By Cocer Peptides 
1 month ago
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
KPV жөнүндө негизги маалымат
KPV — сезгенүүгө каршы олуттуу касиеттери бар трипептид, ал көптөгөн тармактарда роль ойноого мүмкүндүк берет.
1-сүрөт HA-KPV-NPs UC каршы дарылык таасирлери Гидрогелге (хитозан/алгинат) камтылган HA-KPV-NPтерди оозеки кабыл алуу былжыр челдин айыгышын тездетүү жана сезгенүүнү басаңдатуу аркылуу UCке каршы айкалышкан терапиялык эффекттерди берет.
КПВнын сезгенүүгө каршы механизми
1. Клетка сигналынын жолдорун жөнгө салуу
NF-κB сигналдык жолу: NF-κB сезгенүү жоопторунда борбордук ролду ойногон негизги транскрипция фактору болуп саналат. Клеткалар сезгенүү стимулдарына дуушар болгондо, NF-κB цитоплазмадан ядрого көчүп, сезгенүүгө каршы цитокиндердин гендеринин транскрипциясын баштайт. KPV NF-κB активдештирүүгө тоскоол болот. Адамдын ичеги эпителий клеткаларында жана адамдын Т-клеткаларында клеткалар сезгенүүгө каршы цитокиндер менен стимулдалып, бир эле учурда KPV кошулган. NF-κB luciferase ген кабарчысы анализдери, протеиндин иммуноблоттору, реалдуу убакыт режиминде тескери транскрипция полимераздык чынжыр реакциясы жана ферментке байланышкан иммуносорбенттик анализ (ELISA) сыяктуу ыкмаларды колдонуу менен наномолдук концентрациядагы KPV NF-κB активдештирүүсүнө тоскоол болоору аныкталды, ошону менен секрециянын процедурасын азайтат. Бул механизм ичеги сезгенүүсүн жөнгө салууда өтө маанилүү, анткени ичеги эпителий клеткаларында жана иммундук клеткаларда NF-κB ашыкча активдештирүү ичеги-карындын сезгенүү оорусунун (IBD) жана башка ичеги сезгенүү шарттарынын негизги өзгөчөлүгү болуп саналат.
MAP киназынын сигнал жолу: Митоген менен активдештирилген протеинкиназа (MAPK) сигналдык жолу сезгенүү реакцияларында дагы бир маанилүү жөнгө салуучу жол, анын ичинде клеткадан тышкаркы сигнал менен жөнгө салынуучу киназа (ERK), c-Jun N-терминалдык киназа (JNK) жана p38 MAPK. Бул киназалар клеткалар сезгенүү стимулдарына дуушар болгондо активдешип, ылдыйкы транскрипция факторлорунун фосфорлануусуна алып келип, сезгенүүгө байланыштуу гендердин экспрессиясына көмөктөшөт. KPV ошондой эле MAP киназа сезгенүү сигнал жолун тоскоол болот. Клеткалар сезгенүү стимулдарына дуушар болгондо, КПВ MAPK активдешүүсүн бөгөттөп, анын ылдыйкы агымдагы транскрипция факторлорунун фосфорлануусун азайтат, ошону менен сезгенүүгө каршы цитокиндердин өндүрүшүн азайтат. Сезгенүү абалында p38 MAPK активдешүүсү TNF-α жана IL-6 сыяктуу сезгенүүгө каршы цитокиндердин экспрессиясынын көбөйүшүнө алып келет, ал эми KPV p38 MAPK активдүүлүгүн токтотуп, бул цитокиндердин секрециясын азайтып, ошону менен сезгенүү реакциясын жеңилдетет.
2. Клетка ташуучу-арачы таасирлери
PepT1 ташуучу: PepT1 адатта ичке ичегиде айтылган, бирок IBD учурунда жоон ичегиде индукцияланган ди/трипептиддик транспортер. KPV сезгенүүгө каршы таасирлери жарым-жартылай PepT1 менен шартталган. Кармап алуу эксперименттеринде муздак KPV hPepT1 үчүн атаандаштыкка жөндөмдүү ингибитор катары радиоактивдүү маркаланган субстрат катары колдонулган же [⊃3;H]KPV KPV алуусунун кинетикалык мүнөздөмөлөрүн аныктоо үчүн колдонулган. KPV hPepT1 аркылуу иммундук клеткаларга жана ичеги эпителий клеткаларына кирет. Бул PepT1, транспортер катары, сезгенүүгө каршы таасирин көрсөтүү үчүн клеткаларга KPV кирүүсүнө көмөк көрсөтөт. PepT1 функциясы тоскоол болгондо, клеткаларга кирген KPV көлөмү азаят жана анын сезгенүүгө каршы таасири ошого жараша начарлайт. PepT1 экспрессиясын кулаткан клетка моделдеринде, ошол эле концентрацияда колдонулса да, KPV кадимки PepT1 экспрессиясы бар клеткаларга салыштырмалуу NF-κB активдештирүүгө жана сезгенүүгө каршы цитокиндердин секрециясына олуттуу төмөндөтүлгөн ингибитордук таасирди көрсөтөт, бул дагы PepT1дин чечүүчү ортомчулук ролун ырастайт.
3. Сезгенүү цитокиндерин жөнгө салуу
Про-сезгенүү цитокиндердин бөгөт коюу: KPV олуттуу бир нече про-сезгенүү цитокиндердин өндүрүшүн жана бошотууну тоскоол болот. TNF-α сезгенүү жоопторунун негизги цитокин болуп саналат, иммундук клеткаларды активдештирүү, башка сезгенүүгө каршы цитокиндердин өндүрүшүн индукциялоо жана кыртыштарга зыян келтирүү. Ар кандай сезгенүү моделдеринде, KPV дарылоодон кийин TNF-α экспрессиясынын деңгээли бир топ кыскарган. Мисалы, натрий сульфаты менен индукцияланган чычкандын колитинин моделинде, KPV менен дарылоо реалдуу убакыт режиминде RT-PCR тарабынан аныкталгандай, жоон ичеги тканында TNF-αнын mRNA экспрессиясынын олуттуу кыскарышына алып келди жана ELISA тарабынан аныкталгандай, сывороткада TNF-α протеининин мазмунунун олуттуу төмөндөшүнө алып келди. IL-1β, IL-6 жана башка про-сезгенүү цитокиндер да KPV тарабынан тоскоол болгон. IL-1β сезгенүү каскаддык реакциясын козгоп, башка сезгенүү медиаторлорунун чыгышына көмөктөшөт. KPV сезгенүү ткандарында анын экспрессиясын жана секрециясын азайтат, ошону менен сезгенүү реакциясынын интенсивдүүлүгүн жеңилдетет.
Сезгенүүгө каршы цитокиндерди илгерилетүү: сезгенүүгө каршы цитокиндерди токтотуудан тышкары, KPV сезгенүүгө каршы цитокиндердин экспрессиясына да көмөктөшөт. Interleukin-10 (IL-10) иммундук клеткалардын активдештирүүсүнө тоскоол боло турган жана сезгенүүгө каршы цитокиндердин өндүрүшүн азайтуучу маанилүү сезгенүүгө каршы цитокин болуп саналат.
4. Иммундук клеткаларды жөнгө салуу
Т-клетка функциясын жөнгө салуу: Т-клеткалар иммундук жооптор жана сезгенүүнү жөнгө салууда маанилүү ролду ойнойт. Сезгенүү шарттарында Т-клеткалар активдешип, сезгенүүгө каршы цитокиндерди бөлүп чыгарышат. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, KPV Т-клеткасынын ишин жөнгө сала алат. Адамдын T-клетка линиясынын Jurkat менен болгон эксперименттерде, Jurkat клеткалары сезгенүүгө каршы цитокиндер менен стимулданганда, KPV кошулушу Т-клетканын активдешүүсүн токтоткон жана IFN-γ сыяктуу сезгенүүгө каршы цитокиндердин секрециясын азайткан. Бул Т-клеткалардын ичинде NF-κB жана MAPK сигнал жолдорун бөгөт коюу менен жетишүүгө болот. Кошумча, кээ бир жаныбарлардын моделдеринде, мисалы, CD45RB(hi) жоон ичеги сезгенүү модели, KPV менен дарылоо ичегидеги Т-клеткалардын инфильтрациясын жана иштешин жөнгө салат, Th1 жана Th17 клеткалары сыяктуу сезгенүүгө байланыштуу Т-клетка бөлүктөрүн азайтат жана жөнгө салуучу Т-клеткалардын үлүшүн көбөйтөт, ошентип, inflammtestinal inflamation азайтат.
Макрофагдардын функциясын модуляциялоо: Макрофагдар сезгенүү реакциясында маанилүү иммундук клеткалар болуп саналат жана аларды активдештирүү абалынын негизинде классикалык түрдө активдештирилген M1 макрофагдарына жана альтернативалуу түрдө активдештирилген М2 макрофагдарына классификациялоого болот. M1 макрофагдары сезгенүүгө каршы цитокиндерди көп бөлүп чыгарат, ал эми M2 макрофагдары сезгенүүгө каршы жана ткандарды калыбына келтирүүчү функцияларга ээ. KPV макрофагдардын поляризациясын жөнгө сала алат. In vitro эксперименттери көрсөткөндөй, макрофагдарды липополисахарид (LPS) менен M1 тибине карата поляризациялоо үчүн КПВ биргелешип колдонуу M1 тибине карай макрофагдын поляризациясын басаңдатып, M1 макрофаг маркерлеринин экспрессиясын азайтып, алардын M2 тибине карай поляризациясын жогорулатып, Arg-1). In vivo сезгенүү моделдеринде, мисалы, чычкандардагы DSS-индукцияланган колит, KPV менен дарылоо жоон ичеги тканындагы макрофагдардын M2 тибине карай поляризацияланышына алып келди, ошентип сезгенүү реакцияларын жеңилдетип, ткандардын оңдолушун шарттады.
5. Ичеги эпителий клеткаларына коргоочу таасирлери
Эпителий тосмо функциясын күчөтүү: Ичеги эпителий клеткалары түзгөн физикалык тоскоолдук патогенге жана зыяндуу заттардын басып киришине каршы биринчи коргонуу линиясы катары кызмат кылат. Сезгенүү абалында ичеги-карындын эпителий тосмо функциясынын бузулушу бактериялык транслокацияга жана эндотоксиндин агып кетишине алып келип, сезгенүү реакцияларын андан ары күчөтөт. KPV ичеги эпителий клеткаларынын тоскоолдук функциясын күчөтө алат. In vitro клетка эксперименттери, анда ичеги эпителий клетка линиялары сезгенүү чөйрөсүн симуляциялоо үчүн сезгенүүгө каршы цитокиндер менен дарыланып, тыгыз байланыш белокторунун (мисалы, ZO-1 жана occludin сыяктуу) экспрессиясынын азайышы жана тоскоолдук функциясынын бузулушуна алып келди. Бирок, КПВ кошулуусу тыгыз байланыш белокторунун экспрессиясын сактайт, клеткалар аралык байланыштарды күчөтөт жана ичеги эпителий клеткаларынын тосмо функциясын калыбына келтирет. DSS-индукцияланган колит чычкандарында КПВ менен дарыланган иммуногистохимиялык жана вестерн-блоттун анализинде жоон ичеги тканында тыгыз байланыш белокторунун экспрессиясынын көбөйүшү жана ичеги өткөрүмдүүлүктүн төмөндөшү аныкталды, бул KPV ичеги эпителий тосмосун in vivo коргоп, зыяндуу заттардын инвазиясын азайтат жана инфекциялык реакцияларды азайтат.
Эпителий клеткаларынын көбөйүшүнө жана оңдоосуна көмөктөшүү: Сезгенүү ичегилердин эпителий клеткаларынын бузулушуна жана өлүмүнө алып келиши мүмкүн, ичегилердин нормалдуу иштешин начарлатат. КПВ ичеги эпителий клеткаларынын көбөйүшүнө жана оңдоосуна көмөктөшүүчү касиетке ээ. In vitro клетка культурасы боюнча эксперименттер Cell Counting Kit (CCK-8) тарабынан аныкталгандай, жабыркаган ичеги эпителий клеткаларын KPV менен дарылоо клетканын пролиферациясын күчөтөрүн көрсөттү. Кошумчалай кетсек, иммунофлуоресценция анализи клетканын өзөктүк антигенинин (PCNA) көбөйгөн экспрессиясын аныктап, бул клеткалар активдүү пролиферативдик абалда экенин көрсөтүп турат. TNBS-индукцияланган жаралуу колит келемиш моделинде, KPV/SH-PGA гидрогели менен дарылоодон кийин, гистологиялык байкоолор жоон ичеги эпителий клеткаларынын бузулушу калыбына келтирилип, крипт структуралары акырындык менен нормалдуу абалга келгенин көрсөттү. Бул сезгенүүнү басаңдатууга жана ичеги ткандарын калыбына келтирүүгө көмөктөшүүчү эпителий клеткаларынын көбөйүшүнө жана оңдоосуна КПВнын көмөктөшүүсү менен байланыштуу болушу мүмкүн.
2-сүрөт KPV DSS колитинде дарылоочу болуп саналат.
6. Антиоксидант таасирлери
Кычкылдануу стрессине байланыштуу маркерлерди жөнгө салуу: Сезгенүү көбүнчө кычкылдануу стресс реакциялары менен коштолуп, реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн (ROS) жана реактивдүү азот түрлөрүнүн (RNS) өндүрүшүнүн көбөйүшү менен, клеткалардын жана ткандардын кычкылдануу бузулушуна алып келет. KPV антиоксидант таасирин көрсөтөт жана кычкылдануучу стресске байланыштуу маркерлерди жөнгө сала алат. Кээ бир сезгенүү моделдеринде, мисалы, пахта шары менен пайда болгон чычкандын гранулемасы жана жумуртканын агы менен индукцияланган келемиштин дорсалдык аба баштыкчасынын синовит модели, сезгенүү ткандарында малондиалдегиддин (MDA) жогорулаган деңгээли жана кыскарган супероксид дисмутазасынын (SOD) активдүүлүгү аныкталган. KPV дарылоодон кийин, MDA деңгээли кыйла төмөндөп, SOD активдүүлүгү жогорулады. MDA липиддердин пероксидациясынын продуктусу жана анын төмөндөшү клеткалардын липиддердин кычкылдануусунун азайгандыгын көрсөтөт; SOD маанилүү антиоксидант энзим болуп саналат, жана анын жогорулаган активдүүлүгү эркин радикалдарды тазалоо үчүн күчөтүлгөн жөндөмүн билдирет. KPV кычкылдануу стрессинин деңгээлин жөнгө салуу аркылуу сезгенүү ткандарындагы кычкылдануу зыянын азайтып, сезгенүүгө каршы таасир көрсөтө алат.
7. Башка потенциалдуу механизмдер
меланокортин кабылдагыч менен байланышы: KPV α-MSH алынган трипептид болуп саналат. Анын сезгенүүгө каршы таасирлери MC1R сигналдарынан жарым-жартылай көз карандысыз болсо да, алар белгилүү бир контексттерде MC1R менен байланыштуу болушу мүмкүн. MC1Re/e туюндурган жаныбарларда DSS-индукцияланган колиттен кийинки KPV дарылоо дагы эле сезгенүүгө каршы олуттуу эффекттерди көрсөтүп, дарылоо тобундагы бардык жаныбарларды DSS-индукцияланган колит учурунда өлүмдөн куткарып, KPVтин сезгенүүгө каршы таасирлери MC1R сигналдарынан жарым-жартылай көз каранды эмес экенин көрсөтүп турат. Кадимки MC1R экспрессиясы бар жаныбарларда KPV MC1R менен өз ара аракеттенүү же анын ылдыйкы сигнал жолдорун жөнгө салуу аркылуу сезгенүүгө каршы таасирди күчөтүшү мүмкүн.
КПВнын сезгенүүгө каршы таасирлери
1. Ичеги сезгенүүсүнүн моделдериндеги ролу
DSS-индукцияланган колит модели: DSS-индукцияланган чычкан колитинин моделинде KPV сезгенүүгө каршы олуттуу эффекттерди көрсөткөн. Салмагынын өзгөрүшү боюнча, KPV менен дарыланган чычкандар тазаланбаган чычкандарга салыштырмалуу салмагын эртерээк жана көбүрөөк калыбына келтиришти. Гистологиялык байкоолор КПВ менен дарыланган чычкандардын жоон ичеги кыртышында сезгенүү инфильтрациясынын олуттуу кыскарышын көрсөттү, андан ары миелопероксидаза (MPO) активдүүлүгүнүн олуттуу төмөндөшү менен тастыкталды. MPO нейтрофилдерде бар энзим жана анын активдүүлүк деңгээли ткандардагы сезгенүү клеткаларынын инфильтрациясынын деңгээлин чагылдырат. KPV менен дарылоодон кийин MPO активдүүлүгүнүн төмөндөшү жоон ичеги тканында нейтрофилдердин инфильтрациясынын азайгандыгын жана сезгенүү реакцияларынын жеңилдешин көрсөтөт. TNF-α жана IL-1β сыяктуу жоон ичеги кыртышында сезгенүүгө каршы цитокиндердин mRNA экспрессиясын аныктоо менен, KPV дарылоо бул сезгенүүгө каршы цитокиндердин экспрессия деңгээлин олуттуу кыскартканы аныкталган. KPV сезгенүү клеткаларынын инфильтрациясын азайтуу, сезгенүү факторунун экспрессиясын азайтуу жана салмактын калыбына келишин көмөктөшөт.
CD45RB(hi) жоон ичеги сезгенүү модели: CD45RB(hi) жоон ичеги сезгенүү моделинде, KPV ошондой эле жакшы сезгенүүгө каршы таасирин көрсөткөн. Бул модель иммундук жетишсиздикке дуушар болгон чычкандарга CD45RBди жогорку деңгээлде билдирген Т-клеткаларды өткөрүп берүү жолу менен пайда болгон. KPV дарылоодон кийин чычкандарда сезгенүү симптомдору жакшырып, салмагы акырындап калыбына келип, гистологиялык изилдөөлөр ичегидеги сезгенүү өзгөрүүлөрүнүн азайгандыгын көрсөттү. KPV менен дарыланган топ сезгенүү клеткаларынын инфильтрациясынын азайгандыгын жана ичеги ткандарында крипт структурасынын бузулушунун азайгандыгын көрсөттү, бул KPV CD45RB(hi)-индукцияланган ичеги сезгенүүсүн эффективдүү басаңдатып, ичеги кыртышынын нормалдуу түзүмүн жана функциясын калыбына келтирерин көрсөтүп турат.
TNBS-индукцияланган жаралуу колит модели: TNBS-индукцияланган жаралуу колит келемиш моделинде KPV да олуттуу терапиялык эффекттерди көрсөткөн. Келемиштерге KPV/SH-PGA гидрогелин ректалды ичкенден кийин колиттин симптомдору байкалаарлык жакшырды. Келемиштердин салмагын жоготуу даражасы жеңилдеп, оору активдүүлүгүнүн индекси (DAI) упай төмөндөдү. DAI упайы келемиштердин дене салмагынын өзгөрүшү, заң өзгөчөлүктөрү жана гематохея сыяктуу индикаторлорду комплекстүү түрдө карайт. Анын кыскарышы KPV/SH-PGA гидрогели TNBS-индукцияланган жаралуу колиттин оорчулугун натыйжалуу жеңилдете аларын көрсөтүп турат. KPV/SH-PGA гидрогели менен дарылоо, ошондой эле келемиштерде жоон ичегинин кыскарышын, жоон ичеги миелопероксидазасынын деңгээлин төмөндөтүүнү жана жоон ичегинин морфологиялык структурасын калыбына келтирүүнү, анын ичинде эпителий тосмосун, крипттерди жана бузулбаган бокал клеткаларын алдын алат. Жоон ичеги кыртышында сезгенүүгө каршы цитокиндердин, TNF-α жана IL-6 экспрессиясы да бир кыйла кыскарган, бул TNBS-индукцияланган жаралуу колит моделинде KPVтин сезгенүүгө каршы таасирин андан ары көрсөткөн.
Корутунду
KPV, сезгенүүгө каршы касиеттери бар трипептид катары, ичеги-карындын сезгенүүсүн жана башка сезгенүүгө байланыштуу ооруларды алдын алууда жана дарылоодо келечектүү эффекттерди көрсөтөт. Анын сезгенүүгө каршы механизмдери бир нече аспектилерди камтыйт, анын ичинде уюлдук сигнал берүү жолдорун жөнгө салуу, антиоксиданттык стресс жана апоптоз жана аутофагияны модуляциялоо.
Булактар
[1] Шао В, Чен Р, Лин Г, ж.б. In situ былжырлуу жабышчаак гидрогел трипептид КПВ: сезгенүүгө каршы, антибактериалдык жана химиотерапиядан келип чыккан оозеки мукозитке оңдоочу эффект[J]. Биоматериалдар илими, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Сун Дж, Сюэ П, Лю Дж, ж.б. Келемиштерде TNBS-индукцияланган жаралуу колитти жеңилдетүү үчүн Cysteamine-Grafted γ-Poliglutamic Acid Stabilized Tripeptide KPVтин өз алдынча кайчылаш байланышкан гидрогели[J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, ж.б. Гиалурон кислотасы менен иштеген нанобөлүкчөлөр аркылуу Tripeptide KPVти оозеки максаттуу жеткирүү жаралуу колитти натыйжалуу жеңилдетет [J]. Молекулярдык терапия, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: PepT1 ортомчу трипептид KPV алуу ичеги сезгенүүнү азайтат [J]. Сезгенүү ичеги оорулары, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, ж.б. Меланокортинден алынган трипептид KPV ичегинин сезгенүү оорусунун [J] мориндеринде сезгенүүгө каршы потенциалга ээ. Сезгенүү ичеги оорулары, 2008,14 (3): 324-331.DOI: 10.1002/ibd.20334.
Продукт изилдөө үчүн гана жеткиликтүү:
