Nga Cocer Peptides 
1 muaj më parë
TË GJITHË ARTIKUJT DHE INFORMACIONET E PRODUKTIT TË SIGURUARA NË KËTË FAQ FAQE JANË VETËM PËR SHPËRNDARJE TË INFORMACIONIT DHE QËLLIME EDUKIMORE.
Produktet e ofruara në këtë faqe interneti janë të destinuara ekskluzivisht për kërkime in vitro. Hulumtimi in vitro (latinisht: *në gotë*, që do të thotë në enë qelqi) kryhet jashtë trupit të njeriut. Këto produkte nuk janë farmaceutike, nuk janë miratuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave e SHBA (FDA) dhe nuk duhet të përdoren për të parandaluar, trajtuar ose kuruar ndonjë gjendje, sëmundje ose sëmundje. Është rreptësisht e ndaluar me ligj futja e këtyre produkteve në trupin e njeriut ose të kafshëve në çfarëdo forme.
Informacion bazë për KPV
KPV është një tripeptid me veti të rëndësishme anti-inflamatore, të cilat i mundësojnë të luajë një rol në shumë fusha.
Figura 1 Efektet terapeutike të HA-KPV-NP kundër UC Administrimi oral i HA-KPV-NP-ve të ngulitura në hidrogel (chitosan/alginate) jep efekte terapeutike të kombinuara kundër UC duke përshpejtuar shërimin e mukozës dhe duke lehtësuar inflamacionin.
Mekanizmi anti-inflamator i KPV
1. Rregullimi i rrugëve të sinjalizimit të qelizave
Rruga e sinjalizimit NF-κB: NF-κB është një faktor kyç transkriptimi që luan një rol qendror në përgjigjet inflamatore. Kur qelizat ekspozohen ndaj stimujve inflamatorë, NF-κB zhvendoset nga citoplazma në bërthamë, duke filluar transkriptimin e gjeneve të citokinës pro-inflamatore. KPV mund të pengojë aktivizimin e NF-κB. Në qelizat e epitelit të zorrëve të njeriut dhe qelizat T të njeriut, qelizat u stimuluan me citokina pro-inflamatore dhe KPV u shtua njëkohësisht. Duke përdorur metoda të tilla si analizat e raportuesit të gjeneve të luciferazës NF-κB, imunoblotting i proteinave, reaksioni zinxhir i polimerazës së transkriptimit të kundërt në kohë reale dhe analiza imunosorbente e lidhur me enzimën (ELISA), u zbulua se KPV në përqendrime nanomolare mund të pengojë aktivizimin e NF-κB, duke riduktuar sekretimin e inflamatorit të kines. Ky mekanizëm është vendimtar në rregullimin e inflamacionit të zorrëve, pasi aktivizimi i tepërt i NF-κB në qelizat epiteliale të zorrëve dhe qelizat imune është një tipar kyç i sëmundjes inflamatore të zorrëve (IBD) dhe kushteve të tjera inflamatore të zorrëve.
Rruga sinjalizuese e MAP kinazës: Rruga sinjalizuese e proteinës kinazës së aktivizuar nga mitogjeni (MAPK) është një tjetër rrugë e rëndësishme rregullatore në përgjigjet inflamatore, duke përfshirë kinazën e rregulluar me sinjal jashtëqelizor (ERK), kinazën N-terminale c-Jun (JNK) dhe p38 MAPK. Këto kinaza aktivizohen kur qelizat ekspozohen ndaj stimujve inflamatorë, duke çuar në fosforilimin e faktorëve të transkriptimit në rrjedhën e poshtme dhe duke nxitur shprehjen e gjeneve të lidhura me inflamacionin. KPV gjithashtu mund të pengojë rrugën e sinjalizimit inflamator të MAP kinazës. Kur qelizat ekspozohen ndaj stimujve inflamatorë, KPV mund të bllokojë aktivizimin e MAPK, duke reduktuar fosforilimin e tij të faktorëve të transkriptimit në rrjedhën e poshtme, duke ulur kështu prodhimin e citokinave pro-inflamatore. Në një gjendje inflamatore, aktivizimi i p38 MAPK çon në rritjen e shprehjes së citokinave pro-inflamatore si TNF-α dhe IL-6, ndërsa KPV mund të frenojë aktivitetin e p38 MAPK, duke reduktuar sekretimin e këtyre citokinave dhe duke lehtësuar përgjigjen inflamatore.
2. Efektet e ndërmjetësuara nga transportuesi i qelizave
Transportuesi PepT1: PepT1 është një transportues di/tripeptid i shprehur zakonisht në zorrën e vogël, por i induktuar në zorrën e trashë gjatë IBD. Efektet anti-inflamatore të KPV ndërmjetësohen pjesërisht nga PepT1. Në eksperimentet e marrjes, KPV e ftohtë u përdor si një frenues konkurrues për hPepT1 si një substrat i etiketuar radioaktiv, ose [⊃3;H]KPV u përdor për të përcaktuar karakteristikat kinetike të marrjes së KPV. KPV hyn në qelizat imune dhe në qelizat epiteliale të zorrëve nëpërmjet hPepT1. Kjo tregon se PepT1, si një transportues, lehtëson hyrjen e KPV në qeliza për të ushtruar efektet e tij anti-inflamatore. Kur funksioni PepT1 frenohet, sasia e KPV që hyn në qeliza zvogëlohet dhe efektet e tij anti-inflamatore dobësohen përkatësisht. Në modelet e qelizave me ulje të shprehjes PepT1, edhe kur administrohet në të njëjtin përqendrim, KPV shfaq efekte frenuese të reduktuara ndjeshëm në aktivizimin e NF-κB dhe sekretim të reduktuar të citokinave pro-inflamatore në krahasim me qelizat me shprehje normale të PepT1, duke konfirmuar më tej rolin vendimtar ndërmjetësues të PepT1 në mekanizmin anti-inflamator të KPV.
3. Rregullimi i citokinave inflamatore
Frenimi i citokinave pro-inflamatore: KPV mund të pengojë ndjeshëm prodhimin dhe lirimin e citokinave të shumta pro-inflamatore. TNF-α është një citokinë kyçe në përgjigjet inflamatore, e aftë për të aktivizuar qelizat imune, duke nxitur prodhimin e citokinave të tjera pro-inflamatore dhe duke shkaktuar dëmtim të indeve. Në modele të ndryshme inflamatore, nivelet e shprehjes së TNF-α u reduktuan ndjeshëm pas trajtimit me KPV. Për shembull, në një model të kolitit të miut të induktuar nga sulfati i natriumit, trajtimi me KPV rezultoi në një reduktim të ndjeshëm të shprehjes së mRNA të TNF-α në indet e zorrës së trashë, siç zbulohet nga RT-PCR në kohë reale, dhe një rënie të konsiderueshme në përmbajtjen e proteinave të TNF-α në serum, siç zbulohet nga ELISA. IL-1β, IL-6 dhe citokina të tjera pro-inflamatore u frenuan gjithashtu nga KPV. IL-1β mund të shkaktojë një reaksion kaskadë inflamatore, duke nxitur çlirimin e ndërmjetësve të tjerë inflamatorë. KPV mund të zvogëlojë shprehjen dhe sekretimin e tij në indet inflamatore, duke lehtësuar kështu intensitetin e përgjigjes inflamatore.
Promovimi i citokinave anti-inflamatore: Përveç frenimit të citokinave pro-inflamatore, KPV mund të nxisë gjithashtu shprehjen e citokinave anti-inflamatore. Interleukin-10 (IL-10) është një citokinë e rëndësishme anti-inflamatore që mund të pengojë aktivizimin e qelizave imune dhe të zvogëlojë prodhimin e citokinave pro-inflamatore.
4. Rregullimi i qelizave imune
Rregullimi i funksionit të qelizave T: Qelizat T luajnë një rol vendimtar në përgjigjet imune dhe rregullimin e inflamacionit. Në kushte inflamatore, qelizat T aktivizohen dhe sekretojnë citokina pro-inflamatore. Studimet kanë treguar se KPV mund të rregullojë funksionin e qelizave T. Në eksperimentet me linjën e qelizave T njerëzore Jurkat, kur qelizat Jurkat u stimuluan me citokina pro-inflamatore, shtimi i KPV pengoi aktivizimin e qelizave T dhe reduktoi sekretimin e citokinave pro-inflamatore si IFN-γ. Kjo mund të arrihet duke frenuar rrugët e sinjalizimit NF-κB dhe MAPK brenda qelizave T. Për më tepër, në disa modele shtazore, si modeli CD45RB(hi) i inflamacionit të zorrës së trashë, trajtimi KPV mund të rregullojë infiltrimin dhe funksionin e qelizave T në zorrë, të reduktojë nëngrupet e qelizave T të lidhura me inflamacionin si qelizat Th1 dhe Th17 dhe të rrisë përqindjen e qelizave T rregullatore, duke lehtësuar kështu inflamacionin e zorrëve.
Modulimi i funksionit të makrofagëve: Makrofagët janë qeliza imune të rëndësishme në përgjigjen inflamatore dhe mund të klasifikohen në makrofagë M1 të aktivizuar në mënyrë klasike dhe në makrofagë M2 të aktivizuar në mënyrë alternative bazuar në gjendjen e tyre të aktivizimit. Makrofagët M1 sekretojnë sasi të mëdha citokinash pro-inflamatore, ndërsa makrofagët M2 kanë funksione anti-inflamatore dhe riparuese të indeve. KPV mund të rregullojë polarizimin e makrofagëve. Eksperimentet in vitro treguan se kur makrofagët u stimuluan me lipopolisakarid (LPS) për t'u polarizuar drejt tipit M1, bashkëadministrimi i KPV pengoi polarizimin e makrofagëve drejt tipit M1, zvogëloi shprehjen e shënuesve të makrofagëve M1, ndërkohë që promovoi polarizimin e tyre drejt tipit M2 (makrofagët, duke rritur shprehjen e makrofagës. Arg-1). Në modelet inflamatore in vivo, si koliti i induktuar nga DSS tek minjtë, trajtimi me KPV rezultoi në polarizimin e më shumë makrofagëve në indin e zorrës së trashë drejt tipit M2, duke lehtësuar përgjigjet inflamatore dhe duke nxitur riparimin e indeve.
5. Efektet mbrojtëse në qelizat epiteliale të zorrëve
Rritja e funksionit të pengesës epiteliale: Barriera fizike e formuar nga qelizat epiteliale të zorrëve shërben si linja e parë e mbrojtjes kundër pushtimit të patogjenit dhe substancave të dëmshme. Në gjendjet inflamatore, funksioni i dëmtuar i pengesës së epitelit të zorrëve çon në zhvendosjen e baktereve dhe rrjedhjen e endotoksinës, duke përkeqësuar më tej përgjigjet inflamatore. KPV mund të përmirësojë funksionin pengues të qelizave epiteliale të zorrëve. Eksperimentet e qelizave in vitro, ku linjat qelizore të epitelit të zorrëve u trajtuan me citokina pro-inflamatore për të simuluar një mjedis inflamator, rezultuan në zvogëlimin e shprehjes së proteinave të bashkimit të ngushtë (si ZO-1 dhe okludin) dhe funksionin e pengesës së dëmtuar. Megjithatë, shtimi i KPV ruan shprehjen e proteinave të bashkimit të ngushtë, përmirëson lidhjet ndërqelizore dhe rikthen funksionin pengues të qelizave epiteliale të zorrëve. Në minjtë e kolitit të induktuar nga DSS të trajtuar me KPV, imunohistokimia dhe analiza Western blot zbuluan rritje të shprehjes së proteinave të bashkimit të ngushtë në indet e zorrës së trashë dhe reduktim të përshkueshmërisë së zorrëve, duke treguar se KPV mbron pengesën epiteliale të zorrëve in vivo, zvogëlon pushtimin e përgjigjes inflamatore të të gjitha substancave të dëmshme.
Promovimi i përhapjes dhe riparimit të qelizave epiteliale: Inflamacioni mund të shkaktojë dëmtim dhe vdekje të qelizave epiteliale të zorrëve, duke dëmtuar funksionin normal të zorrëve. KPV ka aftësinë për të nxitur përhapjen dhe riparimin e qelizave epiteliale të zorrëve. Eksperimentet e kulturës qelizore in vitro treguan se trajtimi i qelizave të dëmtuara të epitelit të zorrëve me KPV rriti përhapjen e qelizave, siç zbulohet nga Kompleti i Numërimit të Qelizave (CCK-8). Për më tepër, analiza e imunofluoreshencës zbuloi një rritje të shprehjes së antigjenit bërthamor të qelizave proliferuese (PCNA), duke treguar se qelizat ishin në një gjendje proliferative aktive. Në një model të miut të kolitit ulceroz të induktuar nga TNBS, pas trajtimit me hidrogel KPV/SH-PGA, vëzhgimet histologjike zbuluan se dëmtimi i qelizave epiteliale të kolonit u riparua dhe strukturat e kriptës u kthyen gradualisht në normale. Kjo mund të lidhet me promovimin e KPV-së të proliferimit dhe riparimit të qelizave epiteliale, gjë që ndihmon në zbutjen e inflamacionit dhe promovimin e rikuperimit të indeve të zorrëve.
Figura 2 KPV është terapeutike në kolitin DSS.
6. Efektet antioksidante
Rregullimi i shënuesve të lidhur me stresin oksidativ: Inflamacioni shpesh shoqërohet me reaksione të stresit oksidativ, me rritjen e prodhimit të specieve reaktive të oksigjenit (ROS) dhe specieve reaktive të azotit (RNS), duke çuar në dëmtim oksidativ të qelizave dhe indeve. KPV shfaq efekte antioksiduese dhe mund të rregullojë shënuesit e stresit oksidativ. Në disa modele inflamatore, të tilla si modeli i granulomave të miut të shkaktuar nga topi i pambukut dhe modeli i sinovitit të qeskës ajrore dorsal të miut të induktuar nga e bardha e vezës, u zbuluan nivele të ngritura të malondialdehidit (MDA) dhe aktivitetit të reduktuar të superoksid dismutazës (SOD) në indet inflamatore. Pas trajtimit me KPV, nivelet e MDA u ulën ndjeshëm dhe aktiviteti i SOD u rrit. MDA është një produkt i peroksidimit të lipideve dhe nivelet e tij të reduktuara tregojnë dëmtim të zvogëluar të peroksidimit të lipideve në qeliza; SOD është një enzimë e rëndësishme antioksiduese dhe aktiviteti i tij i shtuar nënkupton aftësinë e përmirësuar për të pastruar radikalet e lira. KPV mund të zbusë dëmtimin oksidativ në indet inflamatore duke rregulluar nivelet e stresit oksidativ, duke ushtruar kështu efekte anti-inflamatore.
7. Mekanizma të tjerë potencialë
Marrëdhënia me receptorin e melanokortinës: KPV është një tripeptid që rrjedh nga α-MSH. Megjithëse efektet e tij anti-inflamatore janë pjesërisht të pavarura nga sinjalizimi MC1R, ato mund të shoqërohen me MC1R në kontekste të caktuara. Në kafshët që shprehin MC1Re/e, trajtimi me KPV pas kolitit të induktuar nga DSS ende ushtronte efekte të rëndësishme anti-inflamatore, duke i shpëtuar të gjitha kafshët në grupin e trajtimit nga vdekja gjatë kolitit të induktuar nga DSS, duke treguar se efektet anti-inflamatore të KPV janë të paktën pjesërisht të pavarura nga sinjalizimi MC1R. Në kafshët me shprehje normale të MC1R, KPV mund të përmirësojë efektet anti-inflamatore duke ndërvepruar me MC1R ose duke rregulluar rrugët e tij sinjalizuese në rrjedhën e poshtme.
Efektet anti-inflamatore të KPV
1. Roli në modelet e inflamacionit të zorrëve
Modeli i kolitit të induktuar nga DSS: Në modelin e kolitit të miut të induktuar nga DSS, KPV demonstroi efekte të rëndësishme anti-inflamatore. Për sa i përket ndryshimeve në peshë, minjtë e trajtuar me KPV e rikuperuan peshën e tyre më herët dhe në një masë më të madhe në krahasim me minjtë e patrajtuar. Vëzhgimet histologjike zbuluan një reduktim të dukshëm të infiltrimit inflamator në indin e zorrës së trashë të minjve të trajtuar me KPV, i konfirmuar më tej nga një rënie e konsiderueshme e aktivitetit të mieloperoksidazës (MPO). MPO është një enzimë e pranishme në neutrofile dhe nivelet e aktivitetit të saj pasqyrojnë shkallën e infiltrimit të qelizave inflamatore në inde. Reduktimi i aktivitetit të MPO pas trajtimit me KPV tregon ulje të infiltrimit të neutrofileve në indet e zorrës së trashë dhe lehtësim të përgjigjeve inflamatore. Duke zbuluar shprehjen e mRNA të citokinave pro-inflamatore në indet e kolonit, si TNF-α dhe IL-1β, u zbulua se trajtimi me KPV uli ndjeshëm nivelet e shprehjes së këtyre citokinave pro-inflamatore. KPV zbuti simptomat e kolitit të shkaktuar nga DSS nga aspekte të shumta, duke përfshirë reduktimin e infiltrimit të qelizave inflamatore, uljen e shprehjes së faktorit inflamator dhe nxitjen e rikuperimit të peshës.
Modeli i inflamacionit të kolonit CD45RB(hi): Në modelin e inflamacionit të zorrës së trashë CD45RB(hi), KPV demonstroi gjithashtu efekte të mira anti-inflamatore. Ky model u nxit duke transferuar qelizat T që shprehin shumë CD45RB në minj me imunodefiçencë. Pas trajtimit me KPV, minjtë shfaqën simptoma të përmirësuara inflamatore, rikuperim gradual të peshës dhe ekzaminimi histologjik zbuloi ndryshime të reduktuara inflamatore të zorrëve. Grupi i trajtuar me KPV tregoi ulje të infiltrimit të qelizave inflamatore dhe ulje të dëmtimit strukturor të kriptës në indet e zorrëve, duke treguar se KPV lehtëson në mënyrë efektive inflamacionin e zorrëve të shkaktuar nga CD45RB(hi) dhe rikthen strukturën dhe funksionin normal të indit të zorrëve.
Modeli i kolitit ulceroz të induktuar nga TNBS: Në modelin e miut të kolitit ulceroz të induktuar nga TNBS, KPV demonstroi gjithashtu efekte të rëndësishme terapeutike. Pas administrimit të hidrogelit KPV/SH-PGA rektale te minjtë, simptomat e kolitit u përmirësuan dukshëm. Shkalla e humbjes së peshës tek minjtë u lehtësua dhe rezultati i indeksit të aktivitetit të sëmundjes (DAI) u ul. Rezultati i DAI merr parasysh në mënyrë gjithëpërfshirëse tregues të tillë si ndryshimet në peshën e trupit të miut, karakteristikat fekale dhe hematokezinë. Reduktimi i tij tregon se hidrogeli KPV/SH-PGA mund të lehtësojë efektivisht ashpërsinë e kolitit ulceroz të shkaktuar nga TNBS. Trajtimi me hidrogel KPV/SH-PGA gjithashtu parandalon shkurtimin e zorrës së trashë te minjtë, uljen e niveleve të mieloperoksidazës së kolonit dhe restaurimin e strukturës morfologjike të kolonit, duke përfshirë barrierën epiteliale, kriptet dhe qelizat e paprekura të kupës. Shprehja e citokinave pro-inflamatore, TNF-α dhe IL-6, në indet e zorrës së trashë gjithashtu u reduktua ndjeshëm, duke demonstruar më tej efektin anti-inflamator të KPV në modelin e kolitit ulceroz të induktuar nga TNBS.
konkluzioni
KPV, si një tripeptid me veti anti-inflamatore, demonstron efekte premtuese në parandalimin dhe trajtimin e inflamacionit të zorrëve dhe sëmundjeve të tjera të lidhura me inflamacionin. Mekanizmat e tij anti-inflamator përfshijnë aspekte të shumta, duke përfshirë rregullimin e rrugëve të sinjalizimit qelizor, stresin antioksidues dhe modulimin e apoptozës dhe autofagjisë.
Burimet
[1] Shao W, Chen R, Lin G, etj. Hidrogeli mukoadheziv in situ që kap tripeptidin KPV: efekti anti-inflamator, antibakterial dhe riparues në mukozitin oral të induktuar nga kimioterapia [J]. Shkenca e Biomaterialeve, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, etj. Hidroxheli i ndërlidhur vetë i tripeptidit KPV të stabilizuar me acid poliglutamik të graftuar me cisteaminë për zbutjen e kolitit ulceroz të shkaktuar nga TNBS tek minjtë [J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, etj. Dorëzimi oral i synuar i tripeptidit KPV nëpërmjet nanogrimcave të funksionalizuara me acid hialuronik Zbut në mënyrë efikase kolitin ulceroz [J]. Molecular Therapy, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: Marrja e KPV e trepeptidit të ndërmjetësuar nga PepT1 redukton inflamacionin e zorrëve[J]. Sëmundjet inflamatore të zorrëve, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Tripeptidi KPV me prejardhje nga melanokortina ka potencial anti-inflamator në modelet e miut të sëmundjes inflamatore të zorrëve [J]. Sëmundjet inflamatore të zorrëve, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Produkti i disponueshëm vetëm për përdorim kërkimor:
