▎ 5-Amino-1MQ зерттеуі
5-Amino-1MQ зерттеу фоны қандай?
Метаболикалық денсаулық пен ұзақ өмір сүруді зерттеудің дамып келе жатқан саласында метаболикалық бұзылуларды шешуге және қартаюды кешіктіруге арналған тиімді шараларды анықтау ғылыми орталық болып қала береді. Никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT) май тінінде және бауырда жоғары белсенділікті көрсетеді. Никотинамидті метилдеу арқылы оның никотинамид адениндинуклеотидіне (NAD⁺) айналуын азайтады. NAD⁺ жасушалық базальды метаболизм, энергия өндіру, ДНҚ жөндеу және сигнал беру жолдары үшін өте маңызды. Оның оңтайлы деңгейін ұстап тұру жасуша денсаулығы үшін және қартаюмен және метаболикалық дисфункциямен күресу үшін өте маңызды. 2017 жылы Техас университетінің зерттеушілері NNMT тежеу әдістерін іздестіру кезінде 5-Амино-1MQ бірінші рет зерттеді. NNMT-тің семіздікпен және 2 типті қант диабетімен күшті байланысын ескере отырып, зерттеушілер NNMT-ны блоктау семіздік пен оның метаболикалық асқынуларын емдеудің жаңа жолдарын ашуы мүмкін деген болжам жасады. Бұл 5-Amino-1MQ зерттеуі үшін маңызды негіз болды.
5-Амино-1МҚ әсер ету механизмі қандай?
Жатыр мойны обыры жасушаларының пролиферациясын тежеу: 5MQ - бұл HeLa эпителиалды жатыр мойны карциномасының жасушалық сызығына айтарлықтай антипролиферативті әсер ететін никотинамид N-метилтрансферазаның (NNMT) шағын молекулалы тежегіші, бұл әсер концентрацияға және уақытқа тәуелді. NNMT – ісіктің дамуымен және метастазбен байланысты метаболикалық фермент. NNMT тежеу арқылы 5MQ ісік өсуімен байланысты жасушаішілік метаболикалық жолдардың сериясын бұзады. Мысалы, 5MQ никотинамид алмасуымен байланысты сигналдық жолдарға кедергі келтіруі мүмкін. Никотинамид метаболизміндегі теңгерімсіздік жасушалық энергия алмасуына, ДНҚ жөндеуіне және басқа процестерге одан әрі әсер етуі мүмкін, осылайша рак клеткаларының пролиферациясын басады. Тәжірибелерде 5MQ концентрациясы жоғарылаған сайын және емдеу ұзақтығы ұзарған сайын, HeLa жасушаларының пролиферациясы біртіндеп айқын тежелуді көрсетті. Сонымен қатар морфологиялық өзгерістер, соның ішінде жасушаның кішіреюі, жасушааралық адгезияның жоғалуы және апоптотикалық денелер байқалды, бұл 5MQ апоптозды индукциялайтынын көрсетеді, осылайша жасуша пролиферациясын басады [1].
Байланысты ген мен ақуыз экспрессиясын реттеу: HeLa жасушаларын 5MQ өңдеуден кейін ZEB1, SIRT1 және CD16 мРНҚ деңгейлері жоғарылады, ал TWIST және SERPIN1 мРНҚ деңгейлері төмендеді. Сонымен қатар, фосфо-Акт және SIRT1 онкогенді ақуыздарының экспрессиясы төмендеді. Бұл гендер мен белоктар ісіктің пайда болуында және прогрессінде шешуші рөл атқарады. Мысалы, TWIST және SERPIN1 әдетте ісік инвазиясымен және метастазбен байланысты. Олардың экспрессиясын азайту арқылы 5MQ HeLa жасушаларының инвазиялық және метастатикалық мүмкіндіктерін басуы мүмкін. ZEB1 және SIRT1 мРНҚ деңгейлері жоғарылағанымен, SIRT1 онкогенді ақуызының экспрессиясы төмендеді. Бұл 5MQ транскрипциядан кейінгі реттеуге әсер етіп, SIRT1 ақуызының функциясын тежейтіндіктен және осылайша жасуша пролиферациясы мен өмір сүруіне әсер ететіндіктен орын алуы мүмкін. Фосфорланған Акт жасушалардың тіршілігінде, пролиферациясында және метаболизмді реттеуде шешуші рөл атқарады. 5MQ экспрессиясының төмендеуі рак клеткаларының көбеюін және байланысты сигналдық жолдарды блоктау арқылы өмір сүруін тежей алады [1].
5-Amino-1MQ қандай қолданбалар бар?
Метаболикалық денсаулықты зерттеуде оның негізгі функциясы NNMT тежеу арқылы жасушалық метаболикалық тепе-теңдікті қалпына келтіру болып табылады. NNMT никотинамидті (NAD⁺ прекурсоры) тұтынады және метил-донорлық метаболизмге әсер етеді, ал 5-Амино-1МҚ бұл процесті блоктайды: бір жағынан ол адипоциттерде никотинамидтердің метилденуін тұтынуды азайтады, жасушаішілік NAD⁺ деңгейлерін жоғарылатады, өйткені NAD⁺-ге тәуелді ұзақ әсерді белсендіру және гендік әсерді оңтайландыру. митохондриялық функция — липолизді дамытатын, липогенезді тежейтін, май тінінде энергия алмасуын реттеуге көмектесетін және артық майдың жиналуын азайтатын процесс. Екінші жағынан, ол сондай-ақ инсулин сигнал беру жолының сезімталдығын жақсарту арқылы метаболикалық бұзылыстарда жиі кездесетін инсулинге төзімділікті жеңілдетеді, сонымен бірге қандағы глюкозаның тұрақты деңгейін сақтауға көмектесу үшін бауыр глюконеогенезін жанама түрде реттейді. Сонымен қатар, оның ішек микробиотасына әлеуетті әсері зерттелуде, ол микробтардың метаболикалық белсенділігін реттеу арқылы жалпы метаболикалық гомеостазды жанама түрде қолдауы мүмкін (мысалы, зиянды метаболиттер өндірісін азайту).
Қатерлі ісіктерді зерттеуде оны қолдану ісік жасушаларының 'метаболикалық осалдығына' бағытталған. Жылдам пролиферацияны қолдау үшін ісік жасушалары әдетте қалыпты емес белсенді метаболикалық жолдарға (мысалы, Варбург әсері) сүйенеді және NNMT кейбір ісік жасушаларында жоғары дәрежеде экспрессияланады, бұл олардың метаболизмін қолдайды. NNMT тежеу арқылы 5-Амино-1МҚ ісік жасушаларының метаболизмін екі жолмен бұзады: Біріншіден, жасушаішілік NAD⁺ деңгейін төмендетеді, энергия өндірісін нашарлатады, бұл пролиферацияға қажетті энергия мен биосинтетикалық субстраттардың жеткіліксіздігіне әкеледі; Екіншіден, бұл ісік жасушаларында ДНҚ метилденуі сияқты эпигенетикалық реттеу процестерін бұза отырып, метил донорларының пайдаланылуын нашарлатады, осылайша пролиферация мен метастазға байланысты ген экспрессиясын басады. Бұған қоса, ол ісік микроортасында метаболикалық факторларды модуляциялау арқылы ісіктің өсуін және таралуын жанама түрде тежей алады, бұл ісік метаболикалық араласу стратегияларын зерттеуге негіз береді.
Іргелі зерттеу құралы ретінде ол NNMT физиологиялық функцияларын шешудің негізгі әдісі ретінде қызмет етеді. Зерттеушілер метаболикалық көрсеткіштердегі кейінгі өзгерістерді бақылау үшін жасушалық немесе жануарлар үлгілерінде 5-Amino-1MQ көмегімен NNMT белсенділігін дәл блоктай алады. Мысалы, жасушалық тәжірибелерде NAD⁺ концентрацияларын, метил донорларының деңгейін және май қышқылының синтезіне қатысатын ферменттердің белсенділігін бақылау NNMT-ның жасушалық метаболизмдегі ерекше рөлін түсіндіре алады. Жануарлар үлгілерінде тінге тән сынама талдауымен біріктірілген ол NNMT-тің тінге тән функцияларын зерттеуге мүмкіндік береді, мысалы, оның қартаю кезінде бауыр метаболизміне әсері немесе нейрондардағы энергиямен қамтамасыз етуді реттеу. Сонымен қатар, жасуша желілері бойынша дифференциалды жауаптарды қолдану (мысалы, метаболикалық бұзылған немесе ісік жасушаларындағы айқын реакцияларға қарағанда сезімталдығы төмен қалыпты жасушалар) кейінгі мақсатты зерттеулерге жетекшілік ете отырып, арнайы жасушалық метаболизм механизмдерін ашуға көмектесуі мүмкін.
Бұлшықет денсаулығы мен танымының салаларында оның қолданылуы 'энергия алмасуы - жасушалық функция' қатынасына негізделген. Бұлшықет денсаулығын зерттеуде бұлшықетті қалпына келтіру спутниктік жасушалардың белсендірілуіне және көбеюіне негізделген, бұл процесс жеткілікті энергиямен қамтамасыз етуді талап етеді. —5-Amino-1MQ бұлшықет жасушаларында жасушаішілік NAD⁺ деңгейін ұстап тұру арқылы спутниктік жасушаларды белсендіруге ықпал етеді. Бір мезгілде бұлшықеттердің энергия алмасуының тиімділігін арттыру үшін митохондриялық функцияны оңтайландырады, бұлшықет жарақатынан кейінгі қалпына келтіру стрессін жеңілдетеді. Ол сондай-ақ бұлшықет тініндегі тотығу стрессін азайта алады, жасушаларды шамадан тыс метаболикалық жанама өнімдерден туындаған зақымданудан қорғайды. Когнитивті зерттеулерде ми нейрондары энергияға өте жоғары сұранысты көрсетеді және NAD⁺ деңгейлерінің төмендеуі нейрондық функцияның төмендеуімен байланысты. 5-Amino-1MQ NNMT тежеу арқылы нейрондық NAD⁺ жеткізілімін сақтайды, осылайша митохондриялық функцияны сақтайды және нейроинфламацияны азайтады. Ол когнитивті байланысты нейрондық белсенділікті (мысалы, гиппокамп сияқты оқу/жад аймақтарындағы жасушалық функция) қолдау үшін (нейротрансмиттер синтезіне қатысатын NAD⁺-тәуелді ферменттер арқылы) нейротрансмиттердің метаболизміне әсер етуі мүмкін және когнитивті функцияны қолдауды зерттеуге жаңа перспективалар ұсынады.
Қорытынды
Никотинамид N-метилтрансферазаның (NNMT) спецификалық ингибиторы ретінде 5-Амино-1МҚ NNMT реттейтін метаболикалық жолдарды бағыттау арқылы көптеген домендерде негізгі құндылықты көрсетеді. Ол NAD⁺ деңгейін ұстап тұру, митохондриялық функцияны оңтайландыру және метаболикалық тепе-теңдікті қалпына келтіру арқылы семіздік пен инсулинге төзімділікті жақсарта алады. Ол сондай-ақ ісік жасушаларының метаболикалық осалдықтарына бағытталған, олардың энергия өндірісін және ісік өсуін тежеу үшін эпигенетикалық реттеуді бұзады. Сонымен қатар, ол метаболикалық ауруларға, қатерлі ісікке және соған байланысты жағдайларға араласуды зерттеудің негізгі бағыттарын қамтамасыз ете отырып, бұлшықетті жөндеу және когнитивті қолдаудағы әлеуетті рөлдерді көрсете отырып, NNMT функциясын түсіндіруге арналған зерттеу құралы ретінде қызмет етеді.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Акар жұмысы молекулалық механизмдер мен терапиялық араласуларға бағытталған зерттеуші. Ол жасуша пролиферациясын реттеудегі ферменттер мен шағын молекула ингибиторларының рөлін зерттейтін зерттеулерге үлес қосты. Оның зерттеулері жаңа биомедициналық стратегияларды зерттеу үшін никотинамид N-метилтрансфераза сияқты метаболикалық жолдарды бағыттаудың маңыздылығына баса назар аударады. Akar s сілтемеде [2] келтірілген.
