▎ 5-аміна-1MQ Даследаванне
Якая база даследаванняў 5-аміна-1MQ?
У развіваецца вобласці даследаванняў метабалічнага здароўя і даўгалецця вызначэнне эфектыўных мерапрыемстваў па барацьбе з парушэннямі абмену рэчываў і затрымкай старэння застаецца цэнтральнай навуковай тэмай. Никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT) праяўляе высокую актыўнасць у тлушчавай тканіны і печані. Шляхам метилирования нікацінаміду ён памяншае яго ператварэнне ў нікацінамідадэніндынуклеатыд (NAD⁺). NAD⁺ мае вырашальнае значэнне для клеткавага базальнага метабалізму, вытворчасці энергіі, аднаўлення ДНК і сігнальных шляхоў. Падтрыманне яго аптымальнага ўзроўню мае жыццёва важнае значэнне для здароўя клетак і барацьбы са старэннем і метабалічнымі дысфункцыямі. У 2017 годзе даследчыкі Тэхаскага ўніверсітэта ўпершыню даследавалі 5-аміна-1MQ, шукаючы метады інгібіравання NNMT. Улічваючы моцную сувязь NNMT з атлусценнем і дыябетам 2 тыпу, даследчыкі выказалі здагадку, што блакаванне NNMT патэнцыйна можа адкрыць новыя магчымасці для лячэння атлусцення і яго метабалічных ускладненняў. Гэта сфармавала важны фон для даследавання 5-аміна-1MQ.
Які механізм дзеяння 5-аміна-1MQ?
Інгібіраванне праліферацыі клетак рака шыйкі маткі: 5MQ з'яўляецца нізкамалекулярным інгібітарам нікацінамід-N-метылтрансферазы (NNMT), які праяўляе значнае антыпраліфератыўнае дзеянне на клетачную лінію эпітэліяльнай карцыномы шыйкі маткі HeLa, прычым гэты эфект залежыць ад канцэнтрацыі і часу. NNMT - гэта метабалічны фермент, звязаны з прагрэсаваннем пухліны і метастазамі. Інгібіруючы NNMT, 5MQ, верагодна, парушае шэраг ўнутрыклеткавых метабалічных шляхоў, звязаных з ростам пухліны. Напрыклад, 5MQ можа перашкаджаць сігнальным шляхам, звязаным з метабалізмам нікацінаміду. Дысбаланс у метабалізме нікацінаміду можа яшчэ больш паўплываць на клеткавы энергетычны метабалізм, аднаўленне ДНК і іншыя працэсы, тым самым душачы праліферацыі ракавых клетак. У эксперыментах па меры павышэння канцэнтрацыі 5MQ і павелічэння працягласці лячэння праліферацыі клетак HeLa выяўлялася прагрэсіўна выяўленае тармажэнне. Адначасова назіраліся марфалагічныя змены, уключаючы ўсаджванне клетак, страту міжклеткавай адгезіі і апоптотические целы, што паказвае на тое, што 5MQ індукуе апоптоз, тым самым душачы клеткавую праліферацыю [1].
Рэгуляцыя экспрэсіі звязаных генаў і бялкоў: пасля апрацоўкі клетак HeLa 5MQ узровень мРНК ZEB1, SIRT1 і CD16 павялічыўся, а ўзровень мРНК TWIST і SERPIN1 знізіўся. Адначасова зніжалася экспрэсія онкогенного бялкоў фосфа-Akt і SIRT1. Гэтыя гены і вавёркі гуляюць вырашальную ролю ў адукацыі і прагрэсаванні пухлін. Напрыклад, TWIST і SERPIN1 звычайна звязаны з інвазіяй пухліны і метастазамі. Памяншаючы іх экспрэсію, 5MQ можа душыць інвазівные і метастатические магчымасці клетак HeLa. Хоць узровень мРНК ZEB1 і SIRT1 павялічыўся, экспрэсія онкогенного бялку SIRT1 знізілася. Гэта можа адбыцца таму, што 5MQ уплывае на рэгуляцыю пасля транскрыпцыі, інгібіруючы функцыю бялку SIRT1 і тым самым уплываючы на праліферацыю і выжыванне клетак. Фасфарыляваны Akt гуляе вырашальную ролю ў выжыванні клетак, праліферацыі і рэгуляцыі метабалізму. Зніжэнне экспрэсіі 5MQ можа інгібіраваць праліферацыю і выжыванне ракавых клетак, блакуючы адпаведныя сігнальныя шляхі [1].
Якія прымянення 5-Amino-1MQ?
У даследаваннях метабалічнага здароўя яго асноўнай функцыяй з'яўляецца аднаўленне клеткавага метабалічнага балансу шляхам інгібіравання NNMT. NNMT спажывае нікацінамід (папярэднік NAD⁺) і ўплывае на метабалізм метылавых донараў, у той час як 5-аміно-1MQ блакуе гэты працэс: з аднаго боку, ён зніжае спажыванне нікацінаміду ў адыпацытах, павышаючы ўнутрыклетачны ўзровень NAD⁺ для актывацыі NAD⁺-залежных генаў даўгалецця (такіх як SIRT1) і аптымізацыі мітахандрыяльнай функцыя- працэс, які спрыяе ліполізу, інгібіруе липогенез, дапамагае рэгуляваць энергетычны абмен у тлушчавай тканіны і памяншае назапашванне залішняга тлушчу. З іншага боку, ён таксама зніжае рэзістэнтнасць да інсуліну, якая звычайна назіраецца пры парушэннях метабалізму, паляпшаючы адчувальнасць сігнальнага шляху да інсуліну, адначасова патэнцыйна ўскосна рэгулюючы глюконеогенез печані, каб дапамагчы ў падтрыманні стабільнага ўзроўню глюкозы ў крыві. Акрамя таго, даследуецца яго патэнцыйнае ўздзеянне на мікрабіёту кішачніка, і мяркуюць, што ён можа ўскосна падтрымліваць агульны метабалічны гамеастаз, рэгулюючы метабалічную актыўнасць мікробаў (напрыклад, памяншаючы выпрацоўку шкодных метабалітаў).
У даследаванні рака яго прымяненне засяроджваецца на «метабалічнай уразлівасці» опухолевых клетак. Для падтрымання хуткай праліферацыі опухолевые клеткі часта залежаць ад анамальна актыўных метабалічных шляхоў (напрыклад, эфект Варбурга), і NNMT моцна экспрэсіруецца ў некаторых опухолевых клетках, падтрымліваючы іх метабалізм. Інгібіруючы NNMT, 5-аміна-1MQ парушае метабалізм опухолевых клетак двума спосабамі: па-першае, ён зніжае ўнутрыклетачны ўзровень NAD⁺, пагаршаючы выпрацоўку энергіі, што прыводзіць да недастатковай энергіі і біясінтэтычных субстратаў, неабходных для праліферацыі; Па-другое, гэта пагаршае выкарыстанне донараў метылаў, парушаючы эпігенетычныя рэгулятарныя працэсы, такія як метыляванне ДНК у опухолевых клетках, тым самым душачы экспрэсію генаў, звязаную з праліферацыяй і метастазамі. Акрамя таго, ён можа ўскосна інгібіраваць рост і распаўсюджванне пухліны шляхам мадуляцыі метабалічных фактараў у мікраасяроддзі пухліны, ствараючы аснову для вывучэння стратэгій метабалічнага ўмяшання пухліны.
У якасці фундаментальнага даследчага інструмента ён служыць ключавым метадам для расшыфроўкі фізіялагічных функцый NNMT. Даследчыкі могуць дакладна блакаваць актыўнасць NNMT з дапамогай 5-аміна-1MQ на клеткавых мадэлях або мадэлях жывёл, каб назіраць за наступнымі зменамі метабалічных паказчыкаў. Напрыклад, у клетачных эксперыментах маніторынг канцэнтрацый NAD⁺, узроўняў донараў метылаў і актыўнасці ферментаў, якія ўдзельнічаюць у сінтэзе тоўстых кіслот, можа праясніць пэўную ролю NNMT у клеткавым метабалізме. На мадэлях на жывёл у спалучэнні з тканкаспецыфічным аналізам узораў гэта дазваляе даследаваць тканкаспецыфічныя функцыі NNMT — напрыклад, яго ўплыў на метабалізм печані падчас старэння або рэгуляцыю забеспячэння энергіяй у нейронах. Акрамя таго, выкарыстанне дыферэнцыяльных рэакцый паміж клеткавымі лініямі (напрыклад, нармальныя клеткі, якія дэманструюць нізкую адчувальнасць у параўнанні з выяўленымі рэакцыямі ў метабалічна ненармальных або опухолевых клетках) можа дапамагчы ў расшыфроўцы спецыфічных клеткавых метабалічных механізмаў, кіруючы наступнымі мэтанакіраванымі даследаваннямі.
У галіне здароўя цягліц і пазнання яго прымяненне засяроджваецца на ўзаемасувязі 'энергетычны абмен - функцыя клетак'. У даследаваннях здароўя цягліц аднаўленне цягліц абапіраецца на актывацыю і праліферацыю клетак-спадарожнікаў, працэс, які патрабуе дастатковага забеспячэння энергіяй. —5-аміна-1MQ спрыяе актывацыі сатэлітных клетак шляхам падтрымання ўнутрыклеткавага ўзроўню NAD⁺ у цягліцавых клетках. Адначасова ён аптымізуе мітахандрыяльную функцыю для павышэння эфектыўнасці энергетычнага абмену цягліц, палягчаючы аднаўленчы стрэс пасля мышачнай траўмы. Гэта таксама можа паменшыць акісляльны стрэс у мышачнай тканіны, абараняючы клеткі ад пашкоджанняў, выкліканых празмернымі пабочнымі прадуктамі метабалізму. У кагнітыўных даследаваннях нейроны галаўнога мозгу дэманструюць надзвычай высокія патрэбы ў энергіі, і зніжэнне ўзроўню НАД⁺ карэлюе са зніжэннем функцый нервовай сістэмы. 5-аміна-1MQ захоўвае забеспячэнне нейронаў NAD⁺ шляхам інгібіравання NNMT, тым самым абараняючы мітахандрыяльную функцыю і памяншаючы нервовае запаленне. Ён таксама можа ўплываць на метабалізм нейрамедыятараў (праз NAD⁺-залежныя ферменты, якія ўдзельнічаюць у сінтэзе нейрамедыятараў) для падтрымкі нейрональнай актыўнасці, звязанай з кагнітыўнай функцыяй (напрыклад, клеткавай функцыі ў абласцях навучання/памяці, такіх як гіпакамп), прапаноўваючы новыя перспектывы для даследаванняў захавання кагнітыўных функцый.
Заключэнне
Як спецыфічны інгібітар никотинамид-N-метилтрансферазы (NNMT), 5-аміна-1MQ дэманструе асноўную каштоўнасць у некалькіх даменах, нацэльваючы на метабалічныя шляху, якія рэгулююцца NNMT. Гэта можа палепшыць атлусценне і рэзістэнтнасць да інсуліну, падтрымліваючы ўзровень NAD⁺, аптымізуючы мітахандрыяльную функцыю і аднаўляючы метабалічны баланс. Ён таксама нацэлены на метабалічныя ўразлівасці ў опухолевых клетках, парушаючы іх вытворчасць энергіі і эпігенетычную рэгуляцыю для інгібіравання росту пухліны. Акрамя таго, ён служыць даследчым інструментам для высвятлення функцыі NNMT, адначасова дэманструючы патэнцыйную ролю ў аднаўленні цягліц і падтрыманні кагнітыўных функцый, забяспечваючы ключавыя напрамкі для даследаванняў умяшання ў метабалічныя захворванні, рак і звязаныя з імі захворванні.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, адрэдагаваны і сабраны Cocer Peptides.
Навуковы часопіс Аўтар
Акар з'яўляецца даследчыкам, чыя праца сканцэнтравана на малекулярных механізмах і тэрапеўтычных умяшаннях. Ён удзельнічаў у даследаваннях, якія даследуюць ролю ферментаў і інгібітараў малых малекул у рэгуляцыі клеткавай праліферацыі. Яго даследаванне падкрэслівае важнасць нацэльвання на метабалічныя шляхі, такія як нікацінамід-N-метылтрансфераза, для вывучэння новых біямедыцынскіх стратэгій. Акар пералічаны ў спасылцы на цытаванне [2].
