Eftir Cocer Peptides 
1 mánuði síðan
ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.
Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.
Grunnupplýsingar um KPV
KPV er þrípeptíð með verulega bólgueyðandi eiginleika sem gera því kleift að gegna hlutverki á mörgum sviðum.
Mynd 1 Meðferðaráhrif HA-KPV-NPs gegn UC Inntöku HA-KPV-NPs innfelld í hydrogel (kítósan/algínat) veitir sameinuð lækningaleg áhrif gegn UC með því að flýta fyrir gróun slímhúðarinnar og draga úr bólgu.
Bólgueyðandi verkun KPV
1. Reglugerð frumuboðaleiða
NF-κB boðleið: NF-κB er lykilumritunarþáttur sem gegnir aðalhlutverki í bólguviðbrögðum. Þegar frumur verða fyrir bólguáreiti, færist NF-KB frá umfrymi til kjarna, sem byrjar umritun bólgueyðandi frumuvaka gena. KPV getur hamlað virkjun NF-kB. Í þekjufrumum úr mönnum og T-frumum úr mönnum voru frumur örvaðar með bólgueyðandi frumum og KPV bætt við samtímis. Með því að nota aðferðir eins og NF-KB lúsiferasa genaskýrslupróf, prótein ónæmisblotting, rauntíma öfug umritun pólýmerasa keðjuverkun og ensímtengd ónæmissogandi prófun (ELISA), kom í ljós að KPV í nanómólstyrk getur hamlað NF-KB virkjun og þar með dregið úr seytingu frumu-bólga. Þetta fyrirkomulag skiptir sköpum við stjórnun þarmabólgu, þar sem óhófleg virkjun NF-KB í þekjufrumum í þörmum og ónæmisfrumum er lykilatriði í þarmabólgu (IBD) og öðrum bólgusjúkdómum í þörmum.
MAP kínasa boðferill: Mítógenvirkjaður prótein kínasa (MAPK) boðferill er annar mikilvægur stjórnunarferill í bólgusvörun, þar á meðal utanfrumumerkjastýrður kínasa (ERK), c-Jun N-enda kínasa (JNK) og p38 MAPK. Þessir kínasar virkjast þegar frumur verða fyrir bólguáreiti, sem leiðir til fosfórunar á niðurstreymis umritunarþáttum og stuðlar að tjáningu bólgutengdra gena. KPV getur einnig hamlað MAP kínasa bólguboðaleiðinni. Þegar frumur verða fyrir bólguörvum getur KPV hindrað MAPK virkjun, dregið úr fosfórun þess á niðurstreymis umritunarþáttum, og þar með dregið úr framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna. Í bólguástandi leiðir virkjun p38 MAPK til aukinnar tjáningar bólgueyðandi frumudrepna eins og TNF-α og IL-6, á meðan KPV getur hamlað virkni p38 MAPK, dregið úr seytingu þessara frumuefna og þar með dregið úr bólgusvörun.
2. Frumuflutningsmiðluð áhrif
PepT1 flutningsefni: PepT1 er dí/trípeptíð flutningsefni sem er venjulega tjáð í smáþörmum en framkallað í ristli meðan á IBD stendur. Bólgueyðandi áhrif KPV eru að hluta miðlað af PepT1. Í upptökutilraunum var kalt KPV notað sem samkeppnishemill fyrir hPepT1 sem geislavirkt merkt hvarfefni, eða [⊃3;H]KPV var notað til að ákvarða hreyfieiginleika KPV upptöku. KPV fer inn í ónæmisfrumur og þekjufrumur í þörmum í gegnum hPepT1. Þetta gefur til kynna að PepT1, sem flutningsefni, auðveldar innkomu KPV inn í frumur til að hafa bólgueyðandi áhrif. Þegar PepT1 virkni er hindrað minnkar magn KPV sem fer inn í frumur og bólgueyðandi áhrif þess veikjast að sama skapi. Í frumulíkönum með niðurfellingu á PepT1 tjáningu, jafnvel þegar það er gefið í sama styrk, sýnir KPV marktækt minni hamlandi áhrif á NF-KB virkjun og minni seytingu bólgueyðandi frumuefna samanborið við frumur með eðlilega PepT1 tjáningu, sem staðfestir enn frekar mikilvæga miðlunarhlutverk PepT1 í bólgueyðandi verkun KPV.
3. Reglugerð bólgusýtókína
Hömlun bólgueyðandi cýtókína: KPV getur verulega hamlað framleiðslu og losun margra bólgueyðandi cýtókína. TNF-α er lykilsýtókín í bólguviðbrögðum, sem getur virkjað ónæmisfrumur, framkallað framleiðslu annarra bólgueyðandi frumuefna og valdið vefjaskemmdum. Í ýmsum bólgulíkönum minnkaði tjáningarmagn TNF-α marktækt eftir KPV meðferð. Til dæmis, í músarristilbólgulíkani af völdum natríumsúlfats, leiddi meðferð með KPV til marktækrar minnkunar á mRNA tjáningu TNF-α í ristilvef, eins og greint var með rauntíma RT-PCR, og marktækrar lækkunar á próteininnihaldi TNF-α í sermi, eins og greint var með ELISA. IL-1β, IL-6 og önnur bólgueyðandi frumudrep voru einnig hindrað af KPV. IL-1β getur kallað fram bólguviðbrögð, sem stuðlar að losun annarra bólgumiðla. KPV getur dregið úr tjáningu þess og seytingu í bólguvef og þar með dregið úr styrkleika bólgusvörunar.
Efling bólgueyðandi cýtókína: Auk þess að hindra bólgueyðandi cýtókín getur KPV einnig stuðlað að tjáningu bólgueyðandi cýtókína. Interleukin-10 (IL-10) er mikilvægt bólgueyðandi cýtókín sem getur hamlað virkjun ónæmisfrumna og dregið úr framleiðslu bólgueyðandi frumuefna.
4. Reglugerð ónæmisfrumna
Stjórnun á starfsemi T-frumna: T-frumur gegna mikilvægu hlutverki í ónæmissvörun og bólgustjórnun. Við bólguskilyrði eru T frumur virkjaðar og seyta bólgueyðandi frumudrepum. Rannsóknir hafa sýnt að KPV getur stjórnað starfsemi T-frumna. Í tilraunum með T-frumulínu úr mönnum Jurkat, þegar Jurkat frumur voru örvaðar með bólgueyðandi cýtókínum, hamlaði viðbót KPV virkjun T-frumna og dró úr seytingu bólgueyðandi frumuefna eins og IFN-γ. Þetta er hægt að ná með því að hindra NF-KB og MAPK boðleiðir innan T-frumna. Að auki, í sumum dýralíkönum, eins og CD45RB(hi) ristilbólgulíkaninu, getur KPV meðferð stjórnað íferð T-frumna og virkni í þörmum, dregið úr bólgutengdum T-frumum eins og Th1 og Th17 frumum og aukið hlutfall stjórnandi T-frumna og þar með dregið úr bólgu í þörmum.
Stöðun á virkni átfrumna: Átfrumur eru mikilvægar ónæmisfrumur í bólgusvörun og hægt er að flokka þær í klassískt virkjaða M1 átfrumur og að öðrum kosti virkjaða M2 átfrumur út frá virkjunarástandi þeirra. M1 átfrumur seyta miklu magni af bólgueyðandi cýtókínum, en M2 átfrumur hafa bólgueyðandi og vefjaviðgerðaraðgerðir. KPV getur stjórnað átfrumnaskautun. In vitro tilraunir sýndu að þegar átfrumur voru örvaðir með lípópólýsykrum (LPS) til að skauta í átt að M1 gerðinni, hamlaði samhliða gjöf KPV skautun átfrumna í átt að M1 gerðinni, minnkaði tjáningu M1 átfrumnamerkja, en stuðlaði að skautun þeirra í átt að M2 gerðinni og jók tjáningu á M2 átfrumum sem Aruch-arg merki (-1 átfrumum). Í in vivo bólgulíkönum, eins og ristilbólgu af völdum DSS í músum, leiddi meðferð með KPV til þess að fleiri átfrumur í ristilvef skautuðust í átt að M2 gerðinni og létta þar með bólgusvörun og stuðla að viðgerð vefja.
5. Verndaráhrif á þekjufrumur í þörmum
Auka starfsemi þekjuþekju: Líkamleg hindrun sem myndast af þekjufrumum þarma þjónar sem fyrsta varnarlína gegn innrás sýkla og skaðlegra efna. Í bólguástandi leiðir skert virkni þekjuþekju í þörmum til bakteríuflutnings og endotoxínleka, sem eykur enn frekar bólgusvörun. KPV getur aukið hindrunarvirkni þekjufrumna í þörmum. In vitro frumutilraunir, þar sem þekjufrumulínur í þörmum voru meðhöndlaðar með bólgueyðandi cýtókínum til að líkja eftir bólguumhverfi, leiddu til minni tjáningar á þéttmótapróteinum (eins og ZO-1 og occludin) og skertri hindrunarvirkni. Hins vegar viðheldur viðbót KPV tjáningu tight junction próteina, eykur millifrumutengingar og endurheimtir hindrunarvirkni þekjufrumna í þörmum. Hjá DSS-völdum ristilbólgumúsum sem fengu meðferð með KPV, sýndu ónæmisvefjaefnafræði og Western blot greining aukna tjáningu á tight junction próteinum í ristilvef og minnkað gegndræpi í þörmum, sem gefur til kynna að KPV verndar þekjuþekjuhindrun í þörmum in vivo, dregur úr innrás skaðlegra efna og dregur úr bólguviðbrögðum.
Stuðla að útbreiðslu og viðgerð þekjufrumna: Bólga getur valdið skemmdum og dauða þekjufrumna þarma, sem skert eðlilega þarmastarfsemi. KPV hefur getu til að stuðla að útbreiðslu og viðgerð á þekjufrumum í þörmum. In vitro frumuræktunartilraunir sýndu að meðhöndlun á skemmdum þekjufrumum í þörmum með KPV jók frumufjölgun, eins og greint var með frumutalningarsettinu (CCK-8). Að auki leiddi ónæmisflúrljómunargreining í ljós aukna tjáningu á frumukjarnamótefnavaka (PCNA), sem gefur til kynna að frumur hafi verið í virku fjölgunarástandi. Í rottalíkani af völdum sáraristilbólgu af völdum sáraristilbólgu, eftir meðferð með KPV/SH-PGA hýdrógeli, leiddu vefjafræðilegar athuganir í ljós að skemmdir á þekjufrumum í ristli voru lagfærðar og dulmálsbygging fór smám saman í eðlilegt horf. Þetta gæti tengst því að KPV stuðlar að útbreiðslu og viðgerð þekjufrumna, sem hjálpar til við að draga úr bólgu og stuðla að endurheimt þarmavefs.
Mynd 2 KPV er lækningalegt við DSS ristilbólgu.
6. Andoxunaráhrif
Reglugerð oxunarálagstengdra merkja: Bólgu fylgir oft oxandi streituviðbrögð, með aukinni framleiðslu á hvarfgjarnum súrefnistegundum (ROS) og hvarfgjarnum köfnunarefnistegundum (RNS), sem leiðir til oxunarskemmda á frumum og vefjum. KPV sýnir andoxunaráhrif og getur stjórnað merkjum sem tengjast oxunarálagi. Í sumum bólgulíkönum, eins og músakornæxli af völdum bómullarbolta og líkaninu af eggjahvítu af völdum dorsal air sac synovitis hjá rottum, greindust hækkuð magn malondialdehýðs (MDA) og minni súperoxíð dismutasa (SOD) virkni í bólguvef. Eftir KPV meðferð lækkaði magn MDA marktækt og SOD virkni jókst. MDA er afurð lípíðperoxunar og minnkað magn þess bendir til minnkaðs lípíðperoxunarskemmda á frumum; SOD er mikilvægt andoxunarensím og aukin virkni þess táknar aukna getu til að hreinsa sindurefna. KPV getur dregið úr oxunarskemmdum í bólguvef með því að stjórna oxunarálagi og hefur þar með bólgueyðandi áhrif.
7. Aðrir möguleikar
Tengsl við melanocortin viðtakann: KPV er þrípeptíð sem er unnið úr α-MSH. Þrátt fyrir að bólgueyðandi áhrif þess séu að hluta óháð MC1R merkjum, geta þau tengst MC1R í ákveðnum samhengi. Hjá dýrum sem tjáðu MC1Re/e hafði KPV meðferð í kjölfar DSS-framkallaðrar ristilbólgu enn marktæk bólgueyðandi áhrif, sem bjargaði öllum dýrum í meðferðarhópnum frá dauða meðan á DSS-framkölluðum ristilbólgu stóð, sem gefur til kynna að bólgueyðandi áhrif KPV séu að minnsta kosti að hluta óháð MC1R merkjum. Hjá dýrum með eðlilega MC1R tjáningu getur KPV aukið bólgueyðandi áhrif með því að hafa samskipti við MC1R eða stjórna niðurstreymis boðleiðum þess.
Bólgueyðandi áhrif KPV
1. Hlutverk í bólgulíkönum í þörmum
DSS-framkallað ristilbólga líkan: Í DSS-framkallaðri ristilbólgu líkaninu sýndi KPV marktæk bólgueyðandi áhrif. Hvað varðar þyngdarbreytingar náðu mýs sem fengu meðferð með KPV þyngd sinni fyrr og í meira mæli miðað við ómeðhöndlaðar mýs. Vefjafræðilegar athuganir leiddu í ljós marktæka minnkun á bólguíferð í ristilvef músa sem fengu KPV, enn frekar staðfest með marktækri minnkun á myeloperoxidasa (MPO) virkni. MPO er ensím sem er til staðar í daufkyrningum og virkni þess endurspeglar umfang bólgufrumuíferðar í vefi. Minnkun á MPO virkni eftir KPV meðferð bendir til minnkaðrar íferð daufkyrninga í ristilvef og léttari bólgusvörun. Með því að greina mRNA tjáningu bólgueyðandi cýtókína í ristilvef, eins og TNF-α og IL-1β, kom í ljós að KPV meðferð minnkaði marktækt tjáningarstig þessara bólgueyðandi frumuefna. KPV létti einkenni ristilbólgu af völdum DSS frá mörgum þáttum, þar á meðal að draga úr íferð bólgufrumna, lækka tjáningu bólguþátta og stuðla að þyngdarbata.
CD45RB(hi) ristilbólgulíkan: Í CD45RB(hi) ristilbólgulíkani sýndi KPV einnig góð bólgueyðandi áhrif. Þetta líkan var framkallað með því að flytja T frumur sem tjá CD45RB mjög í ónæmisbrestum músum. Eftir KPV meðferð sýndu mýsnar bætt bólgueinkenni, smám saman þyngdarbata og vefjafræðileg skoðun leiddi í ljós minnkaðar bólgubreytingar í þörmum. KPV-meðhöndlaða hópurinn sýndi minnkaða bólgufrumuíferð og minnkaða burðarvirki skemmda í þörmum, sem gefur til kynna að KPV dregur á áhrifaríkan hátt á CD45RB(hi)-framkallaða þarmabólgu og endurheimtir eðlilega uppbyggingu og starfsemi þarmavefsins.
TNBS-framkallað sáraristilbólgulíkan: Í TNBS-framkallaðri sáraristilbólgumódelinu sýndi KPV einnig marktæk meðferðaráhrif. Eftir að rottum var gefið KPV/SH-PGA hýdrógel í endaþarm, batnaði einkenni ristilbólgu verulega. Dregið var úr þyngdartapi hjá rottum og sjúkdómsvirknivísitala (DAI) lækkaði. DAI skorið tekur ítarlega tillit til vísbendinga eins og breytingar á líkamsþyngd rotta, saureiginleika og blóðskemmda. Minnkun þess gefur til kynna að KPV/SH-PGA hýdrógelið geti á áhrifaríkan hátt dregið úr alvarleika sáraristilbólgu af völdum TNBS. KPV/SH-PGA-hýdrógelmeðferð kemur einnig í veg fyrir styttingu ristils í rottum, minnkað magn ristli myeloperoxidasa og endurheimt formgerð ristils, þ. Tjáning bólgueyðandi cýtókína, TNF-α og IL-6, í ristilvef minnkaði einnig verulega, sem sýnir enn frekar bólgueyðandi áhrif KPV í TNBS-örvuðu sáraristilbólgulíkani.
Niðurstaða
KPV, sem þrípeptíð með bólgueyðandi eiginleika, sýnir vænleg áhrif í forvarnir og meðferð á þarmabólgu og ýmsum öðrum bólgutengdum sjúkdómum. Bólgueyðandi aðferðir þess fela í sér marga þætti, þar á meðal stjórnun á frumuboðaleiðum, andoxunarálagi og mótun á frumudauða og sjálfsát.
Heimildir
[1] Shao W, Chen R, Lin G, o.fl. In situ slímhúðað vatnsgel sem fangar þrípeptíð KPV: bólgueyðandi, bakteríudrepandi og viðgerðaráhrif á munnslímbólgu af völdum lyfjameðferðar[J]. Lífefnafræði, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, o.fl. Self-cross-linked hydrogel af cysteamín-ígræddu γ-fjölglútamínsýru stöðugleika þrípeptíðs KPV til að draga úr TNBS-völdum sáraristilbólgu í rottum[J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Munnmiðuð gjöf þrípeptíðs KPV með hýalúrónsýruvirkum nanóögnum dregur á skilvirkan hátt úr sáraristilbólgu[J]. Molecular Therapy, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: PepT1 miðlað þrípeptíð KPV upptaka dregur úr þarmabólgu[J]. Inflammatory Bowel Diseases, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanocortin-afleitt þrípeptíð KPV hefur bólgueyðandi möguleika í músalíkönum af bólgusjúkdómum [J]. Inflammatory Bowel Diseases, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Vara aðeins fáanleg til rannsóknarnota:
