|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Štruktúra PT 141
Zdroj: PubChem |
Sekvencia: Ac-Nle-cyklo(DHFRWK)-OH vzorec 50CHNO68Molekulový 14: 10 Molekulová hmotnosť: 1025,2 g/mol Číslo CAS: 189691-06-3 PubChem CID: 9941379 Synonymá: Bremelanotid |
▎ PT 141 Výskum
Aké je pozadie výskumu PT 141?
PT 141 je syntetický peptidový analóg a agonista melanokortínových receptorov, najmä vrátane MC3R a MC4R, ktoré sú exprimované prevažne v centrálnom nervovom systéme [1] . Objav PT 141 priniesol novú nádej na liečbu sexuálnej dysfunkcie. Skoré štúdie o ňom ukázali, že podávanie PT 141 potkanom a primátom (okrem človeka) viedlo k erekcii penisu. Po systémovom podaní potkanom sa aktivácia neurónov v hypotalame preukázala zvýšením imunoreaktivity c-Fos. Neuróny v rovnakej oblasti centrálneho nervového systému by absorbovali vírus pseudobesnoty vstreknutý do corpus cavernosum penisu potkana [1] . PT 141 má potenciál liečiť sexuálnu dysfunkciu. Štúdie ukázali, že po podaní PT 141 normálnym mužom a pacientom s erektilnou dysfunkciou došlo k rýchlemu a na dávke závislému zvýšeniu erektilnej aktivity. Tieto výsledky naznačujú, že PT 141 má veľký potenciál ako nová liečba sexuálnej dysfunkcie [1].
Aký je mechanizmus, ktorým PT 141 pôsobí na melanokortínové receptory?
Špecifický mechanizmus, ktorým PT 141 (bremelanotid) pôsobí na melanokortínové receptory, je pomerne zložitý a ďalej je podrobne rozpracovaný jeho mechanizmus:
Systém melanokortínových receptorov pozostáva z melanokortínových peptidov, jedinečných receptorov, pomocných proteínov a endogénnych antagonistov. Melanokortínové peptidy sú malé peptidové hormóny, ktoré boli študované za rôznych fyziologických a patologických podmienok. V súčasnosti je známych päť typov melanokortínových receptorov, ktoré sú distribuované v centrálnom nervovom systéme a niektorých periférnych tkanivách. Melanokortínové receptory spojené s G proteínom zvyčajne prenášajú signály cez adenylátcyklázu a iné následné signálne dráhy. V závislosti od ligandu, povrchovej expresie melanokortínového receptora, času obsadenia receptora, asociovaných proteínov, typu bunky a iných parametrov sú signálne dráhy komplexné a pleiotropné. Hoci všetkých päť melanokortínových receptorov je spojených s Gs, príležitostne môžu byť tiež spojené s Gq alebo Gi [2].
Väzba PT 141 na melanokortínové receptory:
PT 141 je peptidový analóg. Ako agonista melanokortínového receptora sa môže viazať na centrálne melanokortínové receptory. PT 141, ako syntetický peptidový analóg hormónu stimulujúceho α-melanocyty, je agonista melanokortínových receptorov vrátane MC3R a MC4R, ktoré sú exprimované hlavne v centrálnom nervovom systéme [1] .
Účinky na samice potkanov:
U samíc potkanov PT 141 selektívne stimuluje dvorenie bez ovplyvnenia lordózy, rytmu alebo iného sexuálneho správania. PT 141 nespôsobuje systémovú motorickú aktiváciu a neovplyvňuje vnímanie sexuálnych odmien. To naznačuje, že centrálny melanokortínový systém je dôležitý pri regulácii ženskej sexuálnej túžby. Selektívny farmakologický účinok na apetitívne sexuálne správanie samíc potkanov nebol nikdy predtým hlásený, čo tiež robí z PT 141 potenciálne prvý identifikovaný liek schopný liečiť poruchy sexuálnej túžby samíc [3]..
Účinky na potkany a primáty (okrem človeka): Podávanie PT 141 potkanom a primátom (okrem človeka) vedie k erekcii penisu. Systémové podávanie PT 141 aktivuje neuróny v hypotalame potkanov, čo sa prejavuje zvýšením imunoreaktivity c-Fos. Neuróny v rovnakej oblasti hypotalamu prevezmú vírus pseudobesnoty vstreknutý do corpus cavernosum penisu potkana [3]..
Účinky na mužov:
Podávanie PT 141 normálnym mužom a pacientom s erektilnou dysfunkciou vedie k rýchlemu a na dávke závislému zvýšeniu erektilnej aktivity. Výsledky naznačujú, že sa očakáva, že PT 141 sa stane novou liečbou sexuálnej dysfunkcie [3]..
Účinky na ženy: U žien pred menopauzou s poruchou sexuálneho vzrušenia po jednorazovom intranazálnom podaní Bremelanotidu (tj PT 141) viac žien hlásilo strednú alebo vysokú úroveň sexuálnej túžby. V porovnaní s placebom bol po liečbe Bremelanotidom zreteľnejší trend pozitívnych odpovedí, pokiaľ ide o pocity sexuálneho vzrušenia. Medzi ženami, ktoré sa pokúsili o pohlavný styk do 24 hodín po liečbe, bolo výrazne viac žien spokojnejších s úrovňou sexuálneho vzrušenia po užití Bremelanotidu v porovnaní s placebom. Po podaní Bremelanotidu však nedošlo k žiadnej významnej zmene vaginálnej vazokongescie pri sledovaní pornografických videí [4]..
Záverom možno povedať, že PT 141, ako agonista melanokortínového receptora, tým, že sa viaže na melanokortínové receptory, vyvoláva rôzne fyziologické účinky na zvieracích modeloch a ľuďoch, pričom hrá dôležitú úlohu najmä pri regulácii sexuálnej funkcie.
Účinky PT-141 na reakciu na dávku na sexuálne správanie v dvojúrovňových komorách. (Top) Účinky na obťažovanie u žien primovaných estrogénom a progesterónom (EP) alebo samotným estrogénom (E samotný). Post hoc testy odhalili, že obe dávky 100 a 200 g/kg významne zvýšili počet žiadostí v porovnaní s kontrolami liečenými fyziologickým roztokom (hodnoty P < 0,05). (Stredná) Účinky na stimuláciu u žien, ktoré boli aktivované samotným EP alebo E. (dole) Účinky na kvocienty lordózy u samíc primovaných samotným EP alebo E. Údaje sú priemery SEM. *, P ＜0,05 z kontroly.
Zdroj:PubMed [3]
Aké sú konkrétne potenciálne prínosy PT 141 pre mužskú nízku sexuálnu túžbu a problémy s erekciou?
Zlepšenie erektilnej funkcie:
Početné štúdie ukázali, že PT 141 má určitý terapeutický účinok na mužskú erektilnú dysfunkciu. Napríklad v niektorých klinických štúdiách sa zistilo, že je schopný vyvolať erekciu penisu [5] (Shadiack AM, 2007). V štúdii fázy IIb s pacientmi s diabetom mužského pohlavia s erektilnou dysfunkciou boli pacienti náhodne pridelení tak, aby dostávali placebo alebo rôzne dávky PT 141. Výsledky ukázali, že v skupinách s vyššími dávkami PT 141 (12,5 mg a 15 mg) došlo k výraznému zlepšeniu v doméne erektilnej funkcie (EF) medzinárodného indexu skupiny s erekciou [EF5] v porovnaní s jasným rozdielom erektilnej funkcie ( II5) .
Mechanizmus, ktorým PT 141 zlepšuje erektilnú funkciu, môže súvisieť s jeho úlohou ako melanokortinergného liečiva, ktoré sa viaže na melanokortínové receptory v centrálnom nervovom systéme, najmä v hypotalame. Táto väzba môže regulovať nervové dráhy súvisiace s erekciou, čím podporuje erekciu penisu [5] .
Dobrá znášanlivosť a bezpečnosť:
Podľa klinických skúseností s Bremelanotide je podávanie agonistov melanokortínu (ako je Bremelanotide) dobre tolerované [6] . Nespája sa s hypotenziou pozorovanou pri súčasných inhibítoroch fosfodiesterázy-5 používaných na liečbu erektilnej dysfunkcie.
Štúdie klinického účinku:
Hodnotenie u zdravých mužov a pacientov s erektilnou dysfunkciou:
Po subkutánnom podaní zdravým mužským subjektom a pacientom s erektilnou dysfunkciou (ED), ktorí hlásili nedostatočnú odpoveď na Viagru, sa hodnotil cyklický heptapeptidový melanokortínový analóg PT 141 [7] (Rosen RC, 2004). Dávky v rozsahu od 0,3 do 10 mg sa podávali zdravým mužským subjektom a dávky vyššie ako 1,0 mg vyvolali štatisticky významnú erektilnú odpoveď. Pacienti s ED dostávali placebo, 4 alebo 6 mg PT 141 v skríženom dizajne za prítomnosti vizuálnej sexuálnej stimulácie (VSS). Pri oboch dávkach bola erektilná odpoveď vyvolaná PT 141 štatisticky významná. PT 141 bol bezpečný a dobre tolerovaný v oboch štúdiách. U pacientov, ktorí nemali adekvátnu odpoveď na inhibítory PDE5, erektilný potenciál, znášanlivosť a schopnosť PT 141 spôsobiť významné erekcie naznačujú, že PT 141 môže poskytnúť ďalšiu možnosť liečby ED pre potenciálne široké spektrum pacientov.
Účinok kombinácie so sildenafilom:
Devätnástim pacientom s erektilnou dysfunkciou, ktorí sami uviedli odpoveď na Viagru alebo Levitru, bolo podaných 25 mg sildenafilu a 7,5 mg intranazálne PT 141, 25 mg sildenafilu a intranazálny placebo sprej a placebo tablety a intranazálny placebo sprej v randomizovanom skríženom dizajne [8] (Diamond 2005). Erektilná odpoveď na dve 30-minútové vizuálne sexuálne stimulácie bola hodnotená pomocou RigiScan. Výsledky ukázali, že erektilná odpoveď vyvolaná kombináciou PT 141 a sildenafilu bola významne väčšia ako odpoveď vyvolaná samotným sildenafilom. Kombinácia bola bezpečná a dobre tolerovaná bez spôsobovania nových nežiaducich účinkov alebo zvýšenia frekvencie alebo závažnosti nežiaducich účinkov. Záverom je, že kombinácia intranazálnych inhibítorov PT 141 a fosfodiesterázy 5 môže poskytnúť možnosť liečby pre pacientov, ktorí sú neúčinní alebo zle znášajú vyššie dávky monoterapie.
Použitie PT 141 má veľký význam v mnohých aspektoch, najmä prináša novú nádej mnohým pacientom v oblasti sexuálneho zdravia. Pre premenopauzálne ženy, ktoré trpia získanou a generalizovanou poruchou hypoaktívnej sexuálnej túžby (HSDD), je PT 141 veľkým prelomom. Predtým takíto pacienti často v každodennom živote znášali psychický tlak spôsobený nízkou sexuálnou túžbou, čo vážne ovplyvňovalo ich emocionálny stav a intímne vzťahy s partnermi. Vznik PT 141 túto situáciu zmenil. Reguláciou dráh v mozgu zapojených do sexuálnej reakcie výrazne zlepšuje sexuálnu túžbu pacientov. Údaje z klinického výskumu ukazujú, že po použití Bremelanotidu sú zrejmé rozdiely v priemerných zmenách indexu ženských sexuálnych funkcií – doména túžby (FSFI-D) a skóre 13. položky škály ženskej sexuálnej tiesne – túžba/vzrušenie/orgazmus (FSDS-DAO) od základnej línie do konca štúdie (EOS).
To intuitívne odráža jeho pozitívne účinky na zvýšenie sexuálnej túžby pacientov a zmiernenie súvisiaceho utrpenia, výrazne zlepšuje kvalitu života žien pred menopauzou s HSDD a pomáha im znovu získať sebadôveru a radosť zo života.
Okrem toho PT 141 tiež vykazuje potenciálne pozitívne účinky na mužskú sexuálnu dysfunkciu. Pokiaľ ide o zlepšenie nízkej sexuálnej túžby u mužov, mnohí pacienti po jeho užití hlásili výrazný nárast, čím sa im podarilo znovu získať záujem o sexuálnu aktivitu. A čo sa týka ťažkostí s erekciou, u niektorých pacientov sa erektilná funkcia po užití do určitej miery zlepšila, čím sa zosilnil účinok erekcie penisu, čo im umožnilo hladšie dokončiť sexuálne správanie v sexuálnom živote a zlepšilo sa ich sexuálne prežívanie.
To nepochybne odbúrava fyzickú a psychickú záťaž mužskej skupiny, ktorá sa dlhodobo trápi sexuálnou dysfunkciou, napravuje psychickú traumu spôsobenú problémami so sexuálnymi funkciami a tiež pomáha udržiavať harmóniu a stabilitu rodinných vzťahov.
Z makroskopického hľadiska lekárskeho výskumu poskytuje použitie PT 141 cenné praktické dôkazy na hĺbkové skúmanie mechanizmov súvisiacich s ľudským sexuálnym zdravím.
Výskumný proces jeho mechanizmu účinku podnietil výskumníkov k hlbšiemu skúmaniu nervových dráh v mozgu súvisiacich so sexuálnou odozvou, melanokortínovými receptormi atď., čím podporili pokrok základného výskumu v oblasti sexuálneho zdravia, položili základy pre vývoj viacerých liečebných metód a liekov na sexuálnu dysfunkciu, ďalej obohatili medicínsku pokladnicu a prekonali solídny krok vpred pre problémy sexuálnej medicíny v sexuálnej medicíne.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu Pfaus JG je uznávaný akademik spojený s viacerými prestížnymi inštitúciami, vrátane Karlovej univerzity v Prahe, Českého národného ústavu duševného zdravia, Universidad Veracruzana, Concordia University v Kanade, Rockefellerovej univerzity a University of British Columbia. Jeho výskum pokrýva široké spektrum disciplín, primárne sa zameriava na behaviorálne vedy, neurovedy a neurológiu, psychológiu, endokrinológiu a metabolizmus a urológiu a nefrológiu.
V oblasti behaviorálnych vied Pfaus skúma komplexné správanie a jeho základné mechanizmy. Jeho práca v Neurovedách a neurológii sa ponorí do štruktúry a funkcie nervového systému a prispieva k pochopeniu neurologických porúch a kognitívnych procesov. V rámci psychológie by jeho výskum mohol skúmať vzorce správania a duševné procesy a ponúkať pohľad na ľudské správanie a duševné zdravie. V Endokrinológii a metabolizme skúma hormonálne systémy a metabolické procesy, ktoré potenciálne spájajú tieto biologické funkcie so správaním. Jeho práca v urológii a nefrológii by sa mohla zamerať na fyziologické a patologické aspekty močového systému a obličiek, prípadne na skúmanie toho, ako tieto systémy interagujú s inými telesnými funkciami a správaním.
Počas svojej kariéry James G. Pfaus pravdepodobne publikoval množstvo článkov a významne prispel k vedeckej komunite, premostením priepastí medzi rôznymi vedeckými oblasťami a podporou interdisciplinárneho výskumu. Jeho práca posúva nielen teoretické chápanie týchto disciplín, ale má aj praktické dôsledky pre zdravotníctvo a rozvoj terapeutických intervencií. Pfaus JG je uvedený v odkaze na citáciu [3].
