Ji hêla Cocer Peptides ve 
1 meh berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.
Agahiyên bingehîn li ser KPV
KPV sêpeptîdek xwedan taybetmendiyên dij-înflamatuar ên girîng e, ku dihêle ku ew di gelek qadan de rolek bilîze.
Figure 1 Bandorên Dermankirî yên HA-KPV-NPs li dijî UC Rêvebiriya devkî ya HA-KPV-NP-ên ku di hîdrogelê (chitosan/alginate) de cih girtine, bandorên dermankirinê yên hevbeş li dijî UC bi lezkirina başkirina mukozê û kêmkirina iltîhaba peyda dike.
Mekanîzmaya Dij-înflamatuar ya KPV
1. Rêgezkirina Rêyên Sînyala Hucreyê
Riya Nîşana NF-κB: NF-κB faktorek veguheztinê ya sereke ye ku di bersivên înflamatuar de rolek navendî dilîze. Dema ku hucre li ber teşwîqên înflamatuar têne xuyang kirin, NF-κB ji sîtoplazmayê vediguhezîne nucleusê, dest bi veguheztina genên cytokine yên pro-înflamatuar dike. KPV dikare çalakkirina NF-κB asteng bike. Di hucreyên epîteliya rovî yên mirovî û hucreyên T yên mirovî de, şaneyên bi sîtokînên pro-înflamatuar hatin teşwîq kirin, û KPV bi hevdemî hate zêdekirin. Bi karanîna rêbazên wekî ceribandinên nûçegihanê genê NF-κB luciferase, proteîn immunoblotting, reaksiyona zincîra polîmeraza veguheztina berevajî ya dema rast, û ceribandina immunosorbent-girêdayî enzîmê (ELISA), hate dîtin ku KPV di giraniya nanomolar de dikare aktîvkirina NF-κB asteng bike, bi vî rengî vekirina înflamatuar-înflamatuarê ji nû ve kêm dike. Ev mekanîzma di rêziknameya iltîhaba zikê de pir girîng e, ji ber ku aktîvkirina zêde ya NF-κB di hucreyên epîteliya rovî û hucreyên berevaniyê de taybetmendiyek sereke ya nexweşiya înflamatuar a rovî (IBD) û şert û mercên înflamatuar ên rûvî ye.
Riya nîşankirina MAP kinase: Rêya nîşankirina proteîn-kinase-mîtojen-aktîfkirî (MAPK) rêgezek rêgezek din a girîng e di bersivên înflamatuar de, di nav de kinase-nîşana-rêkûpêkkirî ya derveyî (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), û p38 MAPK. Van kînazan dema ku hucre li ber stimulasyonên înflamatuar têne xuyang kirin têne çalak kirin, ku dibe sedema fosforîlasyona faktorên veguheztina jêrîn û pêşdebirina genên têkildar ên iltîhabayê. KPV di heman demê de dikare rêça nîşana înflamatuar a MAP kinase asteng bike. Dema ku hucre li ber teşwîqên înflamatuar têne xuyang kirin, KPV dikare çalakkirina MAPK-ê asteng bike, fosforîlasyona wê ya faktorên veguheztina jêrîn kêm bike, bi vî rengî hilberîna sîtokînên pro-înflamatuar kêm bike. Di rewşek înflamatuar de, aktîvkirina p38 MAPK dibe sedema zêdebûna cytokinesên pro-înflamatuar ên wekî TNF-α û IL-6, dema ku KPV dikare çalakiya p38 MAPK-ê asteng bike, veşartina van sîtokinan kêm bike û bi vî rengî bersiva înflamatuar kêm bike.
2. Bandorên navbeynkar ên veguherîner ên hucreyê
Veguhezkarê PepT1: PepT1 veguhezkarek di/tripeptîd e ku bi gelemperî di rûviya piçûk de tê xuyang kirin lê di dema IBD de di kolonê de çêdibe. Bandorên dij-înflamatuar ên KPV bi qismî ji hêla PepT1 ve têne navgîn kirin. Di azmûnên hilgirtinê de, KPV sar ji bo hPepT1-ê wekî hPepT1-ê wekî substratek nîşankirî ya radyoaktîf wekî astengkerek reqabetê hate bikar anîn, an jî [⊃3;H]KPV ji bo destnîşankirina taybetmendiyên kînetîk ên hilgirtina KPV hate bikar anîn. KPV bi rêya hPepT1 dikeve hucreyên parastinê û şaneyên epîteliya rovî. Ev destnîşan dike ku PepT1, wekî veguhezkar, ketina KPV nav hucreyan hêsan dike da ku bandorên xwe yên dijî-înflamatuar bike. Dema ku fonksiyona PepT1 tê asteng kirin, mîqdara KPV ya ku dikeve hucreyan kêm dibe, û bandorên wê yên dijî-înflamatuar bi heman rengî qels dibin. Di modelên hucreyê de yên bi kêmkirina îfadeya PepT1, tewra dema ku di heman giraniyê de têne rêvebirin, KPV bandorên astengker ên li ser aktîvkirina NF-κB û kêmkirina derziya sîtokînên pro-înflamatuar li gorî şaneyên xwedan îfadeya PepT1 ya normal kêm dike, û rola navbeynkariya girîng a PepT1 di mekanîzmaya dijî-înflamatuar a KPT1 de bêtir piştrast dike.
3. Rêzkirina sîtokînên înflamatuar
Astengkirina sîtokînên pro-înflamatuar: KPV dikare bi girîngî hilberîn û berdana gelek cytokinên pro-înflamatuar asteng bike. TNF-α di bersivên înflamatuar de sîtokînek sereke ye, ku karibe hucreyên berevaniyê çalak bike, hilberîna cytokinesên din ên pro-înflamatuar çêbike, û bibe sedema zirara tevnê. Di cûrbecûr modelên înflamatuar de, asta îfadeya TNF-α piştî dermankirina KPV bi girîngî kêm bû. Mînakî, di modela kolîta mişkê ya ku ji sulfate sodyûmê ve hatî çêkirin de, dermankirina bi KPV re bû sedema kêmbûnek girîng a îfadeya mRNA ya TNF-α di tevna kolonê de, wekî ku ji hêla RT-PCR-ya rast-ê ve hatî destnîşan kirin, û kêmbûnek girîng di naveroka proteîna TNF-α di serumê de, wekî ku ji hêla ELISA ve hatî destnîşankirin. IL-1β, IL-6, û sîtokinên din ên pro-înflamatuar jî ji hêla KPV ve hatin asteng kirin. IL-1β dikare reaksiyonek kaskadê ya înflamatuar derxe, serbestberdana navbeynkarên din ên înflamatuar pêşve bibe. KPV dikare di nav tevnên înflamatuar de vegotin û veşartina xwe kêm bike, bi vî rengî tundiya bersiva înflamatuar kêm bike.
Pêşvebirina sîtokînên dijî-înflamatuar: Ji bilî astengkirina cytokinên pro-înflamatuar, KPV dikare derbirîna sîtokînên dijî-înflamatuar jî pêşve bibe. Interleukin-10 (IL-10) sîtokînek girîng a dijî-înflamatuar e ku dikare aktîvkirina hucreyên parastinê asteng bike û hilberîna sîtokînên pro-înflamatuar kêm bike.
4. Rêzkirina şaneyên parastinê
Rêzkirina fonksiyona hucreya T: Hucreyên T di bersivên berevaniyê û rêziknameya iltîhaba de rolek girîng dileyzin. Di bin şert û mercên înflamatuar de, hucreyên T têne çalak kirin û sîtokînên pro-înflamatuar derdixin. Lêkolînan destnîşan kir ku KPV dikare fonksiyona hucreya T rêve bike. Di ceribandinên bi rêza hucreya T-ya mirovî ya Jurkat de, dema ku hucreyên Jurkat bi sîtokînên pro-înflamatuar hatin teşwîq kirin, lêzêdekirina KPV çalakkirina hucreya T asteng kir û derxistina sîtokînên pro-înflamatuar ên wekî IFN-γ kêm kir. Ev dibe ku bi astengkirina rêyên nîşana NF-κB û MAPK di nav hucreyên T de were bidestxistin. Wekî din, di hin modelên heywanan de, wekî modela iltîhaba kolonî ya CD45RB (hi), dermankirina KPV dikare înfiltasyona hucreya T û fonksiyona di rûvî de birêkûpêk bike, binkomên hucreyên T yên girêdayî înflamatuarê yên wekî hucreyên Th1 û Th17 kêm bike, û rêjeya hucreyên T yên birêkûpêk zêde bike, bi vî rengî iltîhaba rûvî sivik bike.
Modulasyona fonksiyona makrofage: Makrofaj di bersiva înflamatuar de şaneyên parastinê yên girîng in û dikarin li ser bingeha rewşa aktîfkirina wan di nav makrofajên M1-ê yên klasîk ên aktîfkirî û makrofajên M2 yên çalakkirî de werin dabeş kirin. Makrofajên M1 mîqdarên mezin sîtokînên pro-înflamatuar derdixin, dema ku makrofajên M2 xwedî fonksiyonên dijî-înflamatuar û tamîrkirina tevn in. KPV dikare polarîzasyona macrofage bi rêkûpêk bike. Tecrûbeyên in vitro destnîşan kirin ku dema ku makrofage bi lîpopolîsakarîd (LPS) ve hatin teşwîq kirin da ku ber bi celebê M1 ve polarîze bibin, hev-rêveberiya KPV polarîzasyona makrofage ber bi tîpa M1 ve asteng kir, vegotina nîşankerên makrofagê M1 kêm kir, di heman demê de polarîzasyona wan ber bi tîpa M2-ê ve zêde kir (nîşaneyên makrofage wekî M2-ê zêde dike. Arg-1). Di modelên înflamatuar ên in vivo de, mîna kolîta ku ji hêla DSS-ê ve hatî çêkirin di mişkan de, dermankirina bi KPV re bû sedema ku bêtir makrofajên di tevna kolonê de ber bi celebê M2 ve polarîze bibin, bi vî rengî bersivên înflamatuar sivik dike û tamîrkirina tevnê pêşve dike.
5. Bandorên parastinê yên li ser şaneyên epîteliya rovî
Zêdekirina fonksiyona astengiya epîtelial: Astengiya laşî ya ku ji hêla şaneyên epîteliya rovî ve hatî çêkirin wekî xeta yekem a parastinê li dijî êrişa pathogen û maddeyên zirardar kar dike. Di rewşên înflamatuar de, xerabûna fonksiyona astengiya epîteliya rovî dibe sedema veguheztina bakteriyan û rijandina endotoksîn, ku bersivên înflamatuar hîn girantir dike. KPV dikare fonksiyona astengî ya hucreyên epîteliya rovî zêde bike. Ceribandinên hucreyên in vitro, ku xêzên hucreya epîteliya rovî bi sîtokînên pro-înflamatuar hatin derman kirin da ku jîngehek înflamatuar simule bikin, di encamê de kêmbûna vegotina proteînên hevbendiya hişk (wekî ZO-1 û okludin) û xerakirina fonksiyona astengiyê bû. Lêbelê, lêzêdekirina KPV îfadeya proteînên girêdana hişk diparêze, girêdanên navhucreyî zêde dike, û fonksiyona astengî ya hucreyên epîteliya rovî vedigire. Di mêşên kolîtê yên bi DSS-ê yên ku bi KPV re hatine dermankirin, immunohistochemistry û analîza blotê ya Western zêde îfadeya proteînên hevberdanê yên hişk di tevna kolonê de zêde kir û permebûna rûvî kêm kir, ku destnîşan dike ku KPV astengiya epîteliya rovî di vivo de diparêze, dagîrkirina hemî maddeyên înflamatuar û zirardar kêm dike.
Pêşvebirina zêdebûn û tamîrkirina hucreyên epîtelyal: Iltîhab dikare bibe sedema zirar û mirina şaneyên epîteliya rovî, û xerakirina fonksiyona rovî ya normal. KPV xwedan şiyana pêşvebirina belavbûn û tamîrkirina şaneyên epîteliya rovî ye. Tecrûbeyên çanda hucreya in vitro destnîşan kirin ku dermankirina şaneyên epîteliya rovî yên xerakirî bi KPV ve zêdekirina hucreyê zêde dike, wekî ku ji hêla Kit Hejmarkirina Hucreyê (CCK-8) ve hatî destnîşankirin. Wekî din, analîza immunofluorescence zêde îfadeya antîjena navokî ya hucreya zêdebûyî (PCNA) eşkere kir, ku destnîşan dike ku hucre di rewşek proliferatîf a çalak de ne. Di modela kolika ulceratîf a ku ji hêla TNBS ve hatî çêkirin de, piştî dermankirina bi hîdrogela KPV / SH-PGA, çavdêriyên histolojîk diyar kirin ku zirara şaneyên epîteliya kolonî hate tamîr kirin, û strukturên krîptoyê hêdî hêdî vedigerin rewşa normal. Dibe ku ev bi pêşvebirina KPV-ê ya zêdebûn û tamîrkirina hucreya epîtelial ve têkildar be, ku ji sivikkirina iltîhabayê re dibe alîkar û başkirina tevna rûvî pêşve dike.
Figure 2 KPV di kolîta DSS de derman e.
6. Bandorên antîoksîdan
Rêzkirina nîşankerên girêdayî stresa oksîdatîf: Iltîhaba bi gelemperî bi reaksiyonên stresa oksîjenê re tê, digel zêdebûna hilberîna celebên oksîjena reaktîf (ROS) û celebên nîtrojenê reaktîf (RNS), ku dibe sedema zirara oksîdasyonê ya hucre û tevnan. KPV bandorên antîoksîdan nîşan dide û dikare nîşankerên têkildarî stresa oksîdative birêkûpêk bike. Di hin modelên înflamatuar de, wek modela granuloma mişkê ya ku bi topa pembû ve hatî çêkirin û modela synovîta hewayê dorsalê ya mişkê ya ku ji spîya hêkê ve hatî çêkirin, di nav tevnên înflamatuar de astên bilind ên malondialdehyde (MDA) û çalakiya superoxide dismutase (SOD) kêm bûn. Piştî dermankirina KPV, asta MDA bi girîngî kêm bû, û çalakiya SOD zêde bû. MDA hilberek peroksîdasyona lîpîdê ye, û astên wê yên kêmbûyî kêmbûna zirara peroksîdana lîpîdê ya hucreyan nîşan dide; SOD enzîmek antîoksîdanek girîng e, û çalakiya wê ya zêde tê wateya şiyana zêde ya paqijkirina radîkalên azad. KPV dikare bi rêkûpêkkirina asta stresa oksîdative zirara oksîdative di tevnên înflamatuar de kêm bike, bi vî rengî bandorên dijî-înflamatuar dike.
7. Mekanîzmayên Potansiyel ên Din
Têkiliya bi receptorê melanocortin re: KPV sêpeptîdek e ku ji α-MSH tê. Her çend bandorên wê yên dijî-înflamatuar bi qismî ji nîşana MC1R serbixwe ne, ew dikarin di hin şertan de bi MC1R re têkildar bin. Li heywanên ku MC1Re/e îfade dikin, dermankirina KPV ya li dû kolîtîya ku ji hêla DSS ve hatî çêkirin hîn jî bandorên girîng ên dij-înflamatuar dike, hemî heywanên di koma dermankirinê de di dema kolîta ku ji hêla DSS ve hatî çêkirin de ji mirinê rizgar dike, ev destnîşan dike ku bandorên dij-înflamatuar ên KPV bi kêmî ve hinekî ji sînyala MC1R serbixwe ne. Di heywanên xwedan îfadeya normal a MC1R de, KPV dikare bandorên dijî-înflamatuar bi danûstendina bi MC1R re an birêkûpêkkirina rêyên îşaretkirina wê yên jêrîn zêde bike.
Bandorên dijî-înflamatuar ên KPV
1. Rola di modelên iltîhaba rûvî de
Modela kolîtê ya ku ji hêla DSS ve hatî çêkirin: Di modela kolîta mişkê ya ku ji hêla DSS ve hatî çêkirin de, KPV bandorên girîng ên dijî-înflamatuar nîşan da. Di warê guherîna kîloyan de, mêşên ku bi KPV hatine dermankirin giraniya xwe berê û bi rêjeyek mezintir li gorî mêşên ku nehatine derman kirin, vedigirin. Çavdêriyên histolojîk kêmbûnek berbiçav a înfiltasyona înflamatuar di tevna kolonê ya mêşên ku bi KPV-dermankirî de têne derman kirin eşkere kir, ku ji hêla kêmbûna girîng a çalakiya myeloperoxidase (MPO) ve hatî piştrast kirin. MPO enzîmek e ku di nav neutrofîlan de heye, û asta çalakiya wê asta înfiltrasyona hucreya înflamatuar di nav tevnan de nîşan dide. Kêmkirina çalakiya MPO ya piştî dermankirina KPV kêmbûna înfiltrasyona neutrofîlê di tevna kolonê de û kêmkirina bersivên înflamatuar nîşan dide. Bi tespîtkirina îfadeya mRNA ya sîtokînên pro-înflamatuar di tevna kolonî de, wek TNF-α û IL-1β, hate dîtin ku dermankirina KPV bi girîngî asta îfadeya van sîtokînên pro-înflamatuar kêm dike. KPV ji gelek aliyan ve nîşanên kolîtê yên ku ji hêla DSS ve hatî çêkirin sivik kir, di nav de kêmkirina înfiltrasyona hucreya înflamatuar, kêmkirina îfadeya faktora înflamatuar, û pêşvebirina vegerandina giraniyê.
Modela iltîhaba kolonî ya CD45RB (hi): Di modela iltîhaba kolonî ya CD45RB (hi) de, KPV di heman demê de bandorên dijî-înflamatuar ên baş jî destnîşan kir. Ev model bi veguheztina hucreyên T-ya ku CD45RB-ya pir zêde îfade dikin di nav mişkên immunodeficiency de hate çêkirin. Piştî dermankirina KPV, mişkan nîşanên înflamatuar çêtir kirin, hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî hêdî guheztina giraniya wan kêm bû. Koma ku bi KPV ve hatî derman kirin kêmbûna înfiltrasyona hucreya înflamatuar û kêmbûna zirara strukturê ya krîptoyê di tevnên rûvî de destnîşan kir, ku destnîşan dike ku KPV bi bandor iltîhaba rûvî ya ku ji ber CD45RB (hi) ve hatî çêkirin sivik dike û struktur û fonksiyona tevna rûvî ya normal vedigerîne.
Modela kolîta ulceratîf a ku ji hêla TNBS ve hatî çêkirin: Di modela tîrêjê ya ulceratîf a TNBS de, KPV di heman demê de bandorên dermankirinê yên girîng jî destnîşan kir. Piştî danasîna hîdrogela KPV/SH-PGA bi rektalî li mişkan, nîşanên kolîtê bi rengek berbiçav çêtir bûn. Rêjeya windabûna giraniya di mişkan de kêm bû, û pîvana çalakiya nexweşiyê (DAI) kêm bû. Pûana DAI bi berfirehî nîşaneyên wekî guheztina giraniya laşê mişk, taybetmendiyên fekal, û hematochesia dihesibîne. Kêmkirina wê destnîşan dike ku hîdrogela KPV / SH-PGA dikare bi bandor giraniya kolîta ulcerative ya ku ji hêla TNBS ve hatî çêkirin kêm bike. Tedawiya hîdrogelê ya KPV/SH-PGA di heman demê de pêşî li kurtbûna kolonê di mişkan de digire, asta myeloperoxidase ya kolonî kêm dike, û strukturên morfolojîk ên kolonî vedigere, di nav de astengiya epîtelyal, şîp û hucreyên gopalê yên saxlem. Vebijandina sîtokînên pro-înflamatuar, TNF-α û IL-6, di tevna kolonî de jî bi girîngî kêm bû, ku di modela kolîta ulceratîf a ku ji hêla TNBS ve hatî çêkirin de bandora dij-înflamatuar ya KPV-ê bêtir destnîşan dike.
Xelasî
KPV, wekî sêpeptîdek xwedan taybetmendiyên dijî-înflamatuar, di pêşîgirtin û dermankirina iltîhaba rûvî û cûrbecûr nexweşiyên din ên iltîhaba-girêdayî de bandorên sozdar nîşan dide. Mekanîzmayên wê yên dijî-înflamatuar gelek aliyan vedihewîne, di nav de rêziknameya rêyên nîşankirina hucreyî, stresa antîoksîdan, û modulasyona apoptoz û otofagiyê.
Çavkanî
[1] Shao W, Chen R, Lin G, et al. Di cih de hîdrogela mucoadhesive ku Tripeptide KPV digire: Bandora dijî-înflamatuar, antîbakterî û tamîrkirinê ya li ser mukozîta devkî ya ji kemoterapî [J]. Zanistiya Biomateryal, 2021,10 (1): 227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Hîdrogela Xwe-Xaçkirî ya Trîpeptîda KPV ya Stabilîzekirî ya KPV-Trîpeptîda KPV-Sîstamîn-Graftkirî ya Cysteamine-Grafted ji bo Sivikkirina Kolîta Ulceratîf a ku ji TNBS-Rêvekirî li Mişk [J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Radestkirina Devkî Armanckirî ya Tripeptide KPV bi navgîniya Nanoparticles-Fonksiyonelkirî ya Hyaluronîk Asîdê Bi Bi Karûbar Kolîta Ulceratîf[J] kêm dike. Therapy Molecular, 2017,25 (7): 1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: PepT1 girtina Tripeptide KPV bi navbeynkar iltîhaba rûvî kêm dike[J]. Nexweşiyên Rovî yên Inflammatory, 2008,14 (suppl_1): S32.DOI: 10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Tripeptide KPV-ya ku ji Melanocortin-ê hatî hilanîn di modelên mûçik ên nexweşiya ziravî [J] de potansiyela dijî-înflamatuar heye. Nexweşiyên Rovî yên Inflammatory, 2008,14 (3): 324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
