Da Cocer Peptides 
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L'infurmazione nantu à a cumpagnia KPV
KPV hè un tripeptide cù proprietà antiinflamatorii significativu, chì permettenu di ghjucà un rolu in parechji campi.
Figura 1 L'Effetti Terapeutici di HA-KPV-NP contr'à UC L'amministrazione orale di HA-KPV-NPs incrustati in l'idrogel (chitosan / alginate) conferisce effetti terapèuti cumminati contr'à UC accelendu a guariscenza di a mucosa è alleviate l'inflamazioni.
Meccanismu antiinflamatoriu di KPV
1. Regulamentu di i camini di signalazione cellulare
NF-κB Signaling Pathway: NF-κB hè un fattore di trascrizzione chjave chì ghjucanu un rolu centrale in risposti inflammatorii. Quandu i celluli sò esposti à stimuli inflammatorii, NF-κB traslocate da u citoplasma à u nucleu, inizendu a trascrizzione di geni di citocine proinflamatorii. KPV pò impedisce l'attivazione di NF-κB. In i celluli epiteliali intestinali umani è i celluli T umani, i celluli sò stati stimulati cù citocines proinflamatorii, è KPV hè aghjuntu simultaneamente. Utilizendu metudi cum'è analisi di reporter di geni di luciferasi NF-κB, immunoblotting di proteina, reazione in catena di polimerasi di trascrizione inversa in tempu reale è test immunosorbente enzimaticu (ELISA), hè statu truvatu chì KPV à concentrazioni nanomolari pò inibisce l'attivazione di NF-κB, riducendu cusì a secrezione di pro-inflammatory prokines. Stu mekanismu hè cruciale in a regulazione di l'inflamazioni intestinali, cum'è l'attivazione eccessiva di NF-κB in e cellule epiteliali intestinali è e cellule immune hè una funzione chjave di a malatia di l'intestione inflamatoria (IBD) è altre cundizione inflammatorii intestinali.
Via di segnalazione di MAP kinase: A via di segnalazione di protein kinase attivata da mitogenu (MAPK) hè una altra via di regulazione impurtante in risposti inflammatorii, cumprese a kinase regulata da u signale extracellulare (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK) è p38 MAPK. Sti kinasi sò attivati quandu i celluli sò esposti à stimuli inflammatorii, chì portanu à a fosforilazione di i fatturi di trascrizzione downstream è prumove l'espressione di geni in inflammazioni. KPV pò ancu inibisce a via di signalazione inflamatoria di MAP kinase. Quandu e cellule sò esposte à stimuli inflammatorii, KPV pò bluccà l'attivazione di MAPK, riducendu a so fosforilazione di i fatturi di trascrizzione downstream, diminuendu cusì a produzzione di citochine proinflamatorii. In un statu inflamatoriu, l'attivazione di p38 MAPK porta à l'espressione aumentata di citochine proinflamatorii cum'è TNF-α è IL-6, mentre chì KPV pò inibisce l'attività di p38 MAPK, riducendu a secrezione di sti citochine è cusì alleviate a risposta inflamatoria.
2. Effetti di trasportu cellula-mediated
Trasportatore PepT1: PepT1 hè un trasportatore di/tripeptide tipicamenti spressi in l'intestinu chjucu, ma induce in u colon durante l'IBD. L'effetti antiinflamatori di KPV sò parzialmente mediati da PepT1. In l'esperimenti di assunzione, u KPV friddu hè statu utilizatu cum'è un inhibitore competitivu per hPepT1 cum'è un sustrato marcatu radioattivu, o [⊃3;H]KPV hè stata utilizata per determinà e caratteristiche cinetiche di l'assunzione di KPV. KPV entra in e cellule immunitarie è e cellule epiteliali intestinali via hPepT1. Questu indica chì PepT1, cum'è un trasportatore, facilita l'ingressu di KPV in e cellule per esercite i so effetti antiinflamatori. Quandu a funzione PepT1 hè inibita, a quantità di KPV chì entra in e cellule diminuite, è i so effetti antiinflamatori sò in modu currispundente debilitatu. In mudelli di cellule cù knockdown di l'espressione PepT1, ancu quandu hè amministratu à a stessa cuncentrazione, KPV mostra effetti inibitori significativamente ridotti nantu à l'attivazione di NF-κB è a secrezione ridotta di citochine proinflamatorii paragunate à e cellule cù l'espressione PepT1 normale, cunfirmendu ancu u rolu mediatore cruciale di PepT1 in u mecanismu antiinflamatoriu di KPV.
3. Regulamentu di citocines inflamatorii
Inhibition of pro-inflammatory cytokines: KPV pò inibisce significativamente a produzzione è a liberazione di parechje citochine pro-inflammatory. TNF-α hè una citochina chjave in risposti inflammatorii, capaci di attivà e cellule immune, inducendu a produzzione di altre citochine proinflamatorii, è causendu danni tissutali. In parechji mudelli inflammatorii, i livelli di espressione di TNF-α sò stati significativamente ridotti dopu u trattamentu KPV. Per esempiu, in un mudellu di colite di u mouse indotta da sulfate di sodiu, u trattamentu cù KPV hà risultatu in una riduzione significativa di l'espressione di mRNA di TNF-α in u tessulu di u colon, cum'è rilevata da RT-PCR in tempu reale, è una diminuzione significativa di u cuntenutu di proteina di TNF-α in serum, cum'è detecatu da ELISA. IL-1β, IL-6, è altre citochine proinflamatorii sò stati ancu inhibiti da KPV. L'IL-1β pò attivà una reazione in cascata inflammatoria, prumove a liberazione di altri mediatori inflammatorii. KPV pò riduce a so espressione è a secrezione in i tessuti inflammatorii, per quessa, alleviate l'intensità di a risposta inflammatoria.
Promozione di citochine antiinflamatorii: In più di l'inhibizione di citochine proinflamatorii, KPV pò ancu prumove l'espressione di citochine antiinflamatorii. Interleukin-10 (IL-10) hè una citochina antiinflamatoria impurtante chì pò inibisce l'attivazione di e cellule immune è riduce a produzzione di citochine proinflamatorii.
4. Regulamentu di e cellule immune
Regulazione di a funzione di e cellule T: I cellule T ghjucanu un rolu cruciale in a risposta immune è a regulazione di a inflamazioni. In cundizioni inflammatorii, i celluli T sò attivati è secrete citochine proinflamatorii. I studii anu dimustratu chì KPV pò regulà a funzione di e cellule T. In esperimenti cù a linea di cellula T umana Jurkat, quandu e cellule Jurkat sò stati stimulati cù citochine proinflamatorii, l'aghjunzione di KPV inibite l'attivazione di e cellule T è ridutta a secrezione di citochine proinflamatorii cum'è IFN-γ. Questu pò esse ottenutu inibendu i camini di signalazione NF-κB è MAPK in e cellule T. Inoltre, in certi mudelli animali, cum'è u mudellu di inflammazione di u colonu CD45RB(hi), u trattamentu KPV pò regulà l'infiltrazione di e cellule T è a funzione in l'intestinu, riduce i sottogruppi di cellule T ligati à l'infiammazione, cum'è e cellule Th1 è Th17, è aumentanu a proporzione di cellule T regulatorie, alleviendu cusì a inflamazioni intestinali.
Modulazione di a funzione macrophage: I macrophages sò cellule immune impurtanti in a risposta inflammatoria è ponu esse classificate in macrophages M1 attivati in modu classicu è macrophages M2 attivati alternativamente in basa di u so statu di attivazione. I macrophages M1 secretanu una grande quantità di citochine proinflamatorii, mentre chì i macrophages M2 pussede funzioni antiinflamatorii è di riparazione di tissuti. KPV pò regulà a polarizazione di i macrofagi. L'esperimenti in vitro anu dimustratu chì quandu i macrofagi sò stati stimulati cù lipopolisaccaridi (LPS) per polarizà versu u tipu M1, a co-amministrazione di KPV inibisce a polarizazione di i macrofagi versu u tipu M1, riduce l'espressione di i marcatori di macrofagi M1, mentre prumove a so polarizazione versu u tipu M2, aumentendu l'espressione di M2 macrophage as arginas (marchi di M2-1 Arg-1). In i mudelli inflammatorii in vivo, cum'è a colitis indotta da DSS in i topi, u trattamentu cù KPV hà risultatu in più macrophages in u tessulu di u colon polarizendu versu u tipu M2, alleviendu cusì risposti inflammatorii è prumove a riparazione di tissuti.
5. Effetti protettivi nantu à e cellule epiteliali intestinali
Aumenta a funzione di a barriera epiteliale: A barriera fisica formata da e cellule epiteliali intestinali serve cum'è a prima linea di difesa contr'à l'invasione di patogeni è sustanzi dannosi. In i stati inflammatorii, a funzione di a barriera epiteliale intestinali deteriorata porta à a traslocazione bacteriana è a fuga di l'endotossine, aggravendu ancu e risposti inflammatorii. KPV pò rinfurzà a funzione di barriera di e cellule epiteliali intestinali. Esperimenti di cellule in vitro, induve e linee di cellule epiteliali intestinali sò state trattate cù citochine proinflamatorii per simulà un ambiente inflamatoriu, anu risultatu in una espressione ridutta di proteine di giunzioni strette (cum'è ZO-1 è occludina) è funzione di barriera deteriorata. In ogni casu, l'aghjunzione di KPV mantene l'espressione di e proteine di giunzione stretta, rinfurzà e cunnessione intercellulare, è restaurà a funzione di barriera di e cellule epiteliali intestinali. In i topi di colite indotta da DSS trattati cù KPV, l'immunoistochimica è l'analisi Western blot anu revelatu una espressione aumentata di proteine di giunzione stretta in u tessulu di u colon è una permeabilità intestinale ridotta, chì indica chì KPV prutegge a barriera epiteliale intestinale in vivo, riduce l'invasione di sustanzi dannosi, è allevia e risposte inflamatorii.
A prumuzione di a proliferazione è a riparazione di e cellule epiteliali: A inflamazioni pò causà danni è morte di e cellule epiteliali intestinali, impiendu a funzione intestinali normale. KPV hà a capacità di prumove a proliferazione è a riparazione di e cellule epiteliali intestinali. Esperimenti di cultura cellulare in vitro anu dimustratu chì u trattamentu di e cellule epiteliali intestinali dannighjate cù KPV hà aumentatu a proliferazione cellulare, cum'è detecatu da u Kit di Conte Cellulare (CCK-8). Inoltre, l'analisi di immunofluorescenza hà revelatu una espressione aumentata di l'antigenu nucleare di e cellule proliferanti (PCNA), chì indicanu chì e cellule eranu in un statu proliferativu attivu. In un mudellu di colitis ulcerative indotta da TNBS, dopu u trattamentu cù l'idrogelu KPV / SH-PGA, l'osservazioni istologichi anu revelatu chì i danni à e cellule epiteliali di u colonu sò stati riparati, è e strutture di criptu tornanu gradualmente à a norma. Questu pò esse ligatu à a prumuzione di KPV di a proliferazione è a riparazione di e cellule epiteliali, chì aiuta à allevà a inflamazioni è prumove a ricuperazione di u tissutu intestinali.
Figura 2 KPV hè terapeuticu in colitis DSS.
6. Effetti antioxidanti
Regulamentu di i marcatori ligati à u stress oxidativu: l'infiammazione hè spessu accumpagnata da reazzioni di stress oxidativu, cù una produzzione aumentata di spezie reattive d'ossigenu (ROS) è spezie di nitrogenu reattivu (RNS), chì portanu à dannu oxidativu à e cellule è i tessuti. KPV mostra effetti antioxidanti è pò regulà i marcatori ligati à u stress oxidativu. In certi mudelli inflammatorii, cum'è u mudellu di granuloma di u topu indottu da u cotone è u mudellu di sinovitis di u saccu di l'aire dorsale di u ratto indottu da u biancu d'ovu, sò stati rilevati livelli elevati di malondialdehyde (MDA) è attività ridutta di superoxide dismutase (SOD) in i tessuti inflammatorii. Dopu à u trattamentu KPV, i livelli di MDA diminuinu significativamente, è l'attività SOD aumentava. MDA hè un pruduttu di perossidazione di lipidi, è i so livelli ridotti indicanu un dannu diminuitu di perossidazione di lipidi à e cellule; SOD hè una enzima antioxidante impurtante, è a so attività aumentata significa una capacità rinfurzata di scavenge radicali liberi. KPV pò mitigà u dannu oxidativu in i tessuti inflammatorii regulendu i livelli di stress oxidativu, esercendu cusì effetti antiinflamatori.
7. Altri Meccanismi Potenziali
Relazione cù u receptore di melanocortina: KPV hè un tripeptide derivatu da α-MSH. Ancu se i so effetti antiinflamatori sò parzialmente indipendenti da a signalazione MC1R, ponu esse assuciati cù MC1R in certi cuntesti. In l'animali chì esprimenu MC1Re/e, u trattamentu KPV dopu a colitis indotta da DSS hà ancu esercitatu effetti antiinflamatori significativi, salvenendu tutti l'animali in u gruppu di trattamentu da a morte durante a colite indotta da DSS, indicando chì l'effetti antiinfiammatori di KPV sò almenu parzialmente indipendenti da a signalazione MC1R. In l'animali cù l'espressione normale di MC1R, KPV pò rinfurzà l'effetti antiinflamatori interagisce cù MC1R o regulendu i so percorsi di signalazione downstream.
Effetti antiinflamatori di KPV
1. Role in mudelli di inflamazioni intestinali
Mudellu di colitis indotta da DSS: In u mudellu di colitis di u mouse induced DSS, KPV hà dimustratu effetti antiinflamatori significativi. In quantu à i cambiamenti di pesu, i topi trattati cù KPV ricuperanu u so pesu prima è in una misura più grande paragunatu à i topi micca trattati. L'osservazioni istologiche anu revelatu una riduzzione marcata di l'infiltrazione inflamatoria in u tessulu di u colon di i topi trattati cù KPV, cunfirmata ancu da una diminuzione significativa di l'attività di mieloperoxidase (MPO). MPO hè una enzima presente in i neutrofili, è i so livelli di attività riflettenu l'estensione di l'infiltrazione di e cellule inflamatorii in i tessuti. A riduzzione di l'attività MPO dopu à u trattamentu KPV indica una diminuzione di l'infiltrazione di neutrofili in u tessulu di u colon è alleviate risposti inflammatorii. Detectendu l'espressione di mRNA di citochine proinflamatorii in u tessulu colonicu, cum'è TNF-α è IL-1β, hè statu truvatu chì u trattamentu KPV hà riduciutu significativamente i livelli d'espressione di sti citochine pro-infiammatori. KPV hà alleviatu i sintomi di colitis indotti da DSS da parechji aspetti, cumprese a riduzione di l'infiltrazione di e cellule inflamatorii, a diminuzione di l'espressione di fattore inflamatoriu, è a prumove a ricuperazione di pisu.
CD45RB(hi) mudellu di inflammazione di u colonu: In u mudellu di inflammazione di u colon CD45RB(hi), KPV hà ancu dimustratu boni effetti antiinflamatori. Stu mudellu hè statu indottu trasfirendu e cellule T altamente espressive CD45RB in topi immunodeficienti. Dopu à u trattamentu KPV, i topi mostravanu sintomi inflammatorii migliorati, ricuperazione graduali di pesu, è l'esame istologicu hà revelatu cambiamenti inflammatorii intestinali ridotti. U gruppu trattatu cù KPV hà dimustratu una diminuzione di l'infiltrazione di e cellule inflamatorii è un dannu strutturale di criptu ridottu in i tessuti intestinali, chì indicanu chì KPV allevia in modu efficace l'inflamazioni intestinali indotta da CD45RB (hi) è restaura a struttura è a funzione normale di u tissutu intestinali.
Mudellu di colitis ulcerative indotta da TNBS: In u mudellu di colitis ulcerative induced TNBS, KPV hà ancu dimustratu effetti terapèuti significativi. Dopu l'amministrazione di l'idrogel KPV / SH-PGA per via rectale à i rati, i sintomi di colitis anu migliuratu marcatamente. U gradu di perdita di pisu in i rati hè stata alleviata, è u puntu di l'indice d'attività di a malatia (DAI) diminuì. U puntu DAI cunsidereghja in modu cumpletu indicatori cum'è cambiamenti in u pesu di u corpu di u ratu, e caratteristiche fecali è l'ematochesia. A so riduzzione indica chì l'idrogelu KPV / SH-PGA pò alleviate in modu efficace a gravità di a colitis ulcerativa indotta da TNBS. U trattamentu di l'idrogel KPV / SH-PGA impedisce ancu l'acortamentu di u colon in i rati, i livelli ridotti di mieloperoxidasi di u colon, è a struttura morfologica di u colonu restaurata, cumprese a barriera epiteliale, cripte è cellule di calice intacte. L'espressione di cytokines proinflamatorii, TNF-α è IL-6, in u tessulu di u colonu hè stata ancu ridutta significativamente, dimustrendu ancu l'effettu antiinflamatoriu di KPV in u mudellu di colite ulcerosa inducida da TNBS.
Cunclusioni
KPV, cum'è un tripeptide cù proprietà antiinflamatorii, dimostra effetti promettenti in a prevenzione è u trattamentu di l'inflamazioni intestinali è diverse altre malatie inflammatorii. I so meccanismi antiinflamatori implicanu parechji aspetti, cumprese a regulazione di e vie di signalazione cellulare, u stress antioxidante è a modulazione di l'apoptosi è l'autofagia.
Fonti
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