Deur Cocer Peptides 
1 maand gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
Basiese inligting oor KPV
KPV is 'n tripeptied met beduidende anti-inflammatoriese eienskappe, wat dit in staat stel om 'n rol te speel in baie velde.
Figuur 1 Die terapeutiese effekte van HA-KPV-NPs teen UC Orale toediening van HA-KPV-NPs ingebed in hidrogel (chitosan/alginaat) verleen gekombineerde terapeutiese effekte teen UC deur slymvliesgenesing te versnel en inflammasie te verlig.
Anti-inflammatoriese meganisme van KPV
1. Regulering van selseinpaaie
NF-KB-seinweg: NF-KB is 'n sleuteltranskripsiefaktor wat 'n sentrale rol speel in inflammatoriese reaksies. Wanneer selle aan inflammatoriese stimuli blootgestel word, translokeer NF-KB van die sitoplasma na die kern, wat die transkripsie van pro-inflammatoriese sitokiengene begin. KPV kan die aktivering van NF-KB inhibeer. In menslike derm-epiteelselle en menslike T-selle is selle gestimuleer met pro-inflammatoriese sitokiene, en KPV is gelyktydig bygevoeg. Met behulp van metodes soos NF-KB luciferase geen verslaggewer toetse, proteïen immunoblotting, intydse omgekeerde transkripsie polimerase kettingreaksie, en ensiem-gekoppelde immunosorbent toets (ELISA), is gevind dat KPV by nanomolêre konsentrasies NF-KB aktivering kan inhibeer, en sodoende die sitokienafskeiding van inflammatoriese produksies verminder. Hierdie meganisme is van kardinale belang in die regulering van intestinale inflammasie, aangesien oormatige aktivering van NF-KB in derm-epiteelselle en immuunselle 'n sleutelkenmerk van inflammatoriese dermsiekte (IBD) en ander derm-inflammatoriese toestande is.
MAP kinase seinweg: Die mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase (MAPK) seinweg is nog 'n belangrike regulatoriese pad in inflammatoriese response, insluitend ekstrasellulêre sein-gereguleerde kinase (ERK), c-Jun N-terminale kinase (JNK), en p38 MAPK. Hierdie kinases word geaktiveer wanneer selle aan inflammatoriese stimuli blootgestel word, wat lei tot die fosforilering van stroomaf transkripsiefaktore en die uitdrukking van inflammasieverwante gene bevorder. KPV kan ook die MAP kinase inflammatoriese seinweg inhibeer. Wanneer selle aan inflammatoriese stimuli blootgestel word, kan KPV MAPK-aktivering blokkeer, wat die fosforilering van stroomafwaartse transkripsiefaktore verminder, en sodoende die produksie van pro-inflammatoriese sitokiene verminder. In 'n inflammatoriese toestand lei aktivering van p38 MAPK tot verhoogde uitdrukking van pro-inflammatoriese sitokiene soos TNF-α en IL-6, terwyl KPV p38 MAPK aktiwiteit kan inhibeer, wat die afskeiding van hierdie sitokiene verminder en daardeur die inflammatoriese reaksie verlig.
2. Selvervoerder-gemedieerde effekte
PepT1-vervoerder: PepT1 is 'n di/tripeptied-vervoerder wat tipies in die dunderm uitgedruk word, maar tydens IBD in die kolon geïnduseer word. Die anti-inflammatoriese effekte van KPV word gedeeltelik deur PepT1 bemiddel. In opname eksperimente is koue KPV gebruik as 'n kompeterende inhibeerder vir hPepT1 as 'n radioaktiewe gemerkte substraat, of [⊃3;H]KPV is gebruik om die kinetiese eienskappe van KPV opname te bepaal. KPV gaan immuunselle en derm-epiteelselle binne via hPepT1. Dit dui daarop dat PepT1, as 'n vervoerder, KPV-toetrede tot selle vergemaklik om sy anti-inflammatoriese effekte uit te oefen. Wanneer PepT1-funksie geïnhibeer word, verminder die hoeveelheid KPV wat selle binnedring, en die anti-inflammatoriese effekte daarvan word dienooreenkomstig verswak. In selmodelle met aftakeling van PepT1-uitdrukking, selfs wanneer dit by dieselfde konsentrasie toegedien word, toon KPV aansienlik verminderde inhiberende effekte op NF-KB-aktivering en verminderde afskeiding van pro-inflammatoriese sitokiene in vergelyking met selle met normale PepT1-uitdrukking, wat die deurslaggewende bemiddelende rol van PepT1 in die anti-inflammatoriese meganisme van KPV verder bevestig.
