Av Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke farmasøytiske produkter, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
Grunnleggende informasjon om KPV
KPV er et tripeptid med betydelige antiinflammatoriske egenskaper, som gjør det mulig å spille en rolle på mange felt.
Figur 1 De terapeutiske effektene av HA-KPV-NPs mot UC Oral administrering av HA-KPV-NPs innebygd i hydrogel (kitosan/alginat) gir kombinerte terapeutiske effekter mot UC ved å akselerere slimhinneheling og lindre betennelse.
Anti-inflammatorisk mekanisme av KPV
1. Regulering av cellesignalveier
NF-κB signalvei: NF-κB er en sentral transkripsjonsfaktor som spiller en sentral rolle i inflammatoriske responser. Når celler blir utsatt for inflammatoriske stimuli, translokerer NF-KB fra cytoplasma til kjernen, og initierer transkripsjon av pro-inflammatoriske cytokingener. KPV kan hemme aktiveringen av NF-kB. I humane tarmepitelceller og humane T-celler ble cellene stimulert med pro-inflammatoriske cytokiner, og KPV ble tilsatt samtidig. Ved å bruke metoder som NF-KB luciferasegenreporteranalyser, proteinimmunoblotting, revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon i sanntid og enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA), ble det funnet at KPV ved nanomolare konsentrasjoner kan hemme NF-KB-aktivering, og dermed redusere produserende inflammatorisk utskillelse av cytokin. Denne mekanismen er avgjørende i reguleringen av tarmbetennelse, ettersom overdreven aktivering av NF-KB i tarmepitelceller og immunceller er et nøkkeltrekk ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og andre intestinale inflammatoriske tilstander.
MAP kinase signalvei: Den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK) signalveien er en annen viktig regulatorisk vei i inflammatoriske responser, inkludert ekstracellulær signalregulert kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK) og p38 MAPK. Disse kinasene aktiveres når celler utsettes for inflammatoriske stimuli, noe som fører til fosforylering av nedstrøms transkripsjonsfaktorer og fremmer uttrykket av betennelsesrelaterte gener. KPV kan også hemme MAP kinase inflammatorisk signalvei. Når celler utsettes for inflammatoriske stimuli, kan KPV blokkere MAPK-aktivering, redusere fosforyleringen av nedstrøms transkripsjonsfaktorer, og dermed redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner. I en inflammatorisk tilstand fører aktivering av p38 MAPK til økt ekspresjon av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-α og IL-6, mens KPV kan hemme p38 MAPK-aktiviteten, redusere utskillelsen av disse cytokinene og dermed lindre den inflammatoriske responsen.
2. Celletransportør-medierte effekter
PepT1-transportør: PepT1 er en di/tripeptidtransportør som vanligvis uttrykkes i tynntarmen, men induseres i tykktarmen under IBD. De antiinflammatoriske effektene av KPV er delvis mediert av PepT1. I opptaksforsøk ble kald KPV brukt som en konkurrerende inhibitor for hPepT1 som et radioaktivt merket substrat, eller [⊃3;H]KPV ble brukt for å bestemme de kinetiske egenskapene til KPV-opptak. KPV går inn i immunceller og tarmepitelceller via hPepT1. Dette indikerer at PepT1, som en transportør, letter KPV-inngang i celler for å utøve sine antiinflammatoriske effekter. Når PepT1-funksjonen hemmes, reduseres mengden av KPV som kommer inn i cellene, og dens anti-inflammatoriske effekter svekkes tilsvarende. I cellemodeller med knockdown av PepT1-uttrykk, selv når det administreres i samme konsentrasjon, viser KPV betydelig reduserte hemmende effekter på NF-KB-aktivering og redusert sekresjon av pro-inflammatoriske cytokiner sammenlignet med celler med normalt PepT1-uttrykk, noe som ytterligere bekrefter den avgjørende medierende rollen til PepT1 i den antiinflammatoriske mekanismen til KPV.
3. Regulering av inflammatoriske cytokiner
Hemming av pro-inflammatoriske cytokiner: KPV kan i betydelig grad hemme produksjon og frigjøring av flere pro-inflammatoriske cytokiner. TNF-α er et nøkkelcytokin i inflammatoriske responser, i stand til å aktivere immunceller, indusere produksjonen av andre pro-inflammatoriske cytokiner og forårsake vevsskade. I ulike inflammatoriske modeller ble ekspresjonsnivåene av TNF-α betydelig redusert etter KPV-behandling. For eksempel, i en natriumsulfat-indusert musekolittmodell, resulterte behandling med KPV i en signifikant reduksjon i mRNA-ekspresjonen av TNF-α i tykktarmsvev, som påvist ved sanntids RT-PCR, og en signifikant reduksjon i proteininnholdet til TNF-α i serum, som påvist ved ELISA. IL-1β, IL-6 og andre pro-inflammatoriske cytokiner ble også hemmet av KPV. IL-1β kan utløse en inflammatorisk kaskadereaksjon, og fremme frigjøring av andre inflammatoriske mediatorer. KPV kan redusere dets uttrykk og sekresjon i inflammatorisk vev, og dermed lindre intensiteten av den inflammatoriske responsen.
Fremme av anti-inflammatoriske cytokiner: I tillegg til å hemme pro-inflammatoriske cytokiner, kan KPV også fremme uttrykket av anti-inflammatoriske cytokiner. Interleukin-10 (IL-10) er et viktig anti-inflammatorisk cytokin som kan hemme aktiveringen av immunceller og redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner.
4. Regulering av immunceller
Regulering av T-cellefunksjon: T-celler spiller en avgjørende rolle i immunresponser og betennelsesregulering. Under inflammatoriske tilstander aktiveres T-celler og skiller ut pro-inflammatoriske cytokiner. Studier har vist at KPV kan regulere T-cellefunksjonen. I eksperimenter med den humane T-cellelinjen Jurkat, da Jurkat-celler ble stimulert med pro-inflammatoriske cytokiner, hemmet tilsetning av KPV T-celleaktivering og reduserte utskillelsen av pro-inflammatoriske cytokiner som IFN-γ. Dette kan oppnås ved å hemme NF-KB- og MAPK-signalveiene i T-celler. I tillegg, i noen dyremodeller, som CD45RB(hi) kolonbetennelsesmodellen, kan KPV-behandling regulere T-celleinfiltrasjon og funksjon i tarmen, redusere betennelsesrelaterte T-celleundergrupper som Th1- og Th17-celler, og øke andelen regulatoriske T-celler, og dermed lindre tarmbetennelse.
Modulering av makrofagfunksjon: Makrofager er viktige immunceller i den inflammatoriske responsen og kan klassifiseres i klassisk aktiverte M1-makrofager og alternativt aktiverte M2-makrofager basert på deres aktiveringstilstand. M1-makrofager utskiller store mengder pro-inflammatoriske cytokiner, mens M2-makrofager har anti-inflammatoriske og vevsreparasjonsfunksjoner. KPV kan regulere makrofagpolarisering. In vitro-eksperimenter viste at når makrofager ble stimulert med lipopolysakkarid (LPS) til å polarisere mot M1-typen, hemmet samtidig administrering av KPV makrofagpolarisering mot M1-typen, reduserte uttrykket av M1-makrofagmarkører, samtidig som de fremmet deres polarisering mot M2-typen, noe som økte uttrykket av M2-makrofag-arg-markører (M2-aruch-arg-markører). I in vivo inflammatoriske modeller, som DSS-indusert kolitt hos mus, resulterte behandling med KPV i at flere makrofager i tykktarmsvevet polariserte mot M2-typen, og derved lindre inflammatoriske responser og fremmet vevsreparasjon.
5. Beskyttende effekter på tarmepitelceller
Forbedring av epitelbarrierefunksjon: Den fysiske barrieren dannet av tarmepitelceller fungerer som den første forsvarslinjen mot invasjon av patogener og skadelige stoffer. I inflammatoriske tilstander fører nedsatt intestinal epitelbarrierefunksjon til bakteriell translokasjon og endotoksinlekkasje, noe som ytterligere forverrer inflammatoriske responser. KPV kan forbedre barrierefunksjonen til tarmepitelceller. In vitro celleeksperimenter, hvor intestinale epitelcellelinjer ble behandlet med pro-inflammatoriske cytokiner for å simulere et inflammatorisk miljø, resulterte i redusert ekspresjon av tight junction proteiner (som ZO-1 og occludin) og svekket barrierefunksjon. Imidlertid opprettholder tilsetningen av KPV uttrykket av tight junction-proteiner, forbedrer intercellulære forbindelser og gjenoppretter barrierefunksjonen til tarmepitelceller. Hos DSS-indusert kolittmus behandlet med KPV, avslørte immunhistokjemi og Western blot-analyse økt ekspresjon av tight junction-proteiner i tykktarmsvev og redusert intestinal permeabilitet, noe som indikerer at KPV beskytter tarmepitelbarrieren in vivo, reduserer invasjonen av skadelige stoffer og lindrer inflammatoriske responser.
