Cocer Peptides tərəfindən 
1 ay əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
KPV haqqında əsas məlumatlar
KPV, bir çox sahələrdə rol oynamağa imkan verən əhəmiyyətli antiinflamatuar xüsusiyyətlərə malik bir tripeptiddir.
Şəkil 1 HA-KPV-NP-lərin UC-yə qarşı Terapevtik Təsirləri Hidrogel (xitosan/alginat) içərisinə daxil edilmiş HA-KPV-NP-lərin ağızdan tətbiqi selikli qişanın sağalmasını sürətləndirərək və iltihabı yüngülləşdirərək UC-yə qarşı birləşmiş terapevtik təsir göstərir.
KPV-nin iltihab əleyhinə mexanizmi
1. Hüceyrə siqnalının yollarının tənzimlənməsi
NF-κB Siqnal Yolu: NF-κB iltihab reaksiyalarında mərkəzi rol oynayan əsas transkripsiya faktorudur. Hüceyrələr iltihablı qıcıqlara məruz qaldıqda, NF-κB sitoplazmadan nüvəyə köçürülür və iltihab əleyhinə sitokin genlərinin transkripsiyasına başlayır. KPV NF-κB-nin aktivləşdirilməsini maneə törədə bilər. İnsan bağırsaq epitel hüceyrələrində və insan T hüceyrələrində hüceyrələr iltihab əleyhinə sitokinlərlə stimullaşdırıldı və eyni zamanda KPV əlavə edildi. NF-κB lusiferaza gen müxbiri analizləri, zülal immunoblotinqi, real vaxt tərs transkripsiya polimeraza zəncirvari reaksiyası və fermentlə əlaqəli immunosorbent analizi (ELISA) kimi üsullardan istifadə edərək, nanomolyar konsentrasiyalarda KPV-nin NF-κB aktivləşməsini maneə törədə bildiyi və bununla da sekresiya tokinin proliferasiyasını azalda biləcəyi aşkar edilmişdir. Bu mexanizm bağırsaq iltihabının tənzimlənməsində həlledici əhəmiyyətə malikdir, çünki bağırsaq epitel hüceyrələrində və immun hüceyrələrində NF-κB-nin həddindən artıq aktivləşməsi iltihablı bağırsaq xəstəliyinin (İBD) və digər bağırsaq iltihabi şərtlərinin əsas xüsusiyyətidir.
MAP kinaz siqnal yolu: Mitojenlə aktivləşdirilmiş zülal kinaz (MAPK) siqnal yolu, hüceyrədənkənar siqnalla tənzimlənən kinaz (ERK), c-Jun N-terminal kinaz (JNK) və p38 MAPK daxil olmaqla, iltihab reaksiyalarında digər mühüm tənzimləyici yoldur. Bu kinazlar hüceyrələr iltihablı stimullara məruz qaldıqda aktivləşir, aşağı axın transkripsiya faktorlarının fosforlaşmasına səbəb olur və iltihabla əlaqəli genlərin ifadəsini təşviq edir. KPV həmçinin MAP kinaz iltihab siqnal yolunu inhibə edə bilər. Hüceyrələr iltihablı stimullara məruz qaldıqda, KPV MAPK-nın aktivləşdirilməsini bloklaya bilər, onun aşağı axını transkripsiya faktorlarının fosforlaşmasını azaldır və bununla da proinflamatuar sitokinlərin istehsalını azaldır. İltihabi bir vəziyyətdə p38 MAPK-nın aktivləşdirilməsi TNF-α və IL-6 kimi iltihaba qarşı sitokinlərin ifadəsinin artmasına səbəb olur, KPV isə p38 MAPK fəaliyyətini maneə törədə, bu sitokinlərin ifrazını azaldır və bununla da iltihab reaksiyasını yüngülləşdirir.
2. Hüceyrə daşıyıcısı vasitəçiliyi ilə təsirlər
PepT1 daşıyıcısı: PepT1 adətən nazik bağırsaqda ifadə edilən, lakin İBH zamanı kolonda induksiya edilən di/tripeptid daşıyıcısıdır. KPV-nin antiinflamatuar təsirləri qismən PepT1 vasitəsi ilə həyata keçirilir. Qəbul təcrübələrində radioaktiv etiketli substrat kimi soyuq KPV hPepT1 üçün rəqabətli inhibitor kimi istifadə edilmişdir və ya [⊃3;H]KPV KPV qəbulunun kinetik xüsusiyyətlərini müəyyən etmək üçün istifadə edilmişdir. KPV hPepT1 vasitəsilə immun hüceyrələrə və bağırsaq epitel hüceyrələrinə daxil olur. Bu onu göstərir ki, PepT1 daşıyıcı kimi KPV-nin hüceyrələrə daxil olmasını asanlaşdırır və iltihab əleyhinə təsir göstərir. PepT1 funksiyası inhibə edildikdə, hüceyrələrə daxil olan KPV miqdarı azalır və onun antiinflamatuar təsiri müvafiq olaraq zəifləyir. PepT1 ifadəsinin yıxıldığı hüceyrə modellərində, hətta eyni konsentrasiyada tətbiq edildikdə belə, KPV normal PepT1 ekspressiyası olan hüceyrələrlə müqayisədə NF-κB aktivləşdirilməsinə əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmış inhibitor təsir göstərir və iltihab əleyhinə sitokinlərin ifrazını azaldır, bu da PepT1-in anti-PPV mexanizmində həlledici vasitəçilik rolunu daha da təsdiqləyir.
3. İltihabi sitokinlərin tənzimlənməsi
Pro-iltihablı sitokinlərin inhibəsi: KPV çoxlu proinflamatuar sitokinlərin istehsalını və sərbəst buraxılmasını əhəmiyyətli dərəcədə maneə törədə bilər. TNF-α iltihab reaksiyalarında əsas sitokindir, immun hüceyrələrini aktivləşdirə, digər iltihab əleyhinə sitokinlərin istehsalını stimullaşdıra və toxuma zədələnməsinə səbəb ola bilər. Müxtəlif iltihablı modellərdə, KPV müalicəsindən sonra TNF-α-nın ifadə səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Məsələn, natrium sulfatla törədilən siçan kolit modelində KPV ilə müalicə real vaxt rejimində RT-PZR ilə aşkar edildiyi kimi kolon toxumasında TNF-α-nın mRNT ifadəsinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması və ELISA tərəfindən aşkar edildiyi kimi serumda TNF-α-nın zülal tərkibinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə nəticələndi. IL-1β, IL-6 və digər iltihab əleyhinə sitokinlər də KPV tərəfindən inhibə edilmişdir. IL-1β digər iltihab vasitəçilərinin sərbəst buraxılmasını təşviq edərək, iltihablı şəlalə reaksiyasını tetikleyebilir. KPV iltihablı toxumalarda ifadəsini və ifrazını azalda bilər, bununla da iltihab reaksiyasının intensivliyini azaldır.
İltihab əleyhinə sitokinlərin təşviqi: KPV iltihab əleyhinə sitokinləri inhibə etməklə yanaşı, antiinflamatuar sitokinlərin ifadəsini də təşviq edə bilər. İnterleykin-10 (IL-10) immun hüceyrələrin aktivləşməsini maneə törədən və iltihaba qarşı sitokinlərin istehsalını azalda bilən mühüm antiinflamatuar sitokindir.
4. İmmun hüceyrələrin tənzimlənməsi
T hüceyrə funksiyasının tənzimlənməsi: T hüceyrələri immun reaksiyalarda və iltihabın tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. İltihabi şəraitdə T hüceyrələri aktivləşir və iltihaba qarşı sitokinlər ifraz edir. Araşdırmalar KPV-nin T hüceyrə funksiyasını tənzimləyə biləcəyini göstərdi. Jurkat insan T hüceyrə xətti ilə aparılan təcrübələrdə, Jurkat hüceyrələri iltihab əleyhinə sitokinlərlə stimullaşdırıldıqda, KPV əlavə edilməsi T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini maneə törədir və IFN-γ kimi iltihab əleyhinə sitokinlərin ifrazını azaldır. Bu, T hüceyrələri daxilində NF-κB və MAPK siqnal yollarını inhibə etməklə əldə edilə bilər. Bundan əlavə, CD45RB(hi) kolon iltihabı modeli kimi bəzi heyvan modellərində KPV müalicəsi bağırsaqda T hüceyrələrinin infiltrasiyasını və funksiyasını tənzimləyə, Th1 və Th17 hüceyrələri kimi iltihabla əlaqəli T hüceyrələrinin alt qruplarını azalda bilər və tənzimləyici T hüceyrələrinin nisbətini artıraraq, bununla da lamm testində inflamasiyanı yüngülləşdirir.
Makrofaq funksiyasının modulyasiyası: Makrofaqlar iltihab reaksiyasında mühüm immun hüceyrələrdir və aktivləşmə vəziyyətinə əsasən klassik olaraq aktivləşdirilmiş M1 makrofaqlarına və alternativ olaraq aktivləşdirilmiş M2 makrofaqlarına təsnif edilə bilər. M1 makrofaqları çoxlu miqdarda iltihab əleyhinə sitokinlər ifraz edir, M2 makrofaqları isə iltihab əleyhinə və toxuma təmiri funksiyalarına malikdir. KPV makrofaqların polarizasiyasını tənzimləyə bilər. In vitro təcrübələr göstərdi ki, makrofaqlar lipopolisaxarid (LPS) ilə M1 tipinə doğru qütbləşmə üçün stimullaşdırıldıqda, KPV-nin birgə tətbiqi M1 tipinə doğru makrofaqların qütbləşməsini maneə törədir, M1 makrofaq markerlərinin ifadəsini azaldır, eyni zamanda onların M2 tipinə doğru qütbləşməsini təşviq edir, M2 tipinə doğru qütbləşməni artırır. Arg-1). In vivo iltihab modelləri, məsələn, siçanlarda DSS-induksiya etdiyi kolit, KPV ilə müalicə kolon toxumasında daha çox makrofaqların M2 tipinə doğru qütbləşməsi ilə nəticələndi və bununla da iltihablı reaksiyaları yüngülləşdirdi və toxuma təmirini təşviq etdi.
5. Bağırsaq epitel hüceyrələrinə qoruyucu təsirlər
Epitelial maneə funksiyasının gücləndirilməsi: Bağırsaq epitel hüceyrələrinin yaratdığı fiziki maneə patogen və zərərli maddələrin invazivliyinə qarşı ilk müdafiə xətti kimi xidmət edir. İltihabi vəziyyətlərdə bağırsaq epitelinin maneə funksiyasının pozulması bakterial translokasiyaya və endotoksin sızmasına gətirib çıxarır, iltihab reaksiyalarını daha da gücləndirir. KPV bağırsaq epitel hüceyrələrinin maneə funksiyasını gücləndirə bilər. İltihab mühitini simulyasiya etmək üçün bağırsaq epitelial hüceyrə xətlərinin iltihab əleyhinə sitokinlərlə müalicə edildiyi in vitro hüceyrə təcrübələri sıx birləşmə zülallarının (ZO-1 və okludin kimi) ifadəsinin azalması və maneə funksiyasının pozulması ilə nəticələndi. Bununla belə, KPV-nin əlavə edilməsi sıx birləşmə zülallarının ifadəsini saxlayır, hüceyrələrarası əlaqələri gücləndirir və bağırsaq epitel hüceyrələrinin maneə funksiyasını bərpa edir. KPV ilə müalicə edilən DSS-induksiya etdiyi kolit siçanlarında, immunohistokimya və Western blot analizi, kolon toxumasında sıx birləşmə zülallarının ifadəsinin artdığını və bağırsaq keçiriciliyinin azaldığını aşkar etdi ki, bu da KPV-nin in vivo olaraq bağırsaq epiteliya baryerini qoruduğunu, zərərli maddələrin invazivliyini azaldır və invaziv reaksiyaları azaldır.
Epitel hüceyrələrinin çoxalmasını və təmirini təşviq etmək: İltihab bağırsaq epitel hüceyrələrinin zədələnməsinə və ölümünə səbəb ola bilər, normal bağırsaq funksiyasını pozur. KPV bağırsaq epitel hüceyrələrinin çoxalmasını və bərpasını təşviq etmək qabiliyyətinə malikdir. In vitro hüceyrə mədəniyyəti təcrübələri göstərdi ki, zədələnmiş bağırsaq epitel hüceyrələrinin KPV ilə müalicəsi Hüceyrə Sayma Kiti (CCK-8) tərəfindən aşkar edildiyi kimi hüceyrə proliferasiyasını artırdı. Bundan əlavə, immunofluoressensiya analizi hüceyrələrin aktiv proliferativ vəziyyətdə olduğunu göstərən çoxalmış hüceyrə nüvə antigeninin (PCNA) artan ifadəsini aşkar etdi. TNBS səbəb olduğu xoralı kolit siçovul modelində, KPV/SH-PGA hidrogel ilə müalicədən sonra, histoloji müşahidələr kolon epitel hüceyrələrinin zədələnməsinin bərpa olunduğunu və kript strukturlarının tədricən normala döndüyünü aşkar etdi. Bu, KPV-nin iltihabı azaltmağa və bağırsaq toxumasının bərpasını təşviq etməyə kömək edən epitelial hüceyrə proliferasiyasını və təmirini təşviq etməsi ilə əlaqəli ola bilər.
Şəkil 2 KPV DSS kolitində terapevtikdir.
6. Antioksidan təsirləri
Oksidləşdirici stresslə əlaqəli markerlərin tənzimlənməsi: İltihab tez-tez oksidləşdirici stress reaksiyaları ilə müşayiət olunur, reaktiv oksigen növlərinin (ROS) və reaktiv azot növlərinin (RNS) istehsalının artması, hüceyrə və toxumaların oksidləşdirici zədələnməsinə səbəb olur. KPV antioksidant təsir göstərir və oksidləşdirici stresslə əlaqəli markerləri tənzimləyə bilir. Pambıq topunun səbəb olduğu siçan qranuloma modeli və yumurta ağının səbəb olduğu siçovulların dorsal hava kisəsi sinoviti modeli kimi bəzi iltihab modellərində iltihablı toxumalarda yüksək səviyyələrdə malondialdehid (MDA) və azalmış superoksid dismutaz (SOD) aktivliyi aşkar edilmişdir. KPV müalicəsindən sonra MDA səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə azaldı və SOD aktivliyi artdı. MDA lipid peroksidləşməsinin məhsuludur və onun aşağı səviyyələri lipid peroksidləşməsinin hüceyrələrə zərərinin azaldığını göstərir; SOD vacib bir antioksidant fermentdir və onun artan fəaliyyəti sərbəst radikalları təmizləmək qabiliyyətini artırır. KPV oksidləşdirici stress səviyyələrini tənzimləməklə iltihablı toxumalarda oksidləşdirici zədələnməni azalda bilər və bununla da iltihab əleyhinə təsir göstərir.
7. Digər Potensial Mexanizmlər
Melanokortin reseptoru ilə əlaqə: KPV α-MSH-dən alınan tripeptiddir. Onun antiinflamatuar təsirləri MC1R siqnalından qismən müstəqil olsa da, müəyyən kontekstlərdə MC1R ilə əlaqələndirilə bilər. MC1Re/e ifadə edən heyvanlarda, DSS-induksiya etdiyi kolitdən sonra KPV müalicəsi hələ də əhəmiyyətli antiinflamatuar təsir göstərdi, müalicə qrupundakı bütün heyvanları DSS-induksiya etdiyi kolit zamanı ölümdən xilas etdi, bu da KPV-nin antiinflamatuar təsirlərinin MC1R siqnalından ən azı qismən müstəqil olduğunu göstərir. Normal MC1R ifadəsi olan heyvanlarda KPV MC1R ilə qarşılıqlı əlaqədə olmaq və ya onun aşağı axın siqnal yollarını tənzimləməklə antiinflamatuar təsirləri gücləndirə bilər.
KPV-nin iltihab əleyhinə təsiri
1. Bağırsaq iltihabı modellərində rolu
DSS-induksiya etdiyi kolit modeli: DSS-induksiya etdiyi siçan kolit modelində KPV əhəmiyyətli antiinflamatuar təsirlər nümayiş etdirdi. Çəki dəyişiklikləri baxımından, KPV ilə müalicə olunan siçanlar müalicə olunmamış siçanlarla müqayisədə çəkilərini daha tez və daha çox bərpa etdilər. Histoloji müşahidələr KPV ilə müalicə olunan siçanların kolon toxumasında iltihab infiltrasiyasında nəzərəçarpacaq dərəcədə azalma aşkar etdi ki, bu da miyeloperoksidaza (MPO) aktivliyinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə təsdiqlənir. MPO neytrofillərdə mövcud olan bir fermentdir və onun fəaliyyət səviyyələri toxumalarda iltihablı hüceyrə infiltrasiyasının dərəcəsini əks etdirir. KPV müalicəsindən sonra MPO aktivliyinin azalması kolon toxumasında neytrofil infiltrasiyasının azaldığını və iltihablı reaksiyaların azaldığını göstərir. TNF-α və IL-1β kimi kolon toxumasında pro-iltihablı sitokinlərin mRNT ifadəsini aşkar edərək, KPV müalicəsinin bu proinflamatuar sitokinlərin ifadə səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığı aşkar edilmişdir. KPV, iltihablı hüceyrə infiltrasiyasını azaltmaq, iltihab faktorunun ifadəsini azaltmaq və çəkinin bərpasını təşviq etmək daxil olmaqla, bir çox aspektdən DSS səbəb olduğu kolit simptomlarını yüngülləşdirdi.
CD45RB(hi) kolon iltihabı modeli: CD45RB(hi) kolon iltihabı modelində KPV də yaxşı antiinflamatuar təsirlər nümayiş etdirdi. Bu model CD45RB-ni yüksək ifadə edən T hüceyrələrini immun çatışmazlığı olan siçanlara köçürməklə induksiya edilmişdir. KPV müalicəsindən sonra siçanlar yaxşılaşmış iltihab əlamətlərini, çəkisinin tədricən bərpasını və histoloji müayinədə bağırsaqda iltihablı dəyişikliklərin azaldığını aşkar ediblər. KPV ilə müalicə olunan qrup, bağırsaq toxumalarında iltihablı hüceyrə infiltrasiyasının azaldığını və kript strukturunun zədələnməsinin azaldığını göstərdi ki, bu da KPV-nin CD45RB(hi) səbəb olduğu bağırsaq iltihabını effektiv şəkildə yüngülləşdirdiyini və bağırsaq toxumasının normal quruluşunu və funksiyasını bərpa etdiyini göstərir.
TNBS-induksiya etdiyi xoralı kolit modeli: TNBS-induksiya etdiyi xoralı kolit siçovul modelində KPV də əhəmiyyətli terapevtik effektlər nümayiş etdirmişdir. KPV/SH-PGA hidrogelini siçovullara rektal yolla tətbiq etdikdən sonra kolit simptomları nəzərəçarpacaq dərəcədə yaxşılaşdı. Siçovullarda arıqlama dərəcəsi yüngülləşdi və xəstəlik aktivliyi indeksi (DAI) balı azaldı. DAI skoru siçovulların bədən çəkisi, nəcis xüsusiyyətləri və hematokeziya kimi göstəriciləri hərtərəfli nəzərə alır. Onun azaldılması onu göstərir ki, KPV/SH-PGA hidrogel TNBS səbəb olduğu xoralı kolitin şiddətini effektiv şəkildə yüngülləşdirə bilər. KPV/SH-PGA hidrojel müalicəsi həmçinin siçovullarda kolon qısalmasının qarşısını alır, kolon miyeloperoksidaza səviyyəsini aşağı salır və epitelial maneə, kriptlər və bütöv qədəh hüceyrələri daxil olmaqla, yoğun bağırsağın morfoloji strukturunu bərpa edir. Kolon toxumasında iltihab əleyhinə sitokinlərin, TNF-α və IL-6-nın ifadəsi də əhəmiyyətli dərəcədə azaldı, bu da TNBS ilə induksiya olunan xoralı kolit modelində KPV-nin antiinflamatuar təsirini daha da nümayiş etdirdi.
Nəticə
KPV, antiinflamatuar xüsusiyyətlərə malik tripeptid kimi, bağırsaq iltihabının və müxtəlif iltihabla əlaqəli xəstəliklərin qarşısının alınması və müalicəsində perspektivli təsir göstərir. Onun antiinflamatuar mexanizmləri hüceyrə siqnal yollarının tənzimlənməsi, antioksidant stress və apoptoz və autofagiyanın modulyasiyası da daxil olmaqla bir çox aspektləri əhatə edir.
Mənbələr
[1] Shao W, Chen R, Lin G, et al. Tripeptid KPV tutan in situ mukoadhesiv hidrogel: kemoterapiyanın səbəb olduğu ağız mukoziti zamanı iltihab əleyhinə, antibakterial və bərpaedici təsir [J]. Biomaterials Elm, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Siçanlarda TNBS-induksiya etdiyi xoralı kolitin yüngülləşdirilməsi üçün sisteaminlə aşılanmış γ-Poliqlutamik turşu stabilləşdirilmiş Tripeptid KPV-nin Öz-özünə Çapraz Bağlı Hidrogel[J]. Acs Biomaterials Elm və Mühəndislik, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E və b. Hialuron turşusu ilə funksionallaşdırılmış nanohissəciklər vasitəsilə Tripeptid KPV-nin şifahi olaraq ünvanlı çatdırılması xoralı koliti effektiv şəkildə yüngülləşdirir[J]. Molekulyar terapiya, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: PepT1 vasitəçiliyi ilə tripeptid KPV qəbulu bağırsaq iltihabını azaldır [J]. İltihabi Bağırsaq Xəstəlikləri, 2008,14 (əlavə_1): S32.DOI: 10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanokortindən əldə edilən tripeptid KPV iltihablı bağırsaq xəstəliyinin siçan modellərində antiinflamatuar potensiala malikdir [J]. İltihabi Bağırsaq Xəstəlikləri, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Məhsul yalnız tədqiqat üçün istifadə edilə bilər:
