Por Cocer Peptides 
hace 1 mes
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Información básica sobre KPV
KPV es un tripéptido con importantes propiedades antiinflamatorias, que le permiten desempeñar un papel en muchos campos.
Figura 1 Los efectos terapéuticos de HA-KPV-NP contra la CU La administración oral de HA-KPV-NP incrustadas en hidrogel (quitosano/alginato) confiere efectos terapéuticos combinados contra la CU al acelerar la curación de la mucosa y aliviar la inflamación.
Mecanismo antiinflamatorio de KPV
1. Regulación de las vías de señalización celular
Vía de señalización de NF-κB: NF-κB es un factor de transcripción clave que desempeña un papel central en las respuestas inflamatorias. Cuando las células se exponen a estímulos inflamatorios, NF-κB se traslada del citoplasma al núcleo, iniciando la transcripción de genes de citoquinas proinflamatorias. KPV puede inhibir la activación de NF-κB. En células epiteliales intestinales humanas y células T humanas, las células se estimularon con citocinas proinflamatorias y se añadió KPV simultáneamente. Utilizando métodos como los ensayos del gen indicador de luciferasa de NF-κB, la inmunotransferencia de proteínas, la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), se descubrió que el KPV en concentraciones nanomolares puede inhibir la activación de NF-κB, reduciendo así la secreción de citoquinas proinflamatorias. Este mecanismo es crucial en la regulación de la inflamación intestinal, ya que la activación excesiva de NF-κB en las células epiteliales intestinales y las células inmunes es una característica clave de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y otras afecciones inflamatorias intestinales.
Vía de señalización de la MAP quinasa: la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) es otra vía reguladora importante en las respuestas inflamatorias, incluida la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y la p38 MAPK. Estas quinasas se activan cuando las células se exponen a estímulos inflamatorios, lo que lleva a la fosforilación de factores de transcripción posteriores y promueve la expresión de genes relacionados con la inflamación. KPV también puede inhibir la vía de señalización inflamatoria MAP quinasa. Cuando las células se exponen a estímulos inflamatorios, KPV puede bloquear la activación de MAPK, reduciendo su fosforilación de factores de transcripción posteriores, disminuyendo así la producción de citoquinas proinflamatorias. En un estado inflamatorio, la activación de p38 MAPK conduce a una mayor expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6, mientras que KPV puede inhibir la actividad de p38 MAPK, reduciendo la secreción de estas citocinas y aliviando así la respuesta inflamatoria.
2. Efectos mediados por transportadores celulares
Transportador PepT1: PepT1 es un transportador di/tripéptido que normalmente se expresa en el intestino delgado pero se induce en el colon durante la EII. Los efectos antiinflamatorios de KPV están parcialmente mediados por PepT1. En experimentos de absorción, se usó KPV frío como inhibidor competitivo para hPepT1 como sustrato marcado radiactivamente, o se usó [⊃3;H]KPV para determinar las características cinéticas de la absorción de KPV. KPV ingresa a las células inmunes y a las células epiteliales intestinales a través de hPepT1. Esto indica que PepT1, como transportador, facilita la entrada de KPV a las células para ejercer sus efectos antiinflamatorios. Cuando se inhibe la función de PepT1, la cantidad de KPV que ingresa a las células disminuye y sus efectos antiinflamatorios se debilitan en consecuencia. En modelos celulares con reducción de la expresión de PepT1, incluso cuando se administra en la misma concentración, KPV muestra efectos inhibidores significativamente reducidos sobre la activación de NF-κB y una secreción reducida de citoquinas proinflamatorias en comparación con las células con expresión normal de PepT1, lo que confirma aún más el papel mediador crucial de PepT1 en el mecanismo antiinflamatorio de KPV.
3. Regulación de las citocinas inflamatorias.
Inhibición de citocinas proinflamatorias: KPV puede inhibir significativamente la producción y liberación de múltiples citocinas proinflamatorias. El TNF-α es una citocina clave en las respuestas inflamatorias, capaz de activar células inmunitarias, inducir la producción de otras citocinas proinflamatorias y provocar daño tisular. En varios modelos inflamatorios, los niveles de expresión de TNF-α se redujeron significativamente después del tratamiento con KPV. Por ejemplo, en un modelo de colitis de ratón inducida por sulfato de sodio, el tratamiento con KPV dio como resultado una reducción significativa en la expresión de ARNm de TNF-α en tejido de colon, detectada mediante RT-PCR en tiempo real, y una disminución significativa en el contenido de proteína de TNF-α en suero, detectada mediante ELISA. KPV también inhibió IL-1β, IL-6 y otras citocinas proinflamatorias. La IL-1β puede desencadenar una reacción inflamatoria en cascada, promoviendo la liberación de otros mediadores inflamatorios. KPV puede reducir su expresión y secreción en tejidos inflamatorios, aliviando así la intensidad de la respuesta inflamatoria.
Promoción de citocinas antiinflamatorias: además de inhibir las citocinas proinflamatorias, KPV también puede promover la expresión de citocinas antiinflamatorias. La interleucina-10 (IL-10) es una importante citocina antiinflamatoria que puede inhibir la activación de las células inmunitarias y reducir la producción de citocinas proinflamatorias.
4. Regulación de las células inmunes.
Regulación de la función de las células T: las células T desempeñan un papel crucial en las respuestas inmunitarias y la regulación de la inflamación. En condiciones inflamatorias, las células T se activan y secretan citocinas proinflamatorias. Los estudios han demostrado que KPV puede regular la función de las células T. En experimentos con la línea de células T humanas Jurkat, cuando las células Jurkat fueron estimuladas con citocinas proinflamatorias, la adición de KPV inhibió la activación de las células T y redujo la secreción de citocinas proinflamatorias como el IFN-γ. Esto se puede lograr inhibiendo las vías de señalización de NF-κB y MAPK dentro de las células T. Además, en algunos modelos animales, como el modelo de inflamación del colon CD45RB(hi), el tratamiento con KPV puede regular la infiltración y la función de las células T en el intestino, reducir los subconjuntos de células T relacionadas con la inflamación, como las células Th1 y Th17, y aumentar la proporción de células T reguladoras, aliviando así la inflamación intestinal.
Modulación de la función de los macrófagos: los macrófagos son células inmunes importantes en la respuesta inflamatoria y pueden clasificarse en macrófagos M1 activados clásicamente y macrófagos M2 activados alternativamente según su estado de activación. Los macrófagos M1 secretan grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, mientras que los macrófagos M2 poseen funciones antiinflamatorias y de reparación de tejidos. KPV puede regular la polarización de los macrófagos. Los experimentos in vitro mostraron que cuando se estimulaban los macrófagos con lipopolisacárido (LPS) para polarizarse hacia el tipo M1, la coadministración de KPV inhibía la polarización de los macrófagos hacia el tipo M1, reducía la expresión de los marcadores de macrófagos M1, al tiempo que promovía su polarización hacia el tipo M2, aumentando la expresión de los marcadores de macrófagos M2 (como la arginasa-1 Arg-1). En modelos inflamatorios in vivo, como la colitis inducida por DSS en ratones, el tratamiento con KPV dio como resultado que más macrófagos en el tejido del colon se polarizaran hacia el tipo M2, aliviando así las respuestas inflamatorias y promoviendo la reparación del tejido.
5. Efectos protectores sobre las células epiteliales intestinales.
Mejora de la función de la barrera epitelial: la barrera física formada por las células epiteliales intestinales sirve como la primera línea de defensa contra la invasión de patógenos y sustancias nocivas. En los estados inflamatorios, la alteración de la función de la barrera epitelial intestinal conduce a la translocación bacteriana y la fuga de endotoxinas, lo que exacerba aún más las respuestas inflamatorias. KPV puede mejorar la función de barrera de las células epiteliales intestinales. Los experimentos con células in vitro, en los que se trataron líneas celulares epiteliales intestinales con citocinas proinflamatorias para simular un entorno inflamatorio, dieron como resultado una expresión reducida de proteínas de unión estrecha (como ZO-1 y ocludina) y una función de barrera deteriorada. Sin embargo, la adición de KPV mantiene la expresión de proteínas de unión estrecha, mejora las conexiones intercelulares y restaura la función de barrera de las células epiteliales intestinales. En ratones con colitis inducida por DSS tratados con KPV, la inmunohistoquímica y el análisis de transferencia Western revelaron una mayor expresión de proteínas de unión estrecha en el tejido del colon y una permeabilidad intestinal reducida, lo que indica que KPV protege la barrera epitelial intestinal in vivo, reduce la invasión de sustancias nocivas y alivia las respuestas inflamatorias.
Promoción de la proliferación y reparación de las células epiteliales: la inflamación puede causar daño y muerte de las células epiteliales intestinales, alterando la función intestinal normal. KPV tiene la capacidad de promover la proliferación y reparación de las células epiteliales intestinales. Los experimentos de cultivo celular in vitro demostraron que el tratamiento de células epiteliales intestinales dañadas con KPV mejoraba la proliferación celular, según lo detectado por el kit de conteo de células (CCK-8). Además, el análisis de inmunofluorescencia reveló una mayor expresión del antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), lo que indica que las células estaban en un estado proliferativo activo. En un modelo de rata con colitis ulcerosa inducida por TNBS, después del tratamiento con hidrogel KPV/SH-PGA, las observaciones histológicas revelaron que se reparó el daño a las células epiteliales del colon y que las estructuras de las criptas volvieron gradualmente a la normalidad. Esto puede estar relacionado con la promoción de la proliferación y reparación de células epiteliales por parte de KPV, lo que ayuda a aliviar la inflamación y promover la recuperación del tejido intestinal.
Figura 2 KPV es terapéutico en la colitis DSS.
6. Efectos antioxidantes
Regulación de los marcadores relacionados con el estrés oxidativo: la inflamación suele ir acompañada de reacciones de estrés oxidativo, con una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), lo que provoca daño oxidativo a las células y los tejidos. KPV exhibe efectos antioxidantes y puede regular los marcadores relacionados con el estrés oxidativo. En algunos modelos inflamatorios, como el modelo de granuloma de ratón inducido por bolas de algodón y el modelo de sinovitis del saco aéreo dorsal de rata inducida por clara de huevo, se detectaron niveles elevados de malondialdehído (MDA) y actividad reducida de superóxido dismutasa (SOD) en los tejidos inflamatorios. Después del tratamiento con KPV, los niveles de MDA disminuyeron significativamente y la actividad de SOD aumentó. La MDA es un producto de la peroxidación lipídica y sus niveles reducidos indican una disminución del daño de la peroxidación lipídica a las células; La SOD es una importante enzima antioxidante y su mayor actividad significa una mayor capacidad para eliminar los radicales libres. El KPV puede mitigar el daño oxidativo en los tejidos inflamatorios al regular los niveles de estrés oxidativo, ejerciendo así efectos antiinflamatorios.
7. Otros mecanismos potenciales
Relación con el receptor de melanocortina: KPV es un tripéptido derivado de α-MSH. Aunque sus efectos antiinflamatorios son parcialmente independientes de la señalización de MC1R, pueden estar asociados con MC1R en ciertos contextos. En animales que expresan MC1Re/e, el tratamiento con KPV después de la colitis inducida por DSS aún ejerció efectos antiinflamatorios significativos, rescatando a todos los animales en el grupo de tratamiento de la muerte durante la colitis inducida por DSS, lo que indica que los efectos antiinflamatorios de KPV son al menos parcialmente independientes de la señalización de MC1R. En animales con expresión normal de MC1R, KPV puede mejorar los efectos antiinflamatorios al interactuar con MC1R o regular sus vías de señalización posteriores.
Efectos antiinflamatorios de KPV
1. Papel en los modelos de inflamación intestinal.
Modelo de colitis inducida por DSS: en el modelo de colitis en ratón inducida por DSS, KPV demostró efectos antiinflamatorios significativos. En cuanto a los cambios de peso, los ratones tratados con KPV recuperaron su peso antes y en mayor medida en comparación con los ratones no tratados. Las observaciones histológicas revelaron una marcada reducción de la infiltración inflamatoria en el tejido del colon de ratones tratados con KPV, confirmada además por una disminución significativa de la actividad de la mieloperoxidasa (MPO). La MPO es una enzima presente en los neutrófilos y sus niveles de actividad reflejan el grado de infiltración de células inflamatorias en los tejidos. La reducción de la actividad de la MPO después del tratamiento con KPV indica una disminución de la infiltración de neutrófilos en el tejido del colon y un alivio de las respuestas inflamatorias. Al detectar la expresión de ARNm de citocinas proinflamatorias en el tejido colónico, como TNF-α e IL-1β, se descubrió que el tratamiento con KPV reducía significativamente los niveles de expresión de estas citocinas proinflamatorias. KPV alivió los síntomas de la colitis inducida por DSS desde múltiples aspectos, incluida la reducción de la infiltración de células inflamatorias, la disminución de la expresión del factor inflamatorio y la promoción de la recuperación de peso.
Modelo de inflamación del colon CD45RB(hi): en el modelo de inflamación del colon CD45RB(hi), KPV también demostró buenos efectos antiinflamatorios. Este modelo se indujo transfiriendo células T con alta expresión de CD45RB a ratones inmunodeficientes. Después del tratamiento con KPV, los ratones mostraron una mejora de los síntomas inflamatorios, una recuperación gradual del peso y el examen histológico reveló una reducción de los cambios inflamatorios intestinales. El grupo tratado con KPV mostró una menor infiltración de células inflamatorias y una reducción del daño estructural de las criptas en los tejidos intestinales, lo que indica que KPV alivia eficazmente la inflamación intestinal inducida por CD45RB(hi) y restaura la estructura y función normal del tejido intestinal.
Modelo de colitis ulcerosa inducida por TNBS: en el modelo de rata con colitis ulcerosa inducida por TNBS, KPV también demostró efectos terapéuticos significativos. Después de administrar hidrogel KPV/SH-PGA por vía rectal a ratas, los síntomas de la colitis mejoraron notablemente. Se alivió el grado de pérdida de peso en las ratas y disminuyó la puntuación del índice de actividad de la enfermedad (DAI). La puntuación DAI considera de manera integral indicadores como cambios en el peso corporal de las ratas, características fecales y hematoquesia. Su reducción indica que el hidrogel KPV/SH-PGA puede aliviar eficazmente la gravedad de la colitis ulcerosa inducida por TNBS. El tratamiento con hidrogel KPV/SH-PGA también previene el acortamiento del colon en ratas, la reducción de los niveles de mieloperoxidasa del colon y la restauración de la estructura morfológica del colon, incluida la barrera epitelial, las criptas y las células caliciformes intactas. La expresión de citoquinas proinflamatorias, TNF-α e IL-6, en el tejido colónico también se redujo significativamente, lo que demuestra aún más el efecto antiinflamatorio de KPV en el modelo de colitis ulcerosa inducida por TNBS.
Conclusión
KPV, como tripéptido con propiedades antiinflamatorias, demuestra efectos prometedores en la prevención y el tratamiento de la inflamación intestinal y otras enfermedades relacionadas con la inflamación. Sus mecanismos antiinflamatorios involucran múltiples aspectos, incluida la regulación de las vías de señalización celular, el estrés antioxidante y la modulación de la apoptosis y la autofagia.
Fuentes
[1] Shao W, Chen R, Lin G, et al. Hidrogel mucoadhesivo in situ que captura el tripéptido KPV: el efecto antiinflamatorio, antibacteriano y reparador de la mucositis oral inducida por quimioterapia [J]. Ciencia de biomateriales, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Hidrogel autoreticulado de tripéptido KPV estabilizado con ácido γ-poliglutámico injertado con cisteamina para aliviar la colitis ulcerosa inducida por TNBS en ratas [J]. Acs Biomaterials Ciencia e Ingeniería, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. La administración oral dirigida del tripéptido KPV a través de nanopartículas funcionalizadas con ácido hialurónico alivia de manera eficiente la colitis ulcerosa [J]. Terapia molecular, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: La absorción de KPV del tripéptido mediada por PepT1 reduce la inflamación intestinal [J]. Enfermedades inflamatorias del intestino, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. El tripéptido KPV derivado de melanocortina tiene potencial antiinflamatorio en modelos murinos de enfermedad inflamatoria intestinal [J]. Enfermedades inflamatorias del intestino, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Producto disponible únicamenteto (p16, β-Gal asociada al envejecimiento), aumentó la densidad de las células epiteliales apicales y disminuyó la expresión de marcadores de activación de las células epiteliales parietales (colágeno IV, pERK1/2 y actina del músculo liso α). Aunque SS-31 no afectó la densidad de los podocitos, redujo los marcadores de daño de los podocitos (desmina), mejoró la integridad del citoesqueleto (sinaptofisina) y estuvo acompañado de una mayor densidad de células endoteliales glomerulares (CD31). Esto sugiere que el tratamiento a corto plazo con SS-31 también tiene un efecto protector sobre las mitocondrias glomerulares y mejora la estructura glomerular.