Fremme epitelcelleproliferasjon og reparasjon: Betennelse kan forårsake skade og død av tarmepitelceller, og svekke normal tarmfunksjon. KPV har evnen til å fremme spredning og reparasjon av tarmepitelceller. In vitro cellekultureksperimenter viste at behandling av skadede tarmepitelceller med KPV økte celleproliferasjonen, som oppdaget av Cell Counting Kit (CCK-8). I tillegg avslørte immunfluorescensanalyse økt ekspresjon av prolifererende cellekjerneantigen (PCNA), noe som indikerer at cellene var i en aktiv proliferativ tilstand. I en TNBS-indusert ulcerøs kolitt-rottemodell, etter behandling med KPV/SH-PGA-hydrogel, avslørte histologiske observasjoner at skade på tykktarmsepitelceller ble reparert, og kryptstrukturer gikk gradvis tilbake til det normale. Dette kan være relatert til KPVs promotering av epitelcelleproliferasjon og reparasjon, som bidrar til å lindre betennelse og fremme tarmvevsgjenoppretting.
Figur 2 KPV er terapeutisk ved DSS kolitt.
6. Antioksidanteffekter
Regulering av oksidativt stressrelaterte markører: Betennelse er ofte ledsaget av oksidative stressreaksjoner, med økt produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter (RNS), som fører til oksidativ skade på celler og vev. KPV viser antioksidanteffekter og kan regulere oksidativt stressrelaterte markører. I noen inflammatoriske modeller, slik som bomullskule-indusert musegranulom-modell og eggehvite-indusert rotte dorsal luftsekk synovitt-modell, ble forhøyede nivåer av malondialdehyd (MDA) og redusert superoksiddismutase (SOD) aktivitet påvist i inflammatorisk vev. Etter KPV-behandling ble MDA-nivåene betydelig redusert, og SOD-aktiviteten økte. MDA er et produkt av lipidperoksidasjon, og dets reduserte nivåer indikerer redusert lipidperoksidasjonsskade på cellene; SOD er et viktig antioksidantenzym, og dets økte aktivitet betyr økt evne til å rense frie radikaler. KPV kan dempe oksidativ skade i inflammatorisk vev ved å regulere oksidativt stressnivå, og dermed utøve antiinflammatoriske effekter.
7. Andre potensielle mekanismer
Forholdet til melanokortinreseptoren: KPV er et tripeptid avledet fra α-MSH. Selv om dens antiinflammatoriske effekter er delvis uavhengige av MC1R-signalering, kan de være assosiert med MC1R i visse sammenhenger. Hos dyr som uttrykker MC1Re/e, utøvde KPV-behandling etter DSS-indusert kolitt fortsatt betydelige antiinflammatoriske effekter, og reddet alle dyr i behandlingsgruppen fra død under DSS-indusert kolitt, noe som indikerer at KPVs antiinflammatoriske effekter er minst delvis uavhengig av MC1R-signalering. Hos dyr med normalt MC1R-uttrykk kan KPV forsterke antiinflammatoriske effekter ved å samhandle med MC1R eller regulere dens nedstrøms signalveier.
Antiinflammatoriske effekter av KPV
1. Rolle i tarmbetennelsesmodeller
DSS-indusert kolittmodell: I den DSS-induserte musekolittmodellen viste KPV signifikante antiinflammatoriske effekter. Når det gjelder vektendringer, tok mus behandlet med KPV tilbake vekten tidligere og i større grad sammenlignet med ubehandlede mus. Histologiske observasjoner avslørte en markant reduksjon i inflammatorisk infiltrasjon i tykktarmsvevet til KPV-behandlede mus, ytterligere bekreftet av en signifikant reduksjon i myeloperoksidase (MPO) aktivitet. MPO er et enzym som finnes i nøytrofiler, og dets aktivitetsnivåer reflekterer omfanget av inflammatorisk celleinfiltrasjon i vev. Reduksjonen i MPO-aktivitet etter KPV-behandling indikerer redusert nøytrofilinfiltrasjon i tykktarmsvev og lindret inflammatorisk respons. Ved å påvise mRNA-ekspresjonen av pro-inflammatoriske cytokiner i tykktarmsvev, slik som TNF-α og IL-1β, ble det funnet at KPV-behandling betydelig reduserte ekspresjonsnivåene til disse pro-inflammatoriske cytokinene. KPV lindret DSS-induserte kolittsymptomer fra flere aspekter, inkludert å redusere inflammatorisk celleinfiltrasjon, senke uttrykk for inflammatorisk faktor og fremme vektrestitusjon.
CD45RB(hi) tykktarmsbetennelsesmodell: I CD45RB(hi) tykktarmsbetennelsesmodellen viste KPV også gode antiinflammatoriske effekter. Denne modellen ble indusert ved å overføre T-celler som sterkt uttrykker CD45RB til immundefekte mus. Etter KPV-behandling viste musene forbedrede betennelsessymptomer, gradvis vektgjenoppretting og histologisk undersøkelse viste reduserte tarmbetennelsesforandringer. Den KPV-behandlede gruppen viste redusert inflammatorisk celleinfiltrasjon og redusert kryptstrukturskade i tarmvev, noe som indikerer at KPV effektivt lindrer CD45RB(hi)-indusert tarmbetennelse og gjenoppretter normal tarmvevsstruktur og funksjon.
TNBS-indusert ulcerøs kolitt-modell: I den TNBS-induserte ulcerøs kolitt-rottemodellen viste KPV også signifikante terapeutiske effekter. Etter administrering av KPV/SH-PGA hydrogel rektalt til rotter, ble kolittsymptomer markant forbedret. Graden av vekttap hos rotter ble lindret, og sykdomsaktivitetsindeksen (DAI) ble redusert. DAI-poengsummen vurderer indikatorer som endringer i rottekroppsvekt, fekale egenskaper og hematokesi. Reduksjonen indikerer at KPV/SH-PGA-hydrogelen effektivt kan lindre alvorlighetsgraden av TNBS-indusert ulcerøs kolitt. KPV/SH-PGA hydrogelbehandling forhindrer også tykktarmsforkorting hos rotter, reduserte myeloperoksidasenivåer i tykktarmen og gjenopprettet morfologisk struktur i tykktarmen, inkludert epitelbarrieren, krypter og intakte begerceller. Ekspresjonen av pro-inflammatoriske cytokiner, TNF-α og IL-6, i tykktarmsvev ble også betydelig redusert, noe som ytterligere demonstrerer den antiinflammatoriske effekten av KPV i den TNBS-induserte ulcerøs kolitt-modellen.
Konklusjon
KPV, som et tripeptid med anti-inflammatoriske egenskaper, viser lovende effekter i forebygging og behandling av tarmbetennelse og forskjellige andre betennelsesrelaterte sykdommer. Dens antiinflammatoriske mekanismer involverer flere aspekter, inkludert regulering av cellulære signalveier, antioksidant stress og modulering av apoptose og autofagi.
Kilder
[1] Shao W, Chen R, Lin G, et al. In situ mucoadhesiv hydrogelfangende tripeptid KPV: den antiinflammatoriske, antibakterielle og reparerende effekten på kjemoterapi-indusert oral mukositt [J]. Biomaterials Science, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Selvkryssbundet hydrogel av cysteamin-podet y-polyglutaminsyrestabilisert tripeptid KPV for lindring av TNBS-indusert ulcerøs kolitt hos rotter[J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Oralt målrettet levering av tripeptid KPV via hyaluronsyre-funksjonaliserte nanopartikler Lindrer effektivt ulcerøs kolitt[J]. Molecular Therapy, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: PepT1-mediert tripeptid KPV-opptak reduserer tarmbetennelse[J]. Inflammatoriske tarmsykdommer, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanokortin-avledet tripeptid KPV har anti-inflammatorisk potensial i murine modeller av inflammatorisk tarmsykdom[J]. Inflammatory Bowel Diseases, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Produktet er kun tilgjengelig for forskningsbruk:
