De Cocer Peptides 
antaŭ 1 monato
ĈIUJ ARTIKOLOJ KAJ PRODUCTINFORMOJ PROVIZITAJ EN ĈI TIU RETEJO ESTAS NUR POR INFORMA DISVASO KAJ EDUKAJ CELO.
La produktoj provizitaj en ĉi tiu retejo estas destinitaj ekskluzive por in vitro esplorado. En vitro esplorado (latine: *en vitro*, signifante en vitrovaro) estas farita ekster la homa korpo. Ĉi tiuj produktoj ne estas farmaciaĵoj, ne estis aprobitaj de la Usona Administracio pri Manĝaĵoj kaj Medikamentoj (FDA), kaj ne devas esti uzataj por malhelