Cocer Peptides tomonidan 
1 oy oldin
USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.
Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishda degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.
KPV haqida asosiy ma'lumotlar
KPV muhim yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega bo'lgan tripeptid bo'lib, u ko'plab sohalarda rol o'ynashga imkon beradi.
1-rasm HA-KPV-NP ning UCga qarshi terapevtik ta'siri Gidrojel (xitozan/alginat) ichiga o'rnatilgan HA-KPV-NPlarni og'iz orqali yuborish shilliq qavatning tiklanishini tezlashtirish va yallig'lanishni engillashtirish orqali UCga qarshi birgalikda terapevtik ta'sir ko'rsatadi.
KPV ning yallig'lanishga qarshi mexanizmi
1. Hujayra signalizatsiya yo'llarini tartibga solish
NF-kB signalizatsiya yo'li: NF-kB yallig'lanish reaktsiyalarida markaziy rol o'ynaydigan asosiy transkripsiya omilidir. Hujayralar yallig'lanish qo'zg'atuvchilariga ta'sir qilganda, NF-kB sitoplazmadan yadroga o'tadi va yallig'lanishga qarshi sitokin genlarining transkripsiyasini boshlaydi. KPV NF-kB faollashuvini inhibe qilishi mumkin. Inson ichak epiteliya hujayralarida va inson T hujayralarida hujayralar yallig'lanishga qarshi sitokinlar bilan rag'batlantirildi va bir vaqtning o'zida KPV qo'shildi. NF-kB lusiferaza geni reportyor tahlillari, protein immunoblotting, real vaqtda teskari transkripsiya polimeraza zanjiri reaktsiyasi va ferment bilan bog'langan immunosorbent tahlili (ELISA) kabi usullardan foydalangan holda, KPV nanomolyar konsentratsiyalarda NF-kB faollashuvini inhibe qilishi va shu bilan sekretsiya protsessorini kamaytirishi aniqlandi. Bu mexanizm ichak yallig'lanishini tartibga solishda hal qiluvchi ahamiyatga ega, chunki ichak epitelial hujayralari va immun hujayralarida NF-kB ning haddan tashqari faollashishi yallig'lanishli ichak kasalligi (IBD) va boshqa ichak yallig'lanish kasalliklarining asosiy xususiyati hisoblanadi.
MAP kinaz signalizatsiya yo'li: mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) signalizatsiya yo'li yallig'lanish reaktsiyalarida, jumladan hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz (ERK), c-Jun N-terminal kinaz (JNK) va p38 MAPK kabi muhim tartibga soluvchi yo'ldir. Ushbu kinazlar hujayralar yallig'lanish qo'zg'atuvchilariga ta'sir qilganda faollashadi, bu esa transkripsiyaning quyi oqimi omillarining fosforlanishiga olib keladi va yallig'lanish bilan bog'liq genlarning ifodalanishiga yordam beradi. KPV, shuningdek, MAP kinaz yallig'lanish signalizatsiya yo'lini inhibe qilishi mumkin. Hujayralar yallig'lanish qo'zg'atuvchilariga ta'sir qilganda, KPV MAPK faollashuvini bloklashi mumkin, uning quyi oqim transkripsiya omillarining fosforlanishini kamaytiradi va shu bilan yallig'lanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarishni kamaytiradi. Yallig'lanish holatida p38 MAPK faollashishi TNF-a va IL-6 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ko'payishiga olib keladi, KPV esa p38 MAPK faolligini inhibe qilishi mumkin, bu sitokinlarning sekretsiyasini kamaytiradi va shu bilan yallig'lanish reaktsiyasini engillashtiradi.
2. Hujayra tashuvchi vositachilik ta'siri
PepT1 tashuvchisi: PepT1 odatda ingichka ichakda ifodalangan, ammo IBD paytida yo'g'on ichakda induktsiya qilingan di/tripeptid tashuvchisidir. KPV ning yallig'lanishga qarshi ta'siri qisman PepT1 tomonidan amalga oshiriladi. Qabul qilish tajribalarida radioaktiv etiketli substrat sifatida sovuq KPV hPepT1 uchun raqobatbardosh inhibitor sifatida ishlatilgan yoki [⊃3;H]KPV KPV qabul qilishning kinetik xususiyatlarini aniqlash uchun ishlatilgan. KPV immun hujayralari va ichak epiteliya hujayralariga hPepT1 orqali kiradi. Bu shuni ko'rsatadiki, PepT1 tashuvchi sifatida KPV ning yallig'lanishga qarshi ta'sirini ko'rsatish uchun hujayralarga kirishini osonlashtiradi. PepT1 funktsiyasi inhibe qilinganida, hujayralarga kiradigan KPV miqdori kamayadi va uning yallig'lanishga qarshi ta'siri mos ravishda zaiflashadi. PepT1 ekspressiyasi buzilgan hujayra modellarida, hatto bir xil konsentratsiyada qo'llanilganda ham, KPV normal PepT1 ekspressiyasiga ega bo'lgan hujayralar bilan solishtirganda NF-kB faollashuviga sezilarli darajada kamayadi inhibitiv ta'sir ko'rsatadi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar sekretsiyasini kamaytiradi, bu esa PepT1 ning anti-PVX mexanizmida hal qiluvchi vositachilik rolini tasdiqlaydi.
3. Yallig'lanish sitokinlarini tartibga solish
Yallig'lanishga qarshi sitokinlarni inhibe qilish: KPV bir nechta yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ishlab chiqarilishi va chiqarilishini sezilarli darajada inhibe qilishi mumkin. TNF-a yallig'lanish reaktsiyalarida asosiy sitokin bo'lib, immunitet hujayralarini faollashtirishga, boshqa yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishni qo'zg'atishga va to'qimalarga zarar etkazishga qodir. Turli xil yallig'lanish modellarida KPV bilan davolashdan so'ng TNF-a ning ifoda darajalari sezilarli darajada kamaydi. Misol uchun, natriy sulfat qo'zg'atadigan sichqoncha kolit modelida KPV bilan davolash real vaqt rejimida RT-PCR tomonidan aniqlangan yo'g'on ichak to'qimalarida TNF-a ning mRNK ifodasini sezilarli darajada pasayishiga va Elishay tomonidan aniqlanganidek, sarumdagi TNF-a protein tarkibining sezilarli darajada pasayishiga olib keldi. IL-1b, IL-6 va boshqa yallig'lanishga qarshi sitokinlar ham KPV tomonidan inhibe qilingan. IL-1b yallig'lanish kaskad reaktsiyasini qo'zg'atishi mumkin, bu boshqa yallig'lanish vositachilarining chiqarilishiga yordam beradi. KPV yallig'lanish to'qimalarida o'z ifodasini va sekretsiyasini kamaytirishi mumkin, shu bilan yallig'lanish reaktsiyasining intensivligini engillashtiradi.
Yallig'lanishga qarshi sitokinlarni rag'batlantirish: yallig'lanishga qarshi sitokinlarni inhibe qilishdan tashqari, KPV yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ifodalanishini ham rag'batlantirishi mumkin. Interleykin-10 (IL-10) muhim yallig'lanishga qarshi sitokin bo'lib, u immunitet hujayralarining faollashuvini inhibe qiladi va yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishni kamaytiradi.
4. Immunitet hujayralarini tartibga solish
T hujayralari funktsiyasini tartibga solish: T hujayralari immunitet reaktsiyalarida va yallig'lanishni tartibga solishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Yallig'lanish sharoitida T hujayralari faollashadi va yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqaradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, KPV T hujayralari faoliyatini tartibga solishi mumkin. Jurkat xujayralari bilan o'tkazilgan tajribalarda, Jurkat hujayralari yallig'lanishga qarshi sitokinlar bilan rag'batlantirilganda, KPV qo'shilishi T hujayralarining faollashuvini inhibe qilgan va IFN-g kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning sekretsiyasini kamaytirgan. Bunga T hujayralari ichidagi NF-kB va MAPK signalizatsiya yo'llarini inhibe qilish orqali erishish mumkin. Bundan tashqari, CD45RB(hi) yo'g'on ichak yallig'lanishi modeli kabi hayvonlarning ba'zi modellarida KPV bilan davolash T-hujayra infiltratsiyasini va ichakdagi faoliyatini tartibga solishi, Th1 va Th17 hujayralari kabi yallig'lanish bilan bog'liq T-hujayra pastki to'plamlarini kamaytirishi va tartibga soluvchi T-hujayralar ulushini oshirishi va shu bilan lamm-testindagi inflyatsiyani engillashtiradi.
Makrofaglar funktsiyasini modulyatsiya qilish: Makrofaglar yallig'lanish reaktsiyasida muhim immun hujayralari bo'lib, ularning faollashuv holatiga ko'ra klassik faollashtirilgan M1 makrofaglarga va muqobil ravishda faollashtirilgan M2 makrofaglariga tasniflanishi mumkin. M1 makrofaglari ko'p miqdorda yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqaradi, M2 makrofaglari esa yallig'lanishga qarshi va to'qimalarni tiklash funktsiyalariga ega. KPV makrofag polarizatsiyasini tartibga solishi mumkin. In vitro tajribalar shuni ko'rsatdiki, makrofaglar lipopolisakkarid (LPS) bilan M1 turiga qutblanish uchun rag'batlantirilganda, KPV ni birgalikda qo'llash M1 turiga makrofaglarning qutblanishini inhibe qilgan, M1 makrofag belgilarining ekspressiyasini kamaytirgan, shu bilan birga M2 tipidagi polarizatsiyani kuchaytirgan. Arg-1). Sichqonlarda DSS qo'zg'atgan kolit kabi in vivo yallig'lanish modellarida KPV bilan davolash yo'g'on ichak to'qimalarida M2 turiga qarab qutblanish ko'proq makrofaglarga olib keldi va shu bilan yallig'lanish reaktsiyalarini engillashtirdi va to'qimalarning tiklanishiga yordam berdi.
5. Ichak epiteliy hujayralariga himoya ta'siri
Epitelial to'siq funktsiyasini kuchaytirish: Ichak epiteliya hujayralari tomonidan hosil bo'lgan jismoniy to'siq patogen va zararli moddalarning kirib kelishiga qarshi birinchi himoya chizig'i bo'lib xizmat qiladi. Yallig'lanish holatlarida ichak epiteliya to'sig'i funktsiyasining buzilishi bakterial translokatsiyaga va endotoksinning oqib ketishiga olib keladi, bu esa yallig'lanish reaktsiyalarini yanada kuchaytiradi. KPV ichak epiteliya hujayralarining to'siq funktsiyasini kuchaytirishi mumkin. Yallig'lanish muhitini taqlid qilish uchun ichak epiteliya hujayralari liniyalari yallig'lanishga qarshi sitokinlar bilan davolash qilingan in vitro hujayra tajribalari qattiq birikma oqsillari (masalan, ZO-1 va okludin) ekspressiyasining pasayishiga va to'siq funktsiyasining buzilishiga olib keldi. Shu bilan birga, KPV qo'shilishi qattiq birikma oqsillarining ifodasini saqlaydi, hujayralararo aloqalarni kuchaytiradi va ichak epiteliya hujayralarining to'siq funktsiyasini tiklaydi. KPV bilan davolash qilingan DSS qo'zg'atuvchi kolit sichqonlarida immunohistokimyo va Western blot tahlillari yo'g'on ichak to'qimalarida zich birikma oqsillarining ko'payishi va ichak o'tkazuvchanligining pasayishini aniqladi, bu KPV in vivo jonli ravishda ichak epitelial to'sig'ini himoya qilishini, zararli moddalarning kirib borishini kamaytirishini va invaziv reaktsiyalarni kamaytiradi.
Epiteliya hujayralarining ko'payishi va tiklanishini rag'batlantirish: Yallig'lanish ichak epiteliya hujayralarining shikastlanishi va o'limiga olib kelishi mumkin, bu esa normal ichak funktsiyasini buzadi. KPV ichak epiteliya hujayralarining ko'payishi va tiklanishiga yordam berish qobiliyatiga ega. In vitro hujayra madaniyati tajribalari shuni ko'rsatdiki, shikastlangan ichak epiteliya hujayralarini KPV bilan davolash Hujayralarni hisoblash to'plami (CCK-8) tomonidan aniqlangan hujayra proliferatsiyasini kuchaytiradi. Bundan tashqari, immunofluoresans tahlili hujayralar faol proliferativ holatda ekanligini ko'rsatuvchi proliferatsiya qiluvchi hujayra yadro antigenining (PCNA) ko'payishini aniqladi. TNBS tomonidan qo'zg'atilgan yarali kolit kalamush modelida, KPV/SH-PGA gidrogel bilan davolashdan so'ng, gistologik kuzatishlar yo'g'on ichak epiteliya hujayralarining shikastlanishi tiklanganligini va kript tuzilmalari asta-sekin normal holatga qaytganini ko'rsatdi. Bu yallig'lanishni engillashtiradigan va ichak to'qimalarining tiklanishiga yordam beradigan epiteliya hujayralarining ko'payishi va tiklanishiga yordam beradigan KPV bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
2-rasm KPV DSS kolitida terapevtik hisoblanadi.
6. Antioksidant ta'siri
Oksidlanish stressi bilan bog'liq belgilarni tartibga solish: Yallig'lanish ko'pincha oksidlovchi stress reaktsiyalari bilan birga keladi, reaktiv kislorod turlari (ROS) va reaktiv azot turlari (RNS) ishlab chiqarish ko'payadi, bu hujayralar va to'qimalarning oksidlovchi shikastlanishiga olib keladi. KPV antioksidant ta'sir ko'rsatadi va oksidlovchi stress bilan bog'liq belgilarni tartibga solishi mumkin. Ba'zi yallig'lanish modellarida, masalan, paxta to'pi bilan qo'zg'atilgan sichqoncha granuloma modeli va tuxum oqidan kelib chiqqan kalamush dorsal havo qopchasi sinoviti modeli, yallig'lanish to'qimalarida malondialdegid (MDA) darajasining ko'tarilishi va superoksid dismutaza (SOD) faolligining pasayishi aniqlandi. KPV davolashdan so'ng MDA darajasi sezilarli darajada kamaydi va SOD faolligi oshdi. MDA lipid peroksidatsiyasining mahsulotidir va uning kamaygan darajalari lipid peroksidatsiyasining hujayralarga zarar yetkazilishining kamayganligini ko'rsatadi; SOD muhim antioksidant ferment bo'lib, uning faolligi oshishi erkin radikallarni tozalash qobiliyatini oshiradi. KPV oksidlovchi stress darajasini tartibga solish orqali yallig'lanish to'qimalarida oksidlovchi shikastlanishni yumshata oladi va shu bilan yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatadi.
7. Boshqa potentsial mexanizmlar
Melanokortin retseptorlari bilan aloqasi: KPV a-MSH dan olingan tripeptiddir. Uning yallig'lanishga qarshi ta'siri MC1R signalizatsiyasidan qisman mustaqil bo'lsa-da, ular ma'lum kontekstlarda MC1R bilan bog'liq bo'lishi mumkin. MC1Re/e ni ifodalovchi hayvonlarda DSS qo'zg'atgan kolitdan keyin KPV bilan davolash hali ham sezilarli yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatdi va davolash guruhidagi barcha hayvonlarni DSS qo'zg'atgan kolit paytida o'limdan qutqardi, bu KPV ning yallig'lanishga qarshi ta'siri kamida qisman MC1R signalidan mustaqil ekanligini ko'rsatadi. Oddiy MC1R ifodasi bo'lgan hayvonlarda KPV MC1R bilan o'zaro ta'sir qilish yoki uning quyi oqim signalizatsiya yo'llarini tartibga solish orqali yallig'lanishga qarshi ta'sirni kuchaytirishi mumkin.
KPV ning yallig'lanishga qarshi ta'siri
1. Ichak yallig'lanishi modellaridagi roli
DSS tomonidan qo'zg'atilgan kolit modeli: DSS tomonidan qo'zg'atilgan sichqoncha kolit modelida KPV sezilarli yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatdi. Og'irlikning o'zgarishi nuqtai nazaridan, KPV bilan davolash qilingan sichqonlar, davolanmagan sichqonlarga nisbatan o'z vaznini ertaroq va ko'proq darajada tikladi. Gistologik kuzatuvlar KPV bilan davolash qilingan sichqonlarning yo'g'on ichak to'qimalarida yallig'lanish infiltratsiyasining sezilarli kamayishini aniqladi, bu esa miyeloperoksidaza (MPO) faolligining sezilarli pasayishi bilan tasdiqlanadi. MPO neytrofillarda mavjud bo'lgan ferment bo'lib, uning faollik darajasi to'qimalarda yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasi darajasini aks ettiradi. KPV davolashdan keyin MPO faolligining pasayishi yo'g'on ichak to'qimalarida neytrofillar infiltratsiyasining kamayishi va yallig'lanish reaktsiyalarining engillashishini ko'rsatadi. TNF-a va IL-1b kabi yo'g'on ichak to'qimalarida yallig'lanishga qarshi sitokinlarning mRNK ifodasini aniqlash orqali KPV bilan davolash ushbu yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ifoda darajasini sezilarli darajada kamaytirishi aniqlandi. KPV yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasini kamaytirish, yallig'lanish omillari ifodasini kamaytirish va vaznni tiklashni rag'batlantirish kabi ko'plab jihatlardan DSS keltirib chiqaradigan kolit belgilarini engillashtirdi.
CD45RB(salom) yo'g'on ichak yallig'lanishi modeli: CD45RB(salom) yo'g'on ichak yallig'lanishi modelida KPV ham yaxshi yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatdi. Ushbu model CD45RBni yuqori darajada ifodalovchi T hujayralarini immunitet tanqisligi bo'lgan sichqonlarga o'tkazish orqali yaratilgan. KPV davolashdan so'ng, sichqonlarda yallig'lanish belgilari yaxshilandi, vazni asta-sekin tiklandi va gistologik tekshiruvda ichakdagi yallig'lanish o'zgarishlarining kamayishi aniqlandi. KPV bilan davolash qilingan guruh yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasining kamayganini va ichak to'qimalarida kript tuzilmasining shikastlanishini kamaytirganini ko'rsatdi, bu KPV CD45RB (hi) sabab bo'lgan ichak yallig'lanishini samarali ravishda engillashtiradi va ichak to'qimalarining normal tuzilishi va funktsiyasini tiklaydi.
TNBS tomonidan qo'zg'atilgan yarali kolit modeli: TNBS tomonidan qo'zg'atilgan yarali kolit kalamush modelida KPV ham sezilarli terapevtik ta'sir ko'rsatdi. KPV/SH-PGA gidrogelini kalamushlarga rektal ravishda yuborgandan so'ng, kolit belgilari sezilarli darajada yaxshilandi. Sichqonlarda vazn yo'qotish darajasi engillashtirildi va kasallik faolligi indeksi (DAI) ko'rsatkichi kamaydi. DAI balli kalamush tana vaznidagi o'zgarishlar, najas xususiyatlari va gematoxiya kabi ko'rsatkichlarni har tomonlama ko'rib chiqadi. Uning kamayishi KPV/SH-PGA gidrogelining TNBS keltirib chiqaradigan yarali kolitning og'irligini samarali ravishda engillashtirishi mumkinligini ko'rsatadi. KPV/SH-PGA gidrojel bilan davolash kalamushlarda yo'g'on ichakning qisqarishini, yo'g'on ichak miyeloperoksidaza darajasini pasaytirishni va yo'g'on ichakning morfologik tuzilishini, shu jumladan epitelial to'siqni, kriptlarni va buzilmagan goblet hujayralarini tiklashni oldini oladi. Yo'g'on ichak to'qimalarida yallig'lanishga qarshi sitokinlar, TNF-a va IL-6 ning ifodasi ham sezilarli darajada kamaydi, bu TNBS tomonidan qo'zg'atilgan yarali kolit modelida KPV ning yallig'lanishga qarshi ta'sirini yanada ko'rsatdi.
Xulosa
Yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega tripeptid sifatida KPV ichak yallig'lanishi va boshqa yallig'lanish bilan bog'liq kasalliklarning oldini olish va davolashda istiqbolli ta'sir ko'rsatadi. Uning yallig'lanishga qarshi mexanizmlari ko'p jihatlarni o'z ichiga oladi, jumladan, hujayra signalizatsiya yo'llarini tartibga solish, antioksidant stress, apoptoz va autofagiya modulyatsiyasi.
Manbalar
[1] Shao V, Chen R, Lin G va boshqalar. Tripeptid KPV ni ushlovchi in situ shilimshiq gidrogel: yallig'lanishga qarshi, antibakterial va kimyoterapiyadan kelib chiqqan og'iz mukozitida tiklovchi ta'sir [J]. Biomateriallar fani, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J va boshqalar. Kalamushlarda TNBS keltirib chiqaradigan yarali kolitni yumshatish uchun tsisteamin-payvandlangan g-poliglutamik kislota stabillashgan tripeptid KPVning o'zaro bog'langan gidrogel [J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E va boshqalar. Gialuron kislotasi bilan ishlaydigan nanopartikullar orqali Tripeptid KPVni og'zaki maqsadli etkazib berish yarali kolitni samarali ravishda engillashtiradi [J]. Molekulyar terapiya, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H va boshqalar. P-078: PepT1 vositachiligidagi tripeptid KPV qabul qilish ichak yallig'lanishini kamaytiradi [J]. Yallig'lanishli ichak kasalliklari, 2008,14 (qo'shimcha_1): S32.DOI: 10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J va boshqalar. Melanokortindan olingan tripeptid KPV yallig'lanishli ichak kasalligi [J] ning sichqon modellarida yallig'lanishga qarshi potentsialga ega. Yallig'lanishli ichak kasalliklari, 2008,14 (3): 324-331.DOI: 10.1002/ibd.20334.
Mahsulot faqat tadqiqot uchun foydalanish mumkin:
