▎ 5-Amino-1MQ Ikerketa
Zein da 5-Amino-1MQ-ren ikerketaren jatorria?
Osasun metabolikoaren eta iraupenaren ikerketaren bilakaera-eremuaren barruan, nahaste metabolikoei aurre egiteko eta zahartzea atzeratzeko esku-hartze eraginkorrak identifikatzea ardatz zientifiko nagusia izaten jarraitzen du. Nikotinamida N-metiltransferasak (NNMT) jarduera handia erakusten du ehun adiposoan eta gibelean. Nikotinamida metilatuz, bere bihurketa murrizten du nikotinamida adenina dinukleotidoa (NAD⁺). NAD⁺ funtsezkoa da metabolismo basal zelularra, energia ekoizteko, DNAren konponketa eta seinaleztapen bideetarako. Bere maila optimoak mantentzea ezinbestekoa da zelulen osasunerako eta zahartzeari eta disfuntzio metabolikoari aurre egiteko. 2017an, Texasko Unibertsitateko ikertzaileek 5-Amino-1MQ ikertu zuten lehen aldiz NNMT inhibitzeko metodoak bilatzen zituzten bitartean. NNMTk obesitatearekin eta 2 motako diabetesarekin duen lotura sendoa kontuan hartuta, ikertzaileek hipotesia egin zuten NNMT blokeatzeak bide berriak ireki ditzakeela obesitatea eta haren konplikazio metabolikoak tratatzeko. Honek 5-Amino-1MQ ikerketarako atzealde kritikoa osatu zuen.
Zein da 5-Amino-1MQren ekintza-mekanismoa?
Umetoki-lepoko minbiziaren zelulen ugalketa inhibitzea: 5MQ nikotinamida N-metiltransferasaren (NNMT) molekula txikiko inhibitzailea da, HeLa epitelio-lepoko minbiziaren zelula-lerroan efektu antiproliferatibo esanguratsuak dituena, efektu hori kontzentrazio- eta denboraren araberakoa izanik. NNMT tumorearen progresioarekin eta metastasiarekin lotutako entzima metaboliko bat da. NNMT inhibituz, 5MQ-k litekeena da tumorearen hazkuntzari lotutako zelula barneko bide metaboliko sorta bat etengo duela. Esate baterako, 5MQ-k nikotinamidaren metabolismoarekin lotutako seinaleztapen-bideak oztopatu ditzake. Nikotinamidaren metabolismoaren desorekek gehiago eragin dezakete energia zelularreko metabolismoan, DNAren konponketan eta beste prozesu batzuetan, eta horrela minbizi-zelulen ugalketa zapalduz. Esperimentuetan, 5MQ kontzentrazioa handitu eta tratamenduaren iraupena luzatu ahala, HeLa zelulen ugaltzeak inhibizio nabarmena erakutsi zuen. Aldi berean, zelulen uzkurtzea, zelulen arteko atxikimendu galera eta gorputz apoptotikoak barne aldaketa morfologikoak ikusi ziren, 5MQ-k apoptosia eragiten duela adieraziz, eta, ondorioz, zelulen ugalketa zapalduz [1].
Erlazionatutako Gene eta Proteinen Adierazpenaren erregulazioa: HeLa zelulen 5MQ tratamenduaren ondoren, ZEB1, SIRT1 eta CD16 mRNA mailak handitu egin ziren, TWIST eta SERPIN1 mRNA mailak jaitsi ziren bitartean. Aldi berean, fosfo-Akt eta SIRT1 proteina onkogenikoen adierazpena gutxitu egin zen. Gene eta proteina hauek tumorigenesian eta progresioan funtsezko eginkizunak betetzen dituzte. Esate baterako, TWIST eta SERPIN1 normalean tumore inbasioarekin eta metastasiarekin lotzen dira. Haien adierazpena murriztuz, 5MQ-k HeLa zelulen gaitasun inbaditzaileak eta metastatikoak kendu ditzake. ZEB1 eta SIRT1 mRNA mailak igo ziren arren, SIRT1 proteina onkogenikoaren adierazpena gutxitu egin zen. Hau gerta daiteke 5MQ-k transkripzio osteko erregulazioa eragiten duelako, SIRT1 proteinaren funtzioa inhibituz eta, ondorioz, zelulen ugalketa eta biziraupena eragiten duelako. Akt fosforilatuak zeregin erabakigarria du zelulen biziraupenean, ugaltzean eta erregulazio metabolikoan. 5MQ-k bere adierazpenaren murrizketak minbizi-zelulen ugalketa eta biziraupena galarazi ditzake erlazionatutako seinaleztapen-bideak blokeatuz [1].
Zeintzuk dira 5-Amino-1MQ-ren aplikazioak?
Osasun metabolikoaren ikerketan, bere funtzio nagusia oreka metaboliko zelularra berreskuratzea da NNMT inhibituz. NNMTk nikotinamida kontsumitzen du (NAD⁺ren aitzindaria) eta metil emaileen metabolismoan eragiten du, 5-Amino-1MQ-k, berriz, prozesu hau blokeatzen du: alde batetik, nikotinamida metilazio-kontsumoa murrizten du adipozitoetan, zelula barneko NAD⁺ maila igotzen du, NAD⁺-en menpeko SIRT1-en iraupen-geneak (SIRT1) funtzionatzen duten eta bizitasun-geneak optimizatzen dituen aktibatzeko. lipolisia sustatzen du, lipogenesia inhibitzen du, energia-metabolismoa erregulatzen laguntzen du gantz-ehunean eta gehiegizko gantz metaketa murrizten du. Bestalde, nahaste metabolikoetan ikusi ohi den intsulinarekiko erresistentzia ere arintzen du, intsulinaren seinaleztapen-bidearen sentikortasuna hobetuz, eta potentzialki zeharka glukoneogenesia hepatikoa erregulatzen du, odoleko glukosa-maila egonkorra mantentzen laguntzeko. Gainera, hesteetako mikrobiotan izan dezakeen eragina ikertzen ari da, eta espekulatzen da zeharka onar dezakeela homeostasi metaboliko orokorra mikrobioen jarduera metabolikoa erregulatuz (adibidez, metabolito kaltegarrien ekoizpena murriztea).
Minbiziaren ikerketan, bere aplikazioa tumore-zelulen 'ahultasun metabolikoa' bideratzen da. Ugalketa azkarrari eusteko, tumore-zelulak askotan anormalki aktibo diren bide metabolikoetan oinarritzen dira (adibidez, Warburg efektuan), eta NNMT oso adierazten da tumore-zelula batzuetan, haien metabolismoa sustatzeko. NNMT inhibituz, 5-Amino-1MQ-k tumore-zelulen metabolismoa bi modutan eten egiten du: Lehenik eta behin, zelula barneko NAD⁺ mailak murrizten ditu, energia-ekoizpena kaltetuz, ugaltzeko behar diren energia eta substratu biosintetiko nahikorik ez izatea eraginez; Bigarrenik, metil emaileen erabilera kaltetzen du, tumore-zeluletan DNAren metilazioa bezalako erregulazio-prozesu epigenetikoak eten egiten ditu, eta horrela ugalketarekin eta metastasiarekin lotutako gene-adierazpena ezabatzen du. Gainera, tumorearen hazkuntza eta hedapena zeharka eragotzi ditzake tumorearen mikroingurunean faktore metabolikoak modulatuz, tumoreen esku-hartze metabolikoaren estrategiak aztertzeko oinarria emanez.
Oinarrizko ikerketa-tresna gisa, NNMTren funtzio fisiologikoak deszifratzeko funtsezko metodo gisa balio du. Ikertzaileek zehatz blokeatu dezakete NNMTren jarduera 5-Amino-1MQ erabiliz zelulen edo animalien ereduetan, adierazle metabolikoetan ondorengo aldaketak ikusteko. Esaterako, esperimentu zelularretan, NAD⁺ kontzentrazioen, metil emaileen mailak eta gantz-azidoen sintesian parte hartzen duten entzimen jarduerak NNMTk metabolismo zelularrean duen zeregin espezifikoa argitu dezake. Animalia-ereduetan, ehunen espezifikoen laginaren analisiarekin konbinatuta, NNMTren ehun-funtzio espezifikoak esploratzen ditu, hala nola, zahartzean gibeleko metabolismoan duen eragina edo neuronetan energia-hornidura erregulatzea. Gainera, zelula-lerroen arteko erantzun diferentzialak aprobetxatuz (adibidez, zelula normalak sentsibilitate baxua erakusten duten zelula metaboliko anormaletan edo tumore-zeluletan erantzun nabarmenak erakusten dituztenak) zelula-mekanismo metaboliko espezifikoak deszifratzen lagun dezake, ondoren zuzendutako ikerketak gidatuz.
Muskuluen osasunaren eta kognizioaren arloetan, bere aplikazioa 'metabolismo energetikoa - funtzio zelularra' erlazioan oinarritzen da. Muskulu-osasuneko ikerketan, muskulu-konponketak satelite-zelulen aktibazioan eta ugaltzean oinarritzen dira, energia-hornikuntza egokia behar duen prozesu batean. —5-Amino-1MQ-k zelula sateliteen aktibazioa sustatzen du zelula barneko NAD⁺ mailak muskulu-zeluletan mantenduz. Aldi berean, mitokondrialaren funtzioa optimizatzen du muskuluen energia-metabolismoaren eraginkortasuna hobetzeko, muskulu-lesioen ondorengo estresa berreskuratzeko. Muskulu-ehuneko estres oxidatiboa ere murrizten du, zelulak gehiegizko azpiproduktu metabolikoek eragindako kalteetatik babestuz. Ikerketa kognitiboan, garuneko neuronek energia-eskakizun oso handiak dituzte, eta NAD⁺ maila jaitsierak funtzio neuronalaren gainbeherarekin erlazionatuta dago. 5-Amino-1MQ-k NAD⁺ neuronalaren hornidura mantentzen du NNMT inhibituz, eta horrela mitokondrialaren funtzioa babesten du eta neuroinflamazioa murrizten du. Neurotransmisoreen metabolismoan ere eragina izan dezake (neurotransmisoreen sintesian parte hartzen duten NAD⁺-en mendeko entzimen bidez) jarduera kognitiboarekin erlazionatutako neurona laguntzeko (adibidez, hipokanpoa bezalako ikaskuntza/memoria eskualdeetako funtzio zelularra), funtzio kognitiboen mantentze-ikerketetarako ikuspegi berriak eskainiz.
Ondorioa
Nikotinamida N-metiltransferasaren (NNMT) inhibitzaile espezifiko gisa, 5-Amino-1MQ-k domeinu anitzetan oinarrizko balioa erakusten du NNMTk erregulatutako bide metabolikoetara zuzenduta. Obesitatea eta intsulinarekiko erresistentzia hobetu ditzake NAD⁺ mailak mantenduz, funtzio mitokondriala optimizatuz eta oreka metabolikoa berreskuratuz. Tumore-zelulen ahultasun metabolikoak ere zuzentzen ditu, haien energia-ekoizpena eta erregulazio epigenetikoa eten egiten ditu tumorearen hazkundea galarazteko. Gainera, NNMT funtzioa argitzeko ikerketa-tresna gisa balio du, muskuluen konponketan eta mantentze kognitiboan eginkizun potentzialak frogatzen dituen bitartean, gaixotasun metabolikoetan, minbizietan eta erlazionatutako baldintzetan esku hartzeko ikasketetarako ildo nagusiak eskaintzen dituena.
Egileari buruz
Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.
Aldizkari Zientifikoa Egilea
Akar s ikertzailea da eta bere lana mekanismo molekularretan eta esku-hartze terapeutikoetan oinarritzen da. Entzimak eta molekula txikien inhibitzaileak zelula-ugalketa erregulatzean duten papera ikertzen duten ikerketetan lagundu du. Bere ikerketek bide metabolikoak bideratzearen garrantzia azpimarratzen dute, hala nola nikotinamida N-metiltransferasa, estrategia biomediko berriak aztertzeko. Akar s aipamenaren erreferentzian ageri da [2].