3. Regulering van inflammatoriese sitokiene
Inhibisie van pro-inflammatoriese sitokiene: KPV kan die produksie en vrystelling van veelvuldige pro-inflammatoriese sitokiene aansienlik inhibeer. TNF-α is 'n sleutelsitokien in inflammatoriese reaksies, wat in staat is om immuunselle te aktiveer, die produksie van ander pro-inflammatoriese sitokiene te induseer en weefselskade te veroorsaak. In verskeie inflammatoriese modelle is die uitdrukkingsvlakke van TNF-α aansienlik verminder na KPV-behandeling. Byvoorbeeld, in 'n natriumsulfaat-geïnduseerde muis kolitis model, het behandeling met KPV gelei tot 'n beduidende vermindering in die mRNA uitdrukking van TNF-α in kolonweefsel, soos opgespoor deur intydse RT-PCR, en 'n beduidende afname in die proteïeninhoud van TNF-α in serum, soos opgespoor deur ELISA. IL-1β, IL-6 en ander pro-inflammatoriese sitokiene is ook deur KPV geïnhibeer. IL-1β kan 'n inflammatoriese kaskade reaksie veroorsaak, wat die vrystelling van ander inflammatoriese bemiddelaars bevorder. KPV kan die uitdrukking en afskeiding daarvan in inflammatoriese weefsels verminder en sodoende die intensiteit van die inflammatoriese reaksie verlig.
Bevordering van anti-inflammatoriese sitokiene: Benewens die inhibering van pro-inflammatoriese sitokiene, kan KPV ook die uitdrukking van anti-inflammatoriese sitokiene bevorder. Interleukin-10 (IL-10) is 'n belangrike anti-inflammatoriese sitokien wat die aktivering van immuunselle kan inhibeer en die produksie van pro-inflammatoriese sitokiene kan verminder.
4. Regulering van immuunselle
Regulering van T-selfunksie: T-selle speel 'n deurslaggewende rol in immuunresponse en inflammasieregulering. Onder inflammatoriese toestande word T-selle geaktiveer en skei pro-inflammatoriese sitokiene af. Studies het getoon dat KPV T-selfunksie kan reguleer. In eksperimente met die menslike T-sellyn Jurkat, toe Jurkat-selle met pro-inflammatoriese sitokiene gestimuleer is, het die byvoeging van KPV T-selaktivering geïnhibeer en die afskeiding van pro-inflammatoriese sitokiene soos IFN-γ verminder. Dit kan bereik word deur die NF-KB en MAPK seinweë binne T-selle te inhibeer. Boonop, in sommige diermodelle, soos die CD45RB(hi) kolonontstekingsmodel, kan KPV-behandeling T-selinfiltrasie reguleer en in die ingewande funksioneer, inflammasieverwante T-selsubgroepe soos Th1- en Th17-selle verminder, en die proporsie van regulerende T-selle verhoog, en sodoende dermontsteking verlig.
Modulasie van makrofage funksie: Makrofage is belangrike immuunselle in die inflammatoriese reaksie en kan geklassifiseer word in klassiek geaktiveerde M1 makrofage en alternatiewelik geaktiveerde M2 makrofage gebaseer op hul aktiveringstoestand. M1-makrofage skei groot hoeveelhede pro-inflammatoriese sitokiene af, terwyl M2-makrofage anti-inflammatoriese en weefselherstelfunksies besit. KPV kan makrofaagpolarisasie reguleer. In vitro-eksperimente het getoon dat wanneer makrofage met lipopolisakkaried (LPS) gestimuleer is om na die M1-tipe te polariseer, ko-administrasie van KPV makrofaagpolarisasie na die M1-tipe geïnhibeer het, die uitdrukking van M1-makrofagemerkers verminder het, terwyl hul polarisasie na die M2-tipe bevorder is, wat die uitdrukking van M2 makrofaag-arg-merkers verhoog het. In in vivo inflammatoriese modelle, soos DSS-geïnduseerde kolitis in muise, het behandeling met KPV gelei tot meer makrofage in die kolonweefsel wat na die M2-tipe polariseer, en sodoende inflammatoriese reaksies verlig en weefselherstel bevorder.
5. Beskermende effekte op derm-epiteelselle
Verbetering van epiteelversperringsfunksie: Die fisiese versperring wat deur derm-epiteelselle gevorm word, dien as die eerste verdedigingslinie teen patogeen- en skadelike stofindringing. In inflammatoriese toestande lei verswakte intestinale epiteelversperringsfunksie tot bakteriële translokasie en endotoksienlekkasie, wat inflammatoriese reaksies verder vererger. KPV kan die versperringsfunksie van derm-epiteelselle verbeter. In vitro sel eksperimente, waar intestinale epiteel sellyne behandel is met pro-inflammatoriese sitokiene om 'n inflammatoriese omgewing te simuleer, het gelei tot verminderde uitdrukking van stywe aansluiting proteïene (soos ZO-1 en okkludien) en verswakte versperring funksie. Die byvoeging van KPV handhaaf egter die uitdrukking van stywe verbindingsproteïene, verbeter intersellulêre verbindings en herstel die versperringsfunksie van derm-epiteelselle. In DSS-geïnduseerde kolitismuise wat met KPV behandel is, het immunohistochemie en Western klad-analise verhoogde uitdrukking van stywe verbindingsproteïene in kolonweefsel en verminderde intestinale deurlaatbaarheid aan die lig gebring, wat aandui dat KPV die intestinale epiteelversperring in vivo beskerm, die indringing van skadelike stowwe verminder en inflammatoriese reaksies verlig.
Bevordering van epiteelselproliferasie en herstel: Inflammasie kan skade en dood van derm-epiteelselle veroorsaak, wat normale dermfunksie benadeel. KPV het die vermoë om die proliferasie en herstel van derm-epiteelselle te bevorder. In vitro selkultuureksperimente het getoon dat die behandeling van beskadigde derm-epiteelselle met KPV selproliferasie verbeter het, soos opgespoor deur die Seltellingstel (CCK-8). Boonop het immunofluoressensie-analise verhoogde uitdrukking van prolifererende selkernantigeen (PCNA) aan die lig gebring, wat aandui dat selle in 'n aktiewe proliferatiewe toestand was. In 'n TNBS-geïnduseerde ulseratiewe kolitis-ratmodel, na behandeling met KPV/SH-PGA-hidrogel, het histologiese waarnemings aan die lig gebring dat skade aan kolon-epiteelselle herstel is, en kripstrukture het geleidelik na normaal teruggekeer. Dit kan verband hou met KPV se bevordering van epiteelselproliferasie en herstel, wat help om inflammasie te verlig en dermweefselherstel te bevorder.
Figuur 2 KPV is terapeuties in DSS kolitis.
6. Antioksidant effekte
Regulering van oksidatiewe stresverwante merkers: Inflammasie gaan dikwels gepaard met oksidatiewe stresreaksies, met verhoogde produksie van reaktiewe suurstofspesies (ROS) en reaktiewe stikstofspesies (RNS), wat lei tot oksidatiewe skade aan selle en weefsels. KPV vertoon antioksidante effekte en kan oksidatiewe stresverwante merkers reguleer. In sommige inflammatoriese modelle, soos die katoenbal-geïnduseerde muisgranuloommodel en die eierwit-geïnduseerde rotdorsale lugsak-sinovitis-model, is verhoogde vlakke van malondialdehied (MDA) en verminderde superoksieddismutase (SOD) aktiwiteit in inflammatoriese weefsels opgespoor. Na KPV-behandeling het MDA-vlakke aansienlik afgeneem, en SOD-aktiwiteit het toegeneem. MDA is 'n produk van lipiedperoksidasie, en sy verlaagde vlakke dui op verminderde lipiedperoksidasieskade aan selle; SOD is 'n belangrike antioksidant ensiem, en sy verhoogde aktiwiteit dui op 'n verbeterde vermoë om vrye radikale op te vang. KPV kan oksidatiewe skade in inflammatoriese weefsels versag deur oksidatiewe stresvlakke te reguleer en sodoende anti-inflammatoriese effekte uit te oefen.
7. Ander potensiële meganismes
Verwantskap met die melanokortienreseptor: KPV is 'n tripeptied afgelei van α-MSH. Alhoewel die anti-inflammatoriese effekte daarvan gedeeltelik onafhanklik is van MC1R-sein, kan dit in sekere kontekste met MC1R geassosieer word. In diere wat MC1Re/e uitdruk, het KPV-behandeling na DSS-geïnduseerde kolitis steeds beduidende anti-inflammatoriese effekte uitgeoefen, wat alle diere in die behandelingsgroep van dood gered het tydens DSS-geïnduseerde kolitis, wat aandui dat KPV se anti-inflammatoriese effekte ten minste gedeeltelik onafhanklik is van MC1R sein. In diere met normale MC1R-uitdrukking kan KPV anti-inflammatoriese effekte verbeter deur interaksie met MC1R of die stroomafwaartse seinweë te reguleer.
Anti-inflammatoriese effekte van KPV
1. Rol in intestinale inflammasie modelle
DSS-geïnduseerde kolitismodel: In die DSS-geïnduseerde muiskolitismodel het KPV beduidende anti-inflammatoriese effekte getoon. Wat gewigsveranderinge betref, het muise wat met KPV behandel is, hul gewig vroeër en in 'n groter mate in vergelyking met onbehandelde muise herstel. Histologiese waarnemings het 'n merkbare vermindering in inflammatoriese infiltrasie in die kolonweefsel van KPV-behandelde muise getoon, verder bevestig deur 'n beduidende afname in myeloperoksidase (MPO) aktiwiteit. MPO is 'n ensiem wat in neutrofiele voorkom, en sy aktiwiteitsvlakke weerspieël die mate van inflammatoriese selinfiltrasie in weefsels. Die vermindering in MPO-aktiwiteit na KPV-behandeling dui op verminderde neutrofiele infiltrasie in kolonweefsel en verligde inflammatoriese response. Deur die mRNA-uitdrukking van pro-inflammatoriese sitokiene in kolonweefsel, soos TNF-α en IL-1β, op te spoor, is gevind dat KPV-behandeling die uitdrukkingsvlakke van hierdie pro-inflammatoriese sitokiene aansienlik verminder het. KPV het DSS-geïnduseerde kolitis simptome van verskeie aspekte verlig, insluitend die vermindering van inflammatoriese sel infiltrasie, die verlaging van inflammatoriese faktor uitdrukking, en die bevordering van gewig herstel.
CD45RB(hi) koloninflammasiemodel: In die CD45RB(hi) koloninflammasiemodel het KPV ook goeie anti-inflammatoriese effekte getoon. Hierdie model is geïnduseer deur T-selle wat CD45RB hoogs uitdruk na immuungebrekkige muise oor te dra. Na KPV-behandeling het die muise verbeterde inflammatoriese simptome getoon, geleidelike gewigsherstel, en histologiese ondersoek het verminderde derm-inflammatoriese veranderinge aan die lig gebring. Die KPV-behandelde groep het verminderde inflammatoriese sel-infiltrasie en verminderde krip strukturele skade in dermweefsel getoon, wat aandui dat KPV CD45RB(hi)-geïnduseerde dermontsteking effektief verlig en normale dermweefselstruktuur en -funksie herstel.
TNBS-geïnduseerde ulseratiewe kolitis-model: In die TNBS-geïnduseerde ulseratiewe kolitis-ratmodel het KPV ook beduidende terapeutiese effekte getoon. Nadat KPV/SH-PGA hidrogel rektaal aan rotte toegedien is, het kolitis simptome merkbaar verbeter. Die mate van gewigsverlies by rotte is verlig, en die siekte-aktiwiteit-indeks (DAI) telling het afgeneem. Die DAI-telling neem aanwysers soos veranderinge in rotliggaamsgewig, fekale eienskappe en hematogesie volledig in ag. Die vermindering daarvan dui daarop dat die KPV/SH-PGA hidrogel die erns van TNBS-geïnduseerde ulseratiewe kolitis effektief kan verlig. KPV/SH-PGA hidrogel-behandeling voorkom ook kolonverkorting in rotte, verlaagde kolonmiëloperoksidasevlakke en herstelde kolonmorfologiese struktuur, insluitend die epiteelversperring, kripte en ongeskonde bekerselle. Die uitdrukking van pro-inflammatoriese sitokiene, TNF-α en IL-6, in kolonweefsel is ook aansienlik verminder, wat die anti-inflammatoriese effek van KPV in die TNBS-geïnduseerde ulseratiewe kolitis model verder demonstreer.
Gevolgtrekking
KPV, as 'n tripeptied met anti-inflammatoriese eienskappe, toon belowende effekte in die voorkoming en behandeling van dermontsteking en verskeie ander inflammasieverwante siektes. Die anti-inflammatoriese meganismes daarvan behels verskeie aspekte, insluitend regulering van sellulêre seinweë, antioksidantstres en modulasie van apoptose en autofagie.
Bronne
[1] Shao W, Chen R, Lin G, et al. In situ mucoadhesive hidrogel vang tripeptied KPV: die anti-inflammatoriese, antibakteriese en herstel effek op chemoterapie-geïnduseerde orale mukositis [J]. Biomaterials Science, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Self-kruisgekoppelde hidrogel van sisteamien-geënte γ-poliglutaminesuur gestabiliseerde tripeptied KPV vir die verligting van TNBS-geïnduseerde ulseratiewe kolitis by rotte[J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Oraal gerigte lewering van tripeptied KPV via hialuronzuur-gefunksionaliseerde nanopartikels verlig ulseratiewe kolitis doeltreffend[J]. Molekulêre Terapie, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: PepT1-gemedieerde tripeptied KPV-opname verminder intestinale inflammasie[J]. Inflammatoriese dermsiektes, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanokortien-afgeleide tripeptied KPV het anti-inflammatoriese potensiaal in muriene modelle van inflammatoriese dermsiekte[J]. Inflammatoriese dermsiektes, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Produk slegs beskikbaar vir navorsingsgebruik:
