Bởi Cocer Peptide 
1 tháng trước
TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ DÀNH CHO PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.
Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh tật hoặc bệnh tật nào. Pháp luật nghiêm cấm việc đưa các sản phẩm này vào cơ thể người hoặc động vật dưới mọi hình thức.
Thông tin cơ bản về KPV
KPV là một tripeptide có đặc tính chống viêm đáng kể, cho phép nó đóng vai trò trong nhiều lĩnh vực.
Hình 1 Tác dụng điều trị của HA-KPV-NP đối với UC Sử dụng đường uống HA-KPV-NP nhúng trong hydrogel (chitosan/alginate) mang lại tác dụng điều trị kết hợp chống lại UC bằng cách đẩy nhanh quá trình lành niêm mạc và giảm viêm.
Cơ chế chống viêm của KPV
1. Điều chỉnh đường dẫn tín hiệu tế bào
Con đường truyền tín hiệu NF-κB: NF-κB là yếu tố phiên mã quan trọng đóng vai trò trung tâm trong các phản ứng viêm. Khi tế bào tiếp xúc với các kích thích gây viêm, NF-κB sẽ di chuyển từ tế bào chất vào nhân, bắt đầu phiên mã các gen cytokine gây viêm. KPV có thể ức chế sự kích hoạt của NF-κB. Trong các tế bào biểu mô ruột và tế bào T của con người, các tế bào được kích thích bằng các cytokine gây viêm và KPV được bổ sung đồng thời. Sử dụng các phương pháp như xét nghiệm báo cáo gen luciferase NF-κB, phương pháp miễn dịch protein, phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược thời gian thực và xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (ELISA), người ta nhận thấy rằng KPV ở nồng độ nano có thể ức chế hoạt hóa NF-κB, do đó làm giảm sự tiết ra các cytokine gây viêm. Cơ chế này rất quan trọng trong việc điều hòa tình trạng viêm ruột, vì việc kích hoạt quá mức NF-κB trong tế bào biểu mô ruột và tế bào miễn dịch là đặc điểm chính của bệnh viêm ruột (IBD) và các tình trạng viêm ruột khác.
Con đường truyền tín hiệu MAP kinase: Con đường truyền tín hiệu protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen (MAPK) là một con đường điều hòa quan trọng khác trong các phản ứng viêm, bao gồm kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK), kinase c-Jun N-terminal (JNK) và p38 MAPK. Những kinase này được kích hoạt khi tế bào tiếp xúc với các kích thích gây viêm, dẫn đến sự phosphoryl hóa các yếu tố phiên mã xuôi dòng và thúc đẩy sự biểu hiện của các gen liên quan đến tình trạng viêm. KPV cũng có thể ức chế con đường truyền tín hiệu viêm MAP kinase. Khi các tế bào tiếp xúc với các kích thích gây viêm, KPV có thể ngăn chặn sự kích hoạt MAPK, làm giảm quá trình phosphoryl hóa các yếu tố phiên mã xuôi dòng, do đó làm giảm việc sản xuất các cytokine gây viêm. Ở trạng thái viêm, việc kích hoạt p38 MAPK dẫn đến tăng biểu hiện các cytokine gây viêm như TNF-α và IL-6, trong khi KPV có thể ức chế hoạt động MAPK p38, làm giảm sự bài tiết các cytokine này và do đó làm giảm phản ứng viêm.
2. Tác dụng qua trung gian vận chuyển tế bào
Chất vận chuyển PepT1: PepT1 là chất vận chuyển di/tripeptide thường được biểu hiện ở ruột non nhưng được tạo ra ở đại tràng trong IBD. Tác dụng chống viêm của KPV được điều hòa một phần bởi PepT1. Trong các thí nghiệm hấp thu, KPV lạnh được sử dụng làm chất ức chế cạnh tranh với hPepT1 làm chất nền có nhãn phóng xạ, hoặc [⊃3;H]KPV được sử dụng để xác định các đặc tính động học của sự hấp thu KPV. KPV xâm nhập vào tế bào miễn dịch và tế bào biểu mô ruột thông qua hPepT1. Điều này chỉ ra rằng PepT1, với tư cách là chất vận chuyển, tạo điều kiện cho KPV xâm nhập vào tế bào để phát huy tác dụng chống viêm. Khi chức năng PepT1 bị ức chế, lượng KPV xâm nhập vào tế bào sẽ giảm và tác dụng chống viêm của nó cũng bị suy yếu tương ứng. Trong các mô hình tế bào có biểu hiện PepT1 bị suy giảm, ngay cả khi được sử dụng ở cùng nồng độ, KPV cho thấy tác dụng ức chế hoạt hóa NF-κB giảm đáng kể và giảm bài tiết các cytokine gây viêm so với các tế bào có biểu hiện PepT1 bình thường, điều này khẳng định thêm vai trò trung gian quan trọng của PepT1 trong cơ chế chống viêm của KPV.
3. Điều hòa các cytokine gây viêm
Ức chế các cytokine gây viêm: KPV có thể ức chế đáng kể việc sản xuất và giải phóng nhiều cytokine gây viêm. TNF-α là một cytokine chủ chốt trong phản ứng viêm, có khả năng kích hoạt các tế bào miễn dịch, kích thích sản xuất các cytokine gây viêm khác và gây tổn thương mô. Trong các mô hình viêm khác nhau, mức độ biểu hiện của TNF-α đã giảm đáng kể sau khi điều trị bằng KPV. Ví dụ, trong mô hình viêm đại tràng ở chuột do natri sunfat gây ra, điều trị bằng KPV đã làm giảm đáng kể biểu hiện mRNA của TNF-α trong mô đại tràng, như được phát hiện bằng RT-PCR thời gian thực, và làm giảm đáng kể hàm lượng protein của TNF-α trong huyết thanh, được phát hiện bằng ELISA. IL-1β, IL-6 và các cytokine gây viêm khác cũng bị KPV ức chế. IL-1β có thể kích hoạt phản ứng viêm theo tầng, thúc đẩy giải phóng các chất trung gian gây viêm khác. KPV có thể làm giảm sự biểu hiện và bài tiết của nó trong các mô viêm, do đó làm giảm cường độ của phản ứng viêm.
Thúc đẩy các cytokine chống viêm: Ngoài việc ức chế các cytokine gây viêm, KPV còn có thể thúc đẩy sự biểu hiện của các cytokine chống viêm. Interleukin-10 (IL-10) là một cytokine chống viêm quan trọng có thể ức chế sự kích hoạt của các tế bào miễn dịch và làm giảm việc sản xuất các cytokine gây viêm.
4. Điều hòa tế bào miễn dịch
Điều hòa chức năng tế bào T: Tế bào T đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch và điều hòa tình trạng viêm. Trong tình trạng viêm, tế bào T được kích hoạt và tiết ra các cytokine gây viêm. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng KPV có thể điều chỉnh chức năng tế bào T. Trong các thí nghiệm với dòng tế bào T Jurkat ở người, khi tế bào Jurkat được kích thích bằng các cytokine gây viêm, việc bổ sung KPV đã ức chế sự kích hoạt tế bào T và làm giảm sự tiết ra các cytokine gây viêm như IFN-γ. Điều này có thể đạt được bằng cách ức chế đường truyền tín hiệu NF-κB và MAPK trong tế bào T. Ngoài ra, trong một số mô hình động vật, chẳng hạn như mô hình viêm đại tràng CD45RB(hi), phương pháp điều trị KPV có thể điều chỉnh sự xâm nhập và chức năng của tế bào T trong ruột, làm giảm các tập hợp tế bào T liên quan đến viêm như tế bào Th1 và Th17, đồng thời tăng tỷ lệ tế bào T điều hòa, từ đó làm giảm tình trạng viêm ruột.
Điều chế chức năng đại thực bào: Đại thực bào là các tế bào miễn dịch quan trọng trong phản ứng viêm và có thể được phân loại thành đại thực bào M1 được kích hoạt cổ điển và đại thực bào M2 được kích hoạt xen kẽ dựa trên trạng thái kích hoạt của chúng. Đại thực bào M1 tiết ra một lượng lớn các cytokine gây viêm, trong khi đại thực bào M2 có chức năng chống viêm và sửa chữa mô. KPV có thể điều chỉnh sự phân cực của đại thực bào. Các thí nghiệm in vitro cho thấy rằng khi các đại thực bào được kích thích bằng lipopolysaccharide (LPS) để phân cực về phía loại M1, việc sử dụng đồng thời KPV đã ức chế sự phân cực của đại thực bào về phía loại M1, làm giảm sự biểu hiện của các dấu hiệu đại thực bào M1, đồng thời thúc đẩy sự phân cực của chúng về phía loại M2, làm tăng sự biểu hiện của các dấu hiệu đại thực bào M2 (chẳng hạn như arginase-1 Arg-1). Trong các mô hình viêm in vivo, chẳng hạn như viêm đại tràng do DSS ở chuột, điều trị bằng KPV dẫn đến nhiều đại thực bào trong mô đại tràng phân cực về loại M2, do đó làm giảm phản ứng viêm và thúc đẩy quá trình sửa chữa mô.
5. Tác dụng bảo vệ tế bào biểu mô ruột
Tăng cường chức năng hàng rào biểu mô: Hàng rào vật lý được hình thành bởi các tế bào biểu mô ruột đóng vai trò là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại sự xâm nhập của mầm bệnh và các chất có hại. Ở tình trạng viêm, chức năng hàng rào biểu mô ruột bị suy giảm dẫn đến sự di chuyển của vi khuẩn và rò rỉ nội độc tố, làm trầm trọng thêm phản ứng viêm. KPV có thể tăng cường chức năng rào cản của tế bào biểu mô ruột. Các thí nghiệm tế bào in vitro, trong đó các dòng tế bào biểu mô ruột được điều trị bằng các cytokine gây viêm để mô phỏng môi trường viêm, dẫn đến giảm biểu hiện của các protein liên kết chặt chẽ (như ZO-1 và occludin) và suy giảm chức năng hàng rào. Tuy nhiên, việc bổ sung KPV vẫn duy trì sự biểu hiện của các protein liên kết chặt chẽ, tăng cường kết nối giữa các tế bào và phục hồi chức năng rào cản của tế bào biểu mô ruột. Ở chuột bị viêm đại tràng do DSS được điều trị bằng KPV, hóa mô miễn dịch và phân tích Western blot cho thấy sự biểu hiện gia tăng của các protein liên kết chặt chẽ trong mô đại tràng và giảm tính thấm của ruột, cho thấy KPV bảo vệ hàng rào biểu mô ruột trong cơ thể, làm giảm sự xâm lấn của các chất có hại và làm giảm phản ứng viêm.
Thúc đẩy sự tăng sinh và sửa chữa tế bào biểu mô: Tình trạng viêm có thể gây tổn thương và chết tế bào biểu mô ruột, làm suy giảm chức năng bình thường của ruột. KPV có khả năng thúc đẩy sự tăng sinh và sửa chữa các tế bào biểu mô ruột. Các thí nghiệm nuôi cấy tế bào in vitro cho thấy rằng việc điều trị các tế bào biểu mô ruột bị tổn thương bằng KPV đã tăng cường sự tăng sinh tế bào, như được phát hiện bởi Bộ đếm tế bào (CCK-8). Ngoài ra, phân tích miễn dịch huỳnh quang cho thấy sự biểu hiện gia tăng của kháng nguyên nhân tế bào (PCNA) đang tăng sinh, cho thấy các tế bào đang ở trạng thái tăng sinh tích cực. Trong mô hình chuột bị viêm loét đại tràng do TNBS gây ra, sau khi điều trị bằng KPV/SH-PGA hydrogel, các quan sát mô học cho thấy tổn thương ở các tế bào biểu mô đại tràng đã được sửa chữa và các cấu trúc hầm dần trở lại bình thường. Điều này có thể liên quan đến việc KPV thúc đẩy tăng sinh và sửa chữa tế bào biểu mô, giúp giảm viêm và thúc đẩy quá trình phục hồi mô ruột.
Hình 2 KPV có tác dụng điều trị viêm đại tràng DSS.
6. Tác dụng chống oxy hóa
Điều chỉnh các dấu hiệu liên quan đến stress oxy hóa: Tình trạng viêm thường đi kèm với các phản ứng căng thẳng oxy hóa, với việc tăng sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) và các loại nitơ phản ứng (RNS), dẫn đến tổn thương oxy hóa cho tế bào và mô. KPV thể hiện tác dụng chống oxy hóa và có thể điều chỉnh các dấu hiệu liên quan đến stress oxy hóa. Trong một số mô hình viêm, chẳng hạn như mô hình u hạt chuột gây ra bằng bông gòn và mô hình viêm màng hoạt dịch túi khí ở lưng chuột do lòng trắng trứng gây ra, nồng độ malondialdehyd (MDA) tăng cao và hoạt động superoxide dismutase (SOD) giảm đã được phát hiện trong các mô viêm. Sau khi xử lý KPV, nồng độ MDA giảm đáng kể và hoạt động SOD tăng lên. MDA là sản phẩm của quá trình peroxid hóa lipid, và mức độ giảm của nó cho thấy tổn thương do peroxid hóa lipid đối với tế bào giảm đi; SOD là một enzyme chống oxy hóa quan trọng và hoạt động tăng lên của nó biểu thị khả năng nâng cao khả năng loại bỏ các gốc tự do. KPV có thể giảm thiểu tổn thương oxy hóa trong các mô viêm bằng cách điều chỉnh mức độ căng thẳng oxy hóa, từ đó phát huy tác dụng chống viêm.
7. Các cơ chế tiềm năng khác
Mối quan hệ với thụ thể melanocortin: KPV là một tripeptide có nguồn gốc từ α-MSH. Mặc dù tác dụng chống viêm của nó một phần độc lập với tín hiệu MC1R, nhưng chúng có thể liên quan đến MC1R trong một số bối cảnh nhất định. Ở động vật biểu hiện MC1Re/e, điều trị KPV sau viêm đại tràng do DSS vẫn có tác dụng chống viêm đáng kể, cứu tất cả động vật trong nhóm điều trị khỏi tử vong trong viêm đại tràng do DSS, cho thấy tác dụng chống viêm của KPV ít nhất độc lập một phần với tín hiệu MC1R. Ở động vật có biểu hiện MC1R bình thường, KPV có thể tăng cường tác dụng chống viêm bằng cách tương tác với MC1R hoặc điều chỉnh các đường truyền tín hiệu xuôi dòng của nó.
Tác dụng chống viêm của KPV
1. Vai trò trong mô hình viêm ruột
Mô hình viêm đại tràng do DSS: Trong mô hình viêm đại tràng do chuột gây ra DSS, KPV đã chứng minh tác dụng chống viêm đáng kể. Về sự thay đổi trọng lượng, những con chuột được điều trị bằng KPV đã phục hồi cân nặng sớm hơn và ở mức độ lớn hơn so với những con chuột không được điều trị. Các quan sát mô học cho thấy sự giảm đáng kể tình trạng thâm nhiễm viêm trong mô ruột của chuột được điều trị bằng KPV, được xác nhận thêm bằng hoạt động myeloperoxidase (MPO) giảm đáng kể. MPO là một enzyme có trong bạch cầu trung tính và mức độ hoạt động của nó phản ánh mức độ thâm nhiễm tế bào viêm trong các mô. Việc giảm hoạt động MPO sau khi điều trị bằng KPV cho thấy sự thâm nhập bạch cầu trung tính vào mô ruột kết giảm và phản ứng viêm giảm bớt. Bằng cách phát hiện biểu hiện mRNA của các cytokine gây viêm trong mô đại tràng, chẳng hạn như TNF-α và IL-1β, người ta nhận thấy rằng việc điều trị bằng KPV làm giảm đáng kể mức độ biểu hiện của các cytokine gây viêm này. KPV làm giảm các triệu chứng viêm đại tràng do DSS gây ra từ nhiều khía cạnh, bao gồm giảm thâm nhiễm tế bào viêm, giảm biểu hiện yếu tố gây viêm và thúc đẩy quá trình phục hồi cân nặng.
Mô hình viêm đại tràng CD45RB(hi): Trong mô hình viêm đại tràng CD45RB(hi), KPV cũng thể hiện tác dụng chống viêm tốt. Mô hình này được tạo ra bằng cách chuyển tế bào T biểu hiện CD45RB cao vào chuột suy giảm miễn dịch. Sau khi điều trị bằng KPV, những con chuột biểu hiện các triệu chứng viêm được cải thiện, cân nặng phục hồi dần dần và kiểm tra mô học cho thấy những thay đổi về viêm ruột giảm đi. Nhóm được điều trị bằng KPV cho thấy sự thâm nhiễm tế bào viêm giảm và giảm tổn thương cấu trúc mật mã trong mô ruột, cho thấy KPV làm giảm hiệu quả tình trạng viêm ruột do CD45RB(hi) gây ra và phục hồi cấu trúc và chức năng bình thường của mô ruột.
Mô hình viêm loét đại tràng do TNBS gây ra: Trong mô hình chuột bị viêm loét đại tràng do TNBS gây ra, KPV cũng cho thấy tác dụng điều trị đáng kể. Sau khi tiêm trực tiếp hydrogel KPV/SH-PGA cho chuột, các triệu chứng viêm đại tràng được cải thiện rõ rệt. Mức độ giảm cân ở chuột đã giảm bớt và chỉ số hoạt động của bệnh (DAI) cũng giảm. Điểm DAI xem xét một cách toàn diện các chỉ số như sự thay đổi về trọng lượng cơ thể chuột, đặc điểm phân và tình trạng chảy máu. Mức giảm của nó cho thấy hydrogel KPV/SH-PGA có thể làm giảm hiệu quả mức độ nghiêm trọng của bệnh viêm loét đại tràng do TNBS. Điều trị bằng hydrogel KPV/SH-PGA cũng ngăn ngừa tình trạng rút ngắn đại tràng ở chuột, giảm nồng độ myeloperoxidase đại tràng và phục hồi cấu trúc hình thái đại tràng, bao gồm hàng rào biểu mô, hầm mộ và các tế bào cốc nguyên vẹn. Sự biểu hiện của các cytokine gây viêm, TNF-α và IL-6, trong mô đại tràng cũng giảm đáng kể, chứng minh thêm tác dụng chống viêm của KPV trong mô hình viêm loét đại tràng do TNBS gây ra.
Phần kết luận
KPV, như một tripeptide có đặc tính chống viêm, cho thấy tác dụng đầy hứa hẹn trong việc ngăn ngừa và điều trị viêm ruột và các bệnh liên quan đến viêm khác. Cơ chế chống viêm của nó liên quan đến nhiều khía cạnh, bao gồm điều chỉnh các con đường truyền tín hiệu tế bào, căng thẳng chống oxy hóa và điều chế quá trình apoptosis và autophagy.
Nguồn
[1] Shao W, Chen R, Lin G, và cộng sự. Hydrogel niêm mạc tại chỗ thu giữ tripeptide KPV: tác dụng chống viêm, kháng khuẩn và sửa chữa đối với viêm niêm mạc miệng do hóa trị liệu [J]. Khoa học Vật liệu Sinh học, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, và những người khác. Hydrogel tự liên kết chéo của Tripeptide KPV ổn định bằng axit γ-Polyglutamic được ghép bằng Cysteamine để làm giảm viêm loét đại tràng do TNBS gây ra ở chuột [J]. Acs Khoa học & Kỹ thuật Vật liệu Sinh học, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, và cộng sự. Cung cấp Tripeptide KPV bằng đường uống thông qua các hạt nano có chức năng axit Hyaluronic làm giảm viêm loét đại tràng một cách hiệu quả [J]. Liệu pháp phân tử, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyễn H, và cộng sự. P-078: Sự hấp thu KPV tripeptide qua trung gian PepT1 làm giảm viêm ruột [J]. Bệnh viêm ruột, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, và cộng sự. Tripeptide KPV có nguồn gốc từ Melanocortin có khả năng chống viêm trong mô hình chuột mắc bệnh viêm ruột [J]. Bệnh viêm ruột, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Sản phẩm chỉ dành cho mục đích nghiên cứu:
