Авторы: Cocer Peptides 
1 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
KPV туралы негізгі ақпарат
KPV - бұл көптеген салаларда рөл атқаруға мүмкіндік беретін маңызды қабынуға қарсы қасиеттері бар трипептид.
1-сурет HA-KPV-NPs-тің UC-ге емдік әсері Гидрогельге (хитозан/альгинат) енгізілген HA-KPV-NPs-ті ішке қабылдау шырышты қабықтың жазылуын жеделдету және қабынуды жеңілдету арқылы UC-ға қарсы біріктірілген емдік әсер береді.
КПВ қабынуға қарсы механизмі
1. Жасушалық сигнал беру жолдарын реттеу
NF-κB сигналдық жолы: NF-κB қабыну реакцияларында орталық рөл атқаратын негізгі транскрипция факторы болып табылады. Жасушалар қабыну тітіркендіргіштеріне әсер еткенде, NF-κB цитоплазмадан ядроға ауысып, қабынуға қарсы цитокин гендерінің транскрипциясын бастайды. KPV NF-κB активациясын тежей алады. Адамның ішек эпителий жасушаларында және адамның Т жасушаларында жасушалар қабынуға қарсы цитокиндермен ынталандырылды және KPV бір мезгілде қосылды. NF-κB люцифераза генінің репортер талдаулары, ақуызды иммуноблоттау, нақты уақыттағы кері транскрипциялық полимеразды тізбекті реакция және ферментпен байланысты иммуносорбенттік талдау (ИФА) сияқты әдістерді қолдану арқылы наномолярлық концентрациялардағы KPV NF-κB белсендіруін тежей алатыны анықталды, осылайша секрециялық токсиннің процедуралық деңгейін төмендетеді. Бұл механизм ішек қабынуын реттеуде өте маңызды, өйткені ішек эпителий жасушаларында және иммундық жасушаларда NF-κB шамадан тыс белсендіру ішектің қабыну ауруларының (IBD) және ішектің басқа қабыну жағдайларының негізгі ерекшелігі болып табылады.
MAP киназасының сигнал беру жолы: Митогенмен белсендірілген протеинкиназаның (MAPK) сигнал беру жолы жасушадан тыс сигналмен реттелетін киназаны (ERK), c-Jun N-терминал киназасын (JNK) және p38 MAPK қоса алғанда, қабыну реакцияларында маңызды реттеуші жол болып табылады. Бұл киназалар жасушаларға қабыну тітіркендіргіштері әсер еткенде белсендіріледі, бұл транскрипцияның төменгі факторларының фосфорлануына әкеледі және қабынуға байланысты гендердің экспрессиясына ықпал етеді. KPV сонымен қатар MAP киназасының қабыну сигнал беру жолын тежей алады. Жасушалар қабыну тітіркендіргіштеріне ұшыраған кезде, KPV MAPK белсендіруін блоктайды, оның транскрипцияның төменгі факторларының фосфорлануын азайтады, осылайша қабынуға қарсы цитокиндердің өндірісін азайтады. Қабыну жағдайында p38 MAPK белсендіру TNF-α және IL-6 сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясының жоғарылауына әкеледі, ал KPV p38 MAPK белсенділігін тежей алады, бұл цитокиндердің секрециясын азайтады және осылайша қабыну реакциясын жеңілдетеді.
2. Жасуша тасымалдаушысының әсерлері
PepT1 тасымалдаушысы: PepT1 – әдетте аш ішекте экспрессияланатын, бірақ IBD кезінде тоқ ішекте индукцияланған ди/трипептидті тасымалдаушы. КПВ қабынуға қарсы әсерлері ішінара PepT1 арқылы жүзеге асырылады. Қабылдау эксперименттерінде суық KPV радиоактивті таңбаланған субстрат ретінде hPepT1 үшін бәсекеге қабілетті ингибитор ретінде пайдаланылды немесе [⊃3;H]KPV KPV жұтуының кинетикалық сипаттамаларын анықтау үшін пайдаланылды. KPV hPepT1 арқылы иммундық жасушалар мен ішек эпителий жасушаларына енеді. Бұл PepT1 тасымалдаушы ретінде өзінің қабынуға қарсы әсерін көрсету үшін жасушаларға KPV енуін жеңілдететінін көрсетеді. PepT1 функциясы тежелген кезде жасушаларға енетін KPV мөлшері азаяды және оның қабынуға қарсы әсері сәйкесінше әлсірейді. PepT1 экспрессиясы жойылатын жасуша үлгілерінде, тіпті бірдей концентрацияда енгізілсе де, KPV қалыпты PepT1 экспрессиясы бар жасушалармен салыстырғанда NF-κB белсендіруіне айтарлықтай төмендеген тежегіш әсерлерін көрсетеді және қабынуға қарсы цитокиндердің секрециясын төмендетеді, бұл KPV-ге қарсы механизмдегі PepT1 маңызды делдалдық рөлін одан әрі растайды.
3. Қабыну цитокиндерінің реттелуі
Қабынуға қарсы цитокиндердің тежелуі: KPV көптеген қабынуға қарсы цитокиндердің өндірілуін және шығарылуын айтарлықтай тежей алады. TNF-α иммундық жасушаларды белсендіруге, басқа қабынуға қарсы цитокиндердің өндірісін индукциялауға және тіндердің зақымдалуын тудыруға қабілетті қабыну реакцияларында негізгі цитокин болып табылады. Түрлі қабыну модельдерінде KPV емінен кейін TNF-α экспрессия деңгейлері айтарлықтай төмендеді. Мысалы, натрий сульфатымен индукцияланған тышқан колиті үлгісінде KPV-мен емдеу нақты уақыттағы RT-ПТР арқылы анықталғандай, тоқ ішек тініндегі TNF-α мРНҚ экспрессиясының айтарлықтай төмендеуіне және ИФА анықтағандай, сарысудағы TNF-α ақуызының мазмұнының айтарлықтай төмендеуіне әкелді. IL-1β, IL-6 және басқа қабынуға қарсы цитокиндер де KPV арқылы тежелді. IL-1β басқа қабыну медиаторларының шығарылуына ықпал ететін қабыну каскады реакциясын тудыруы мүмкін. KPV қабыну тіндерінде оның экспрессиясын және секрециясын азайта алады, осылайша қабыну реакциясының қарқындылығын жеңілдетеді.
Қабынуға қарсы цитокиндерді ынталандыру: қабынуға қарсы цитокиндерді тежеумен қатар, KPV қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессиясына ықпал ете алады. Интерлейкин-10 (ИЛ-10) маңызды қабынуға қарсы цитокин болып табылады, ол иммундық жасушалардың белсендірілуін тежейді және қабынуға қарсы цитокиндердің өндірісін азайтады.
4. Иммундық жасушалардың реттелуі
Т жасушаларының қызметін реттеу: Т жасушалары иммундық жауаптар мен қабынуды реттеуде шешуші рөл атқарады. Қабыну жағдайында Т жасушалары белсендіріледі және қабынуға қарсы цитокиндерді шығарады. Зерттеулер KPV Т-жасушаның қызметін реттей алатынын көрсетті. Jurkat адамның T-жасушалық желісімен жүргізілген тәжірибелерде, Jurkat жасушалары қабынуға қарсы цитокиндермен ынталандырылған кезде, KPV қосылуы Т-жасушаларының белсендірілуін тежеп, IFN-γ сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің секрециясын төмендетті. Бұған Т жасушаларындағы NF-κB және MAPK сигналдық жолдарын тежеу арқылы қол жеткізуге болады. Бұған қоса, кейбір жануарлар үлгілерінде, мысалы, CD45RB(hi) тоқ ішектің қабыну үлгісі, KPV емдеу ішектегі Т жасушаларының инфильтрациясын және жұмысын реттей алады, Th1 және Th17 жасушалары сияқты қабынуға байланысты Т жасушаларының ішкі жиындарын азайтады және реттеуші Т-жасушалар үлесін арттырады, осылайша, ламмтестинальды қабынуды жеңілдетеді.
Макрофагтар функциясының модуляциясы: макрофагтар қабыну реакциясындағы маңызды иммундық жасушалар болып табылады және олардың белсендіру күйіне қарай классикалық белсендірілген M1 макрофагтары және баламалы түрде белсендірілген M2 макрофагтары болып жіктелуі мүмкін. M1 макрофагтары қабынуға қарсы цитокиндердің көп мөлшерін бөледі, ал M2 макрофагтары қабынуға қарсы және тіндерді қалпына келтіру функцияларына ие. KPV макрофагтардың поляризациясын реттей алады. In vitro эксперименттер макрофагтарды липополисахаридпен (LPS) M1 түріне қарай поляризациялау үшін ынталандырғанда, KPV бір мезгілде қолдану макрофагтардың M1 түріне қарай поляризациясын тежейтінін, M1 макрофаг маркерлерінің экспрессиясын төмендететінін, сонымен бірге олардың M2 типіне қарай поляризациясын, M2 типіне қарай поляризациясын арттыратынын көрсетті. Arg-1). In vivo қабыну модельдері, мысалы, тышқандардағы DSS-индукцияланған колит, KPV-мен емдеу тоқ ішек тінінде макрофагтардың M2 түріне қарай поляризациялануына әкелді, осылайша қабыну реакцияларын жеңілдетеді және тіндердің қалпына келуіне ықпал етті.
5. Ішек эпителий жасушаларына қорғаныш әсерлері
Эпителий тосқауыл функциясын жақсарту: Ішек эпителий жасушалары түзетін физикалық тосқауыл патогенді және зиянды заттардың инвазиясынан қорғаныстың бірінші желісі ретінде қызмет етеді. Қабыну жағдайында ішек эпителийінің тосқауыл функциясының бұзылуы бактериялардың транслокациясына және эндотоксиндердің ағып кетуіне әкеледі, қабыну реакцияларын одан әрі күшейтеді. KPV ішек эпителий жасушаларының тосқауыл қызметін күшейте алады. Қабыну ортасын имитациялау үшін ішек эпителий жасушаларының линиялары қабынуға қарсы цитокиндермен өңделген in vitro жасушалық эксперименттер тығыз байланыс ақуыздарының (ZO-1 және окклюдин сияқты) экспрессиясының төмендеуіне және кедергі функциясының бұзылуына әкелді. Дегенмен, КПВ қосылуы тығыз байланыс ақуыздарының экспрессиясын сақтайды, жасушааралық байланыстарды күшейтеді және ішек эпителий жасушаларының тосқауыл қызметін қалпына келтіреді. КПВ-мен емделген DSS-индукцияланған колит тышқандарында иммуногистохимиялық және вестерн-блот талдауы тоқ ішек тінінде тығыз байланыс ақуыздарының экспрессиясының жоғарылауын және ішек өткізгіштігінің төмендеуін анықтады, бұл KPV ішек эпителий тосқауылын in vivo қорғайды, зиянды заттардың инвазиясын азайтады және инфекциялық реакцияларды жеңілдетеді.
Эпителий жасушаларының көбеюіне және қалпына келуіне ықпал ету: Қабыну ішек эпителий жасушаларының зақымдалуына және өліміне әкелуі мүмкін, ішектің қалыпты жұмысын нашарлатады. KPV ішек эпителий жасушаларының көбеюіне және жөндеуіне ықпал ету қабілетіне ие. In vitro жасуша культурасы эксперименттері зақымдалған ішек эпителий жасушаларын KPV көмегімен емдеу жасушалардың пролиферациясын күшейтетінін көрсетті, бұл жасушаны санау жинағы (CCK-8) арқылы анықталған. Сонымен қатар, иммунофлуоресценция талдауы жасушалардың белсенді пролиферативті күйде екенін көрсететін пролиферацияланатын жасушалық ядролық антигеннің (PCNA) жоғарылауын анықтады. TNBS-индукцияланған ойық жаралы колит егеуқұйрық үлгісінде KPV/SH-PGA гидрогельімен емдеуден кейін гистологиялық бақылаулар тоқ ішек эпителий жасушаларының зақымдануы қалпына келтірілгенін және крипт құрылымдарының біртіндеп қалыпты жағдайға оралғанын көрсетті. Бұл қабынуды жеңілдетуге және ішек тінінің қалпына келуіне ықпал ететін эпителий жасушаларының көбеюіне және жөндеуіне КПВ ықпал етуі мүмкін.
2-сурет KPV DSS колитінде терапевтік болып табылады.
6. Антиоксиданттық әсерлер
Тотығу стрессіне байланысты маркерлерді реттеу: Қабыну көбінесе реактивті оттегі түрлерінің (ROS) және реактивті азот түрлерінің (RNS) өндірісінің жоғарылауымен, жасушалар мен тіндердің тотығу зақымдануына әкелетін тотығу стресс реакцияларымен бірге жүреді. KPV антиоксиданттық әсер көрсетеді және тотығу стрессіне байланысты маркерлерді реттей алады. Кейбір қабыну модельдерінде, мысалы, мақта шарымен индукцияланған тышқанның гранулемасы моделі және жұмыртқаның ақтығынан туындаған егеуқұйрық дорсальды ауа қапшығының синовиті моделі, қабыну тіндерінде малондиальдегид деңгейінің жоғарылауы (MDA) және супероксид дисмутазасының (SOD) белсенділігінің төмендеуі анықталды. KPV емдеуден кейін MDA деңгейлері айтарлықтай төмендеді және SOD белсенділігі артты. MDA липидтердің асқын тотығуының өнімі болып табылады және оның төмендеген деңгейлері жасушалардың липидтердің асқын тотығу зақымдануының азайғанын көрсетеді; SOD маңызды антиоксиданттық фермент болып табылады және оның белсенділігінің жоғарылауы бос радикалдарды тазарту қабілетінің жоғарылауын білдіреді. KPV тотығу стресс деңгейін реттеу арқылы қабыну тіндеріндегі тотығу зақымдануын азайта алады, осылайша қабынуға қарсы әсер етеді.
7. Басқа әлеуетті механизмдер
Меланокортин рецепторымен байланысы: KPV – α-MSH-дан алынған трипептид. Оның қабынуға қарсы әсерлері MC1R сигналынан ішінара тәуелсіз болғанымен, олар белгілі бір контексттерде MC1R-мен байланысты болуы мүмкін. MC1Re/e экспрессиясы бар жануарларда DSS-индукцияланған колиттен кейін KPV емдеу әлі де елеулі қабынуға қарсы әсерлер көрсетті, бұл емдеу тобындағы барлық жануарларды DSS-индукцияланған колит кезінде өлімнен құтқарды, бұл KPV қабынуға қарсы әсерлерінің MC1R сигналынан кем дегенде ішінара тәуелсіз екенін көрсетеді. Қалыпты MC1R экспрессиясы бар жануарларда KPV MC1R-мен әрекеттесу немесе оның төменгі ағынындағы сигнал беру жолдарын реттеу арқылы қабынуға қарсы әсерді күшейтуі мүмкін.
КПВ-ның қабынуға қарсы әсері
1. Ішек қабыну модельдеріндегі рөлі
DSS-индукцияланған колит моделі: DSS-индукцияланған тінтуір колиті үлгісінде KPV елеулі қабынуға қарсы әсерлер көрсетті. Салмақ өзгерістері тұрғысынан KPV-мен емделген тышқандар емделмеген тышқандармен салыстырғанда салмағын ертерек және үлкен дәрежеде қалпына келтірді. Гистологиялық бақылаулар КПВ-мен өңделген тышқандардың тоқ ішек тіндеріндегі қабыну инфильтрациясының айтарлықтай төмендеуін анықтады, әрі қарай миелопероксидаза (МПО) белсенділігінің айтарлықтай төмендеуімен расталады. MPO – нейтрофилдерде болатын фермент және оның белсенділік деңгейі тіндердегі қабыну жасушаларының инфильтрациясының дәрежесін көрсетеді. KPV емдеуден кейін MPO белсенділігінің төмендеуі тоқ ішек тінінде нейтрофилдер инфильтрациясының азайғанын және қабыну реакцияларының жеңілдетілгенін көрсетеді. TNF-α және IL-1β сияқты тоқ ішек тінінде қабынуға қарсы цитокиндердің мРНҚ экспрессиясын анықтау арқылы KPV емдеу осы қабынуға қарсы цитокиндердің экспрессия деңгейін айтарлықтай төмендететіні анықталды. KPV қабыну жасушаларының инфильтрациясын азайтуды, қабыну факторының экспрессиясын төмендетуді және салмақтың қалпына келуін ынталандыруды қоса алғанда, DSS-индукцияланған колит белгілерін көптеген аспектілерден жеңілдетеді.
CD45RB(hi) тоқ ішектің қабыну үлгісі: CD45RB(hi) тоқ ішектің қабыну үлгісінде KPV қабынуға қарсы жақсы әсерлер көрсетті. Бұл модель иммун тапшылығы бар тышқандарға CD45RB жоғары экспрессиялы Т жасушаларын тасымалдау арқылы индукцияланған. KPV емдеуден кейін тышқандарда қабыну симптомдары жақсарды, салмақтың біртіндеп қалпына келуі және гистологиялық зерттеу ішектің қабыну өзгерістерінің төмендегенін көрсетті. КПВ-мен өңделген топ қабыну жасушаларының инфильтрациясының азайғанын және ішек тіндеріндегі крипттік құрылымдық зақымдануының азайғанын көрсетті, бұл KPV CD45RB(hi)-индукцияланған ішек қабынуын тиімді жеңілдететінін және ішек тінінің қалыпты құрылымы мен қызметін қалпына келтіретінін көрсетеді.
TNBS-индукцияланған ойық жаралы колит моделі: TNBS-индукцияланған ойық жаралы колит егеуқұйрық үлгісінде KPV да маңызды емдік әсерлерін көрсетті. KPV/SH-PGA гидрогелі егеуқұйрықтарға тік ішекке енгізгеннен кейін колит симптомдары айтарлықтай жақсарды. Егеуқұйрықтардағы салмақ жоғалту дәрежесі жеңілдеді және ауру белсенділік индексі (DAI) көрсеткіші төмендеді. DAI көрсеткіші егеуқұйрықтардың дене салмағының өзгеруі, нәжіс сипаттамалары және гематохия сияқты көрсеткіштерді жан-жақты қарастырады. Оның азаюы KPV/SH-PGA гидрогелі TNBS-индукцияланған ойық жаралы колиттің ауырлығын тиімді жеңілдете алатындығын көрсетеді. KPV/SH-PGA гидрогельді өңдеу сонымен қатар егеуқұйрықтарда тоқ ішектің қысқаруын болдырмайды, тоқ ішек миелопероксидаза деңгейінің төмендеуін және эпителий тосқауылын, крипттерді және бұзылмаған бокал жасушаларын қоса, тоқ ішектің морфологиялық құрылымын қалпына келтіреді. Тоқ ішек тінінде қабынуға қарсы цитокиндердің, TNF-α және IL-6 экспрессиясы да айтарлықтай төмендеді, бұл TNBS-индукцияланған ойық жаралы колит үлгісінде KPV қабынуға қарсы әсерін одан әрі көрсетті.
Қорытынды
КПВ қабынуға қарсы қасиеттері бар трипептид ретінде ішек қабынуының және қабынуға байланысты басқа да әртүрлі аурулардың алдын алу мен емдеуде перспективалы әсерлерін көрсетеді. Оның қабынуға қарсы механизмдері көптеген аспектілерді қамтиды, соның ішінде жасушалық сигналдық жолдарды реттеу, антиоксиданттық стресс және апоптоз мен аутофагияны модуляциялау.
Дереккөздер
[1] Шао В, Чен Р, Лин Г, т.б. KPV трипептидін ұстайтын in situ шырышты адгезивті гидрогель: химиотерапиядан туындаған ауыз қуысының шырышты қабығына қабынуға қарсы, бактерияға қарсы және қалпына келтіретін әсері[J]. Биоматериалдар ғылымы, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Сун Дж, Сюэ П, Лю Дж, т.б. Егеуқұйрықтардағы TNBS-индукцияланған ойық жаралы колитті жеңілдету үшін цистаминмен егілген γ-полиглутамин қышқылының тұрақтандырылған трипептидті KPV-нің өздігінен байланысқан гидрогелі[J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, т.б. Гиалурон қышқылымен функционалдық нанобөлшектер арқылы трипептидті KPV-ді ауызша мақсатты түрде жеткізу ойық жаралы колитті тиімді жеңілдетеді[J]. Молекулалық терапия, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Далмассо Г, Чарриер-Хисамуддин Л, Нгуен Х, т.б. P-078: PepT1 делдалдық трипептидті KPV қабылдау ішек қабынуын азайтады[J]. Қабыну ішек аурулары, 2008,14 (қосымша_1): S32.DOI: 10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, т.б. Меланокортиннен алынған трипептид KPV ішектің қабыну ауруларының тышқан үлгілерінде қабынуға қарсы әлеуетке ие [J]. Қабыну ішек аурулары, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Тек зерттеуге арналған өнім:
