Од Cocer Peptides 
пред 1 месец
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
Основни информации за КПВ
KPV е трипептид со значителни антиинфламаторни својства, кои му овозможуваат да игра улога на многу полиња.
Слика 1 Терапевтските ефекти на HA-KPV-NPs против UC Оралната администрација на HA-KPV-NPs вградени во хидрогел (хитосан/алгинат) дава комбинирани терапевтски ефекти против UC преку забрзување на заздравувањето на мукозата и ублажување на воспалението.
Антивоспалителен механизам на КПВ
1. Регулација на клеточните сигнални патишта
Патека за сигнализација NF-κB: NF-κB е клучен фактор на транскрипција кој игра централна улога во воспалителните реакции. Кога клетките се изложени на воспалителни стимули, NF-κB се префрла од цитоплазмата во јадрото, иницирајќи ја транскрипцијата на проинфламаторните цитокински гени. KPV може да го инхибира активирањето на NF-κB. Во човечките цревни епителни клетки и човечки Т-клетки, клетките беа стимулирани со проинфламаторни цитокини, а KPV беше додаден истовремено. Користејќи методи како што се анализи на известувач на генот NF-κB луцифераза, имуноблотирање на протеини, верижна реакција на полимераза со обратна транскрипција во реално време и имуносорбентна анализа поврзана со ензим (ELISA), беше откриено дека KPV во наномоларни концентрации може да ја инхибира активирањето на NF-κB, а со тоа да ја редуцира активирањето на секрецијата на кинезата. Овој механизам е клучен во регулирањето на интестиналното воспаление, бидејќи прекумерното активирање на NF-κB во цревните епителни клетки и имуните клетки е клучна карактеристика на воспалителната болест на цревата (IBD) и другите цревни воспалителни состојби.
Сигнализиран пат на MAP киназа: сигналниот пат на протеин киназа активирана од митоген (MAPK) е уште една важна регулаторна патека во воспалителните одговори, вклучувајќи ја екстрацелуларната сигнално регулирана киназа (ERK), c-Jun N-терминалната киназа (JNK) и p38 MAPK. Овие кинази се активираат кога клетките се изложени на воспалителни стимули, што доведува до фосфорилација на низводните фактори на транскрипција и промовирање на изразување на гени поврзани со воспаление. KPV, исто така, може да го инхибира воспалителниот сигнален пат на MAP киназа. Кога клетките се изложени на воспалителни стимули, KPV може да го блокира активирањето на MAPK, намалувајќи ја нејзината фосфорилација на низводните фактори на транскрипција, а со тоа го намалува производството на проинфламаторни цитокини. Во воспалителна состојба, активирањето на p38 MAPK води до зголемена експресија на проинфламаторни цитокини како што се TNF-α и IL-6, додека KPV може да ја инхибира активноста на p38 MAPK, намалувајќи го лачењето на овие цитокини и со тоа ублажување на инфламаторниот одговор.
2. Ефекти посредувани од клеточниот транспортер
PepT1 транспортер: PepT1 е ди/трипептиден транспортер типично изразен во тенкото црево, но индуциран во дебелото црево за време на IBD. Антивоспалителните ефекти на KPV делумно се посредувани од PepT1. Во експериментите за навлегување, ладниот KPV беше користен како конкурентен инхибитор за hPepT1 како радиоактивен означен супстрат, или [⊃3;H]KPV беше користен за одредување на кинетичките карактеристики на навлегувањето на KPV. КПВ навлегува во имуните клетки и во цревните епителни клетки преку hPepT1. Ова укажува дека PepT1, како транспортер, го олеснува влегувањето на KPV во клетките за да ги изврши неговите антиинфламаторни ефекти. Кога функцијата на PepT1 е инхибирана, количината на KPV што влегува во клетките се намалува, а неговите антиинфламаторни ефекти соодветно се ослабуваат. Во клеточните модели со укинување на експресијата на PepT1, дури и кога се администрира во иста концентрација, KPV покажува значително намалени инхибиторни ефекти врз активирањето на NF-κB и намалено лачење на проинфламаторни цитокини во споредба со клетките со нормална експресија на PepT1, дополнително потврдувајќи ја клучната посредничка улога на PepT1 на антиинфламаторниот механизам на KPV.
3. Регулирање на воспалителни цитокини
Инхибиција на проинфламаторни цитокини: KPV може значително да го инхибира производството и ослободувањето на повеќе проинфламаторни цитокини. TNF-α е клучен цитокин во воспалителните реакции, способен да ги активира имунолошките клетки, да поттикнува производство на други проинфламаторни цитокини и да предизвика оштетување на ткивото. Во различни воспалителни модели, нивоата на изразување на TNF-α беа значително намалени по третманот со KPV. На пример, во модел на колитис на глувци предизвикан од натриум сулфат, третманот со KPV резултираше со значително намалување на изразувањето на mRNA на TNF-α во ткивото на дебелото црево, како што е откриено со RT-PCR во реално време, и значително намалување на содржината на протеини на TNF-α во серумот, како што е откриено со ELISA. IL-1β, IL-6 и други проинфламаторни цитокини исто така беа инхибирани од KPV. IL-1β може да предизвика воспалителна каскадна реакција, промовирајќи ослободување на други воспалителни медијатори. КПВ може да го намали неговото изразување и секреција во воспалителните ткива, а со тоа да го ублажи интензитетот на инфламаторниот одговор.
Промоција на антиинфламаторни цитокини: Покрај инхибицијата на проинфламаторните цитокини, KPV може да промовира и изразување на антиинфламаторни цитокини. Интерлеукин-10 (IL-10) е важен антиинфламаторен цитокин кој може да го инхибира активирањето на имуните клетки и да го намали производството на проинфламаторни цитокини.
4. Регулирање на имуните клетки
Регулирање на функцијата на Т-клетките: Т-клетките играат клучна улога во имунолошките реакции и регулацијата на воспалението. Во воспалителни услови, Т-клетките се активираат и лачат проинфламаторни цитокини. Истражувањата покажаа дека KPV може да ја регулира функцијата на Т-клетките. Во експериментите со човечката Т-клеточна линија Jurkat, кога Jurkat клетките беа стимулирани со проинфламаторни цитокини, додавањето на KPV ја инхибираше активацијата на Т-клетките и го намали лачењето на проинфламаторните цитокини како што е IFN-γ. Ова може да се постигне со инхибирање на сигналните патишта на NF-κB и MAPK во Т-клетките. Дополнително, во некои животински модели, како што е моделот на воспаление на дебелото црево CD45RB(hi), третманот со KPV може да ја регулира инфилтрацијата и функционирањето на Т-клетките во цревата, да ги намали подгрупите на Т-клетките поврзани со воспаление, како што се Th1 и Th17 клетките и да го зголеми процентот на регулаторни Т-клетки, а со тоа да го олесни воспалението на цревата.
Модулација на функцијата на макрофагите: Макрофагите се важни имунолошки клетки во инфламаторниот одговор и може да се класифицираат во класично активирани М1 макрофаги и алтернативно активирани М2 макрофаги врз основа на нивната активациска состојба. М1 макрофагите лачат големи количини на проинфламаторни цитокини, додека М2 макрофагите поседуваат антиинфламаторни и функции за поправка на ткивото. KPV може да ја регулира поларизацијата на макрофагите. Експериментите in vitro покажаа дека кога макрофагите беа стимулирани со липополисахарид (LPS) да се поларизираат кон типот М1, ко-администрацијата на KPV ја инхибира поларизацијата на макрофагите кон типот М1, го намали изразот на M1 макрофажните маркери, истовремено промовирајќи ја нивната поларизација кон M2 типот, зголемување на изразот на макрофагите M2 Арг-1). Во in vivo воспалителни модели, како што е DSS-индуцираниот колитис кај глувци, третманот со KPV резултираше со поларизирање на повеќе макрофаги во ткивото на дебелото црево кон типот М2, со што се ублажуваат воспалителните реакции и се промовира поправка на ткивото.
5. Заштитни ефекти врз цревните епителни клетки
Подобрување на функцијата на епителната бариера: Физичката бариера формирана од цревните епителни клетки служи како прва линија на одбрана против инвазијата на патогенот и штетната супстанција. Во воспалителни состојби, нарушената функција на цревната епителна бариера доведува до бактериска транслокација и истекување на ендотоксин, што дополнително ги влошува воспалителните реакции. KPV може да ја подобри бариерната функција на цревните епителни клетки. Ин витро клеточните експерименти, каде цревните епителни клеточни линии беа третирани со проинфламаторни цитокини за да се симулира воспалителна средина, резултираа со намалена експресија на протеините за цврсто поврзување (како ZO-1 и оклудин) и нарушена бариерна функција. Сепак, додавањето на KPV го одржува изразувањето на тесните протеински врски, ги подобрува меѓуклеточните врски и ја обновува бариерната функција на цревните епителни клетки. Кај глувците од колитис предизвикани од DSS, третирани со KPV, имунохистохемијата и анализата на Western blot открија зголемена експресија на протеините за цврсто спојување во ткивото на дебелото црево и намалена интестинална пропустливост, што покажува дека KPV ја штити цревната епителна бариера in vivo, ја намалува инвазијата на сите штетни материи и инфламаторни супстанции.
Промовирање на пролиферација и поправка на епителните клетки: Воспалението може да предизвика оштетување и смрт на цревните епителни клетки, нарушувајќи ја нормалната интестинална функција. КПВ има способност да промовира пролиферација и поправка на цревните епителни клетки. Експериментите со клеточна култура ин витро покажаа дека третирањето на оштетените цревни епителни клетки со KPV ја подобрува клеточната пролиферација, како што е откриено со комплетот за броење клетки (CCK-8). Дополнително, анализата на имунофлуоресценција откри зголемена експресија на размножувачки клеточен нуклеарен антиген (PCNA), што покажува дека клетките биле во активна пролиферативна состојба. Во модел на стаорец со улцеративен колитис индуциран од TNBS, по третман со хидрогел KPV/SH-PGA, хистолошките набљудувања открија дека оштетувањето на епителните клетки на колонот е поправено, а структурите на криптата постепено се враќаат во нормала. Ова може да биде поврзано со промовирањето на КПВ за пролиферација и поправка на епителните клетки, што помага во ублажување на воспалението и промовирање на обновување на интестиналното ткиво.
Слика 2 KPV е терапевтски кај DSS колитис.
6. Антиоксидантни ефекти
Регулирање на маркери поврзани со оксидативниот стрес: Воспалението често е придружено со реакции на оксидативен стрес, со зголемено производство на реактивни видови кислород (ROS) и реактивни видови на азот (RNS), што доведува до оксидативно оштетување на клетките и ткивата. KPV покажува антиоксидантни ефекти и може да ги регулира маркерите поврзани со оксидативниот стрес. Во некои воспалителни модели, како што е моделот на гранулом на глушец предизвикан од памучно топче и моделот на синовитис на грбната воздушна кеса на стаорец индуциран од белка од јајце, покачени нивоа на маландиалдехид (MDA) и намалена активност на супероксид дисмутаза (SOD) беа откриени во воспалителните ткива. По третманот со KPV, нивоата на MDA значително се намалија, а активноста на SOD се зголеми. MDA е производ на липидна пероксидација, а неговите намалени нивоа укажуваат на намалено оштетување на клетките од липидната пероксидација; SOD е важен антиоксидативен ензим, а неговата зголемена активност означува зголемена способност за чистење на слободните радикали. KPV може да го ублажи оксидативното оштетување во воспалителните ткива преку регулирање на нивото на оксидативен стрес, а со тоа да врши антиинфламаторни ефекти.
7. Други потенцијални механизми
Однос со меланокортин рецепторот: KPV е трипептид добиен од α-MSH. Иако неговите антиинфламаторни ефекти се делумно независни од MC1R сигнализацијата, тие може да бидат поврзани со MC1R во одредени контексти. Кај животните кои изразуваат MC1Re/e, третманот со KPV по колитис индуциран од DSS сè уште има значајни антиинфламаторни ефекти, спасувајќи ги сите животни во групата на третман од смрт за време на колитис индуциран од DSS, што покажува дека антиинфламаторните ефекти на KPV се барем делумно независни од сигнализацијата MC1R. Кај животните со нормална MC1R експресија, KPV може да ги подобри антиинфламаторните ефекти преку интеракција со MC1R или регулирање на неговите низводно сигнални патишта.
Антивоспалителни ефекти на КПВ
1. Улога во моделите на интестинално воспаление
Модел на колитис предизвикан од DSS: во моделот на колитис на глувци индуциран од DSS, KPV покажа значителни антиинфламаторни ефекти. Во однос на промените во тежината, глувците третирани со KPV ја обновиле својата тежина порано и во поголема мера во споредба со нетретирани глувци. Хистолошките набљудувања открија значително намалување на воспалителната инфилтрација во ткивото на дебелото црево кај глувците третирани со KPV, дополнително потврдено со значително намалување на активноста на миелопероксидаза (MPO). МПО е ензим присутен во неутрофилите, а неговите нивоа на активност го одразуваат степенот на инфилтрација на воспалителна клетка во ткивата. Намалувањето на активноста на МПО по третманот со КПВ укажува на намалена инфилтрација на неутрофили во ткивото на дебелото црево и ублажени воспалителни реакции. Со откривање на изразот на mRNA на проинфламаторните цитокини во ткивото на дебелото црево, како што се TNF-α и IL-1β, беше откриено дека третманот со KPV значително ги намалува нивоата на изразување на овие проинфламаторни цитокини. KPV ги ублажи симптомите на колитис предизвикани од DSS од повеќе аспекти, вклучително и намалување на инфилтрацијата на воспалителните клетки, намалување на експресијата на воспалителниот фактор и промовирање на обновување на тежината.
CD45RB(hi) модел на воспаление на дебелото црево: Во моделот на CD45RB(hi) воспаление на дебелото црево, KPV исто така покажа добри антиинфламаторни ефекти. Овој модел беше индуциран со пренесување на Т-клетки кои високо изразуваат CD45RB во глувци со имунодефициенција. По третманот со КПВ, глувците покажаа подобрени воспалителни симптоми, постепено обновување на тежината, а хистолошкиот преглед откри намалени интестинални воспалителни промени. Групата третирана со KPV покажа намалена инфламаторна клеточна инфилтрација и намалено структурно оштетување на криптата во интестиналните ткива, што покажува дека KPV ефикасно го ублажува цревното воспаление предизвикано од CD45RB(hi) и ја обновува нормалната структура и функција на цревното ткиво.
Модел на улцеративен колитис индуциран од TNBS: Во моделот на стаорци со улцеративен колитис индуциран од TNBS, KPV исто така покажа значајни терапевтски ефекти. По администрирање на KPV/SH-PGA хидрогел ректално на стаорци, симптомите на колитис значително се подобрија. Степенот на губење на тежината кај стаорците беше ублажен, а резултатот на индексот на активност на болеста (DAI) се намали. Резултатот DAI сеопфатно ги зема предвид индикаторите како што се промените во телесната тежина на стаорци, карактеристиките на изметот и хематохезијата. Нејзиното намалување покажува дека хидрогелот KPV/SH-PGA може ефикасно да ја ублажи сериозноста на улцеративниот колитис индуциран од TNBS. Третманот со хидрогел со KPV/SH-PGA исто така спречува скратување на дебелото црево кај стаорци, намалени нивоа на колонска миелопероксидаза и обновена морфолошка структура на колонот, вклучувајќи ја епителната бариера, криптите и недопрените пехарни клетки. Изразот на проинфламаторните цитокини, TNF-α и IL-6, во ткивото на колонот исто така беше значително намален, дополнително покажувајќи го антиинфламаторниот ефект на KPV во моделот на улцеративен колитис индуциран од TNBS.
Заклучок
KPV, како трипептид со антиинфламаторни својства, покажува ветувачки ефекти во превенција и третман на цревни воспаленија и разни други болести поврзани со воспаление. Неговите антиинфламаторни механизми вклучуваат повеќе аспекти, вклучувајќи регулација на клеточните сигнални патишта, антиоксидативен стрес и модулација на апоптоза и автофагија.
Извори
[1] Шао В, Чен Р, Лин Г и др. In situ мукоадхезивен хидрогел што го заробува трипептидот KPV: антиинфламаторно, антибактериско и поправка на оралниот мукозитис[J] предизвикан од хемотерапија. Наука за биоматеријали, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Само-вкрстено поврзан хидрогел од га-полиглутаминска киселина стабилизиран трипептид KPV, пресаден со цистеамин, за ублажување на улцеративен колитис предизвикан од TNBS кај стаорци[J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, и сор. Орално насочено доставување на трипептид КПВ преку наночестички функционализирани со хијалуронска киселина ефикасно го ублажува улцеративниот колитис[J]. Молекуларна терапија, 2017, 25 (7): 1628-1640. DOI: 10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Далмасо Г, Чариер-Хисамуддин Л, Нгујен Х, и сор. P-078: Преземањето на трипептид KPV со посредство на PepT1 го намалува интестиналното воспаление [J]. Воспалителни цревни заболувања, 2008,14 (suppl_1): S32.DOI: 10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Трипептидот KPV добиен од меланокортин има антиинфламаторен потенцијал кај модели на глувци на воспалителна болест на цревата[J]. Воспалителни болести на дебелото црево, 2008, 14 (3): 324-331.DOI: 10.1002/ibd.20334.
Производ достапен само за истражувачка употреба:
