▎ 5-Амин-1MQ изилдөө
5-Amino-1MQ изилдөө фону кандай?
Зат алмашуунун ден соолугун жана узак өмүр сүрүүсүн изилдөөнүн өнүгүп жаткан тармагында зат алмашуунун бузулушун чечүү жана картаюуну кечеңдетүү үчүн эффективдүү кийлигишүүлөрдү аныктоо илимий борбор болуп кала берет. Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) майлуу ткандардын жана боордун жогорку активдүүлүгүн көрсөтөт. Никотинамидди метилдөө менен анын никотинамид адениндинуклеотидине (NAD⁺) айлануусун азайтат. NAD⁺ клеткадагы базалдык метаболизм, энергия өндүрүү, ДНКны оңдоо жана сигнал берүү жолдору үчүн өтө маанилүү. Анын оптималдуу денгээлин сактоо уюлдук ден соолук жана карылык жана зат алмашуунун бузулушу менен күрөшүү үчүн абдан маанилүү. 2017-жылы Техас университетинин изилдөөчүлөрү биринчи жолу 5-Амино-1MQды изилдеп, NNMTди бөгөт коюу ыкмаларын издешкен. NNMTтин семирүү жана 2-типтеги метаболизм менен күчтүү байланышын эске алуу менен, изилдөөчүлөр NNMTти бөгөттөө семирүүнү жана анын метаболикалык татаалдыктарын дарылоо үчүн жаңы жолдорду ачышы мүмкүн деп божомолдошот. Бул 5-Amino-1MQ изилдөө үчүн маанилүү фон түздү.
5-Amino-1MQ үчүн иш-аракет механизми кандай?
Жатын моюнчасынын рак клеткаларынын көбөйүшүнө бөгөт коюу: 5MQ - бул HeLa эпителиалдык жатын моюнчасынын карциномасынын клетка линиясына олуттуу антипролиферативдик таасирин көрсөткөн никотинамид N-метилтрансферазанын (NNMT) кичинекей молекулалуу ингибитору, бул таасир концентрацияга жана убакытка көз каранды. NNMT шишик прогресс жана метастаз менен байланышкан зат алмашуу энзим болуп саналат. NNMT бөгөт коюу менен, 5MQ, кыязы, шишик өсүшү менен байланышкан клетка ичиндеги зат алмашуу жолдорунун бир катар бузат. Мисалы, 5MQ никотинамид метаболизмине байланыштуу сигнал жолдоруна тоскоол болушу мүмкүн. Никотинамид метаболизминдеги дисбаланс клеткалык энергиянын метаболизмине, ДНКны оңдоого жана башка процесстерге андан ары таасир этиши мүмкүн, ошону менен рак клеткаларынын пролиферациясын басат. Эксперименттерде, 5MQ концентрациясы көбөйүп, дарылоонун узактыгы узартылган сайын, HeLa клеткасынын көбөйүшү акырындык менен айкын бөгөттөлгөн. Ошол эле учурда, морфологиялык өзгөрүүлөр, анын ичинде клетканын кичирейиши, клетка аралык адгезиясынын жоголушу жана апоптоздук денелер байкалган, бул 5MQ апоптозду индукциялап, ошону менен клетканын пролиферациясын басаңдаарын көрсөтөт [1].
Тектеш ген жана протеин экспрессиясын жөнгө салуу: HeLa клеткаларын 5MQ менен дарылоодон кийин, ZEB1, SIRT1 жана CD16 mRNA деңгээли жогорулады, ал эми TWIST жана SERPIN1 mRNA деңгээли төмөндөдү. Ошол эле учурда онкогендик протеиндердин фосфо-Акт жана SIRT1 экспрессиясы азайды. Бул гендер жана белоктор шишиктин пайда болушунда жана прогрессинде маанилүү ролду ойношот. Мисалы, TWIST жана SERPIN1, адатта, шишик басып алуу жана метастаз менен байланышкан. Алардын экспрессиясын азайтуу менен, 5MQ HeLa клеткаларынын инвазивдүү жана метастатикалык мүмкүнчүлүктөрүн басышы мүмкүн. ZEB1 жана SIRT1 мРНК деңгээли жогорулаганына карабастан, SIRT1 онкогендик белоктун экспрессиясы азайган. Бул 5MQ пост-транскрипциялык жөнгө салууга таасир этип, SIRT1 протеининин иштешине тоскоол болуп, ошону менен клетканын көбөйүшүнө жана жашоосуна таасирин тийгизиши мүмкүн. Фосфорланган Акт клетканын жашоосунда, көбөйүүдө жана зат алмашууну жөнгө салууда чечүүчү ролду ойнойт. 5MQ анын экспрессиясынын азайышы рак клеткаларынын көбөйүшүнө жана тирүү калышына бөгөт коюу менен байланышкан сигнал жолдорун тоскоол кылышы мүмкүн [1].
5-Amino-1MQ кандай колдонмолор бар?
зат алмашуу ден соолук изилдөө, анын негизги милдети NNMT бөгөт коюу менен уюлдук зат балансын калыбына келтирүү болуп саналат. NNMT никотинамидди (NAD⁺ прекурсору) керектейт жана метил-донордун метаболизмине таасир этет, ал эми 5-Амино-1MQ бул процессти бөгөттөйт: бир жагынан, ал адипоциттерде никотинамидди метилдештирүү керектөөсүн азайтып, клетка ичиндеги NAD⁺ деңгээлин жогорулатат жана NAD⁺ гендин узакка көз карандылыгын активдештирет. митохондриялык функция- липолизге көмөктөшүүчү процесс, липогенезди басаңдатат, май тканында энергия алмашууну жөнгө салууга жардам берет жана ашыкча майдын топтолушун азайтат. Башка жагынан алганда, ал ошондой эле туруктуу кан глюкоза көлөмүн сактоого жардам берүү үчүн боор глюконеогенезди кыйыр түрдө жөнгө салуу, ал эми инсулин сигналдык жолдун сезгичтигин жакшыртуу аркылуу, адатта, зат алмашуу ооруларында байкалган инсулин каршылыгын азайтат. Мындан тышкары, анын ичеги микробиотасына потенциалдуу таасири изилденип жатат, ал микробдун метаболизмдик активдүүлүгүн жөнгө салуу аркылуу жалпы метаболикалык гомеостазды кыйыр түрдө колдоого алат (мисалы, зыяндуу метаболиттерди өндүрүүнү азайтуу).
Рак изилдөөлөрүндө анын колдонулушу шишик клеткаларынын 'метаболикалык аялуулугун' максаттуу багытталган. Тез жайылышын камсыз кылуу үчүн, шишик клеткалары көбүнчө анормалдуу активдүү метаболизм жолдоруна (мисалы, Warburg таасири) таянышат жана NNMT кээ бир шишик клеткаларында өтө чагылдырылып, алардын метаболизмин колдойт. NNMT тоскоол кылуу менен, 5-Amino-1MQ шишик клеткасынын метаболизмин эки жол менен бузат: Биринчиден, клетка ичиндеги NAD⁺ деңгээлин төмөндөтүп, энергия өндүрүшүн начарлатып, көбөйүү үчүн зарыл болгон энергиянын жана биосинтетикалык субстраттардын жетишсиздигине алып келет; Экинчиден, ал шишик клеткаларында ДНК methylation сыяктуу эпигенетикалык жөнгө салуу процесстерин бузуп, метил донорлорун пайдаланууну начарлатат, ошону менен пролиферация жана метастаз менен байланышкан ген экспрессиясын басат. Кошумчалай кетсек, ал шишиктин микрочөйрөсүндөгү метаболикалык факторлорду модуляциялоо аркылуу шишиктин өсүшүнө жана жайылышына кыйыр түрдө тоскоол болушу мүмкүн, бул шишиктин метаболизмине кийлигишүү стратегияларын изилдөө үчүн негиз түзөт.
Фундаменталдык изилдөө куралы катары, ал NNMT физиологиялык функцияларын чечмелөө үчүн негизги ыкма катары кызмат кылат. Изилдөөчүлөр зат алмашуу көрсөткүчтөрүнүн кийинки өзгөрүүлөргө байкоо жүргүзүү үчүн уюлдук же жаныбарлардын моделдеринде 5-Amino-1MQ колдонуу менен NNMT ишин так бөгөттөй алышат. Мисалы, клеткалык эксперименттерде NAD⁺ концентрациясын, метил донорунун деңгээлин жана май кислотасынын синтезине катышкан ферменттердин активдүүлүгүн көзөмөлдөө NNMTтин клеткалык метаболизмдеги өзгөчө ролун ачыктай алат. Жаныбарлардын моделдеринде кыртыштарга тиешелүү үлгүлөрдү талдоо менен айкалышып, ал NNMTтин кыртыштарга тиешелүү функцияларын изилдөөгө мүмкүндүк берет, мисалы, анын карылык учурунда боордун метаболизмине тийгизген таасири же нейрондордогу энергия менен камсыздоону жөнгө салуу. Андан тышкары, клетка линиялары боюнча дифференциалдык жоопторду колдонуу (мисалы, сезгичтиги төмөн болгон нормалдуу клеткалар менен метаболикалык анормалдуу же шишик клеткаларындагы ачык жооптор) белгилүү бир клеткалык метаболизм механизмдерин чечмелеп, кийинки максаттуу изилдөөлөрдү жетектейт.
Булчуңдардын ден соолугунун жана таанып-билүүсүнүн домендеринде анын колдонулушу 'энергия алмашуу - клеткалык функция' байланышына багытталган. Булчуңдардын ден соолугун изилдөөдө булчуңдарды оңдоо спутник клеткаларынын активдешүүсүнө жана көбөйүшүнө таянат, бул процесс адекваттуу энергия менен камсыз кылууну талап кылат. —5-Amino-1MQ булчуң клеткаларында клетка ичиндеги NAD⁺ деңгээлин сактоо менен спутниктик клетканын активдешине өбөлгө түзөт. Ошол эле учурда, булчуңдардын энергетикалык метаболизминин натыйжалуулугун жогорулатуу үчүн митохондриялык функцияны оптималдаштырып, булчуңдардын жаракатынан кийинки калыбына келтирилген стрессти азайтат. Ошондой эле булчуң тканындагы кычкылдануу стрессин азайтып, клеткаларды ашыкча метаболизмдик кошумча продуктулардан келип чыккан зыяндан коргойт. Когнитивдик изилдөөдө мээнин нейрондору өтө жогорку энергияга болгон талаптарды көрсөтүшөт жана NAD⁺ деңгээлинин төмөндөшү нейрондук функциянын төмөндөшүнө байланыштуу. 5-Amino-1MQ NNMT бөгөт коюу менен нейрондук NAD⁺ менен камсыз кылууну сактап, ошону менен митохондриялык функцияны коргойт жана нейросезгенүүнү азайтат. Ал ошондой эле когнитивдүү нейрондук активдүүлүктү (мисалы, гиппокамп сыяктуу үйрөнүү/эстутум аймактарындагы уюлдук функцияны) колдоо үчүн нейротрансмиттерлердин метаболизмине (нейротрансмиттерлердин синтезине катышкан NAD⁺-каранды ферменттер аркылуу) таасир этиши мүмкүн, когнитивдик функцияны сактоо боюнча изилдөөлөр үчүн жаңы перспективаларды сунуштайт.
Корутунду
Никотинамид N-methyltransferase (NNMT) белгилүү бир ингибитору катары 5-Amino-1MQ NNMT менен жөнгө салынган зат алмашуу жолдорун бутага алуу менен бир нече домендердин негизги маанисин көрсөтөт. Ал NAD⁺ деңгээлин сактоо, митохондриялык функцияны оптималдаштыруу жана зат алмашуу балансын калыбына келтирүү аркылуу семирүүнү жана инсулинге каршылыкты жакшыртат. Ошондой эле шишик клеткаларындагы метаболикалык аялууларды бутага алып, шишиктин өсүшүнө тоскоол болуу үчүн алардын энергия өндүрүшүн жана эпигенетикалык жөнгө салууну бузушат. Мындан тышкары, ал метаболизм оорулары, рак жана ага байланыштуу шарттарда кийлигишүү изилдөөлөр үчүн негизги багыттарын камсыз кылуу, булчуң калыбына келтирүү жана таанып-билүү үчүн потенциалдуу ролдорду көрсөтүү менен бирге NNMT функциясын түшүндүрүү үчүн изилдөө куралы катары кызмат кылат.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Акардын иши молекулярдык механизмдерге жана терапиялык кийлигишүүлөргө багытталган изилдөөчү. Ал клеткалык пролиферацияны жөнгө салууда ферменттердин жана чакан молекула ингибиторлорунун ролун изилдөөгө салым кошкон. Анын изилдөөсү жаңы биомедициналык strategies.Akar с цитата шилтемеде келтирилген [2] тизмеленген изилдөө үчүн, мисалы, nicotinamide N-methyltransferase катары зат алмашуу жолдорун, максаттуу маанилүүлүгүн баса белгилейт.
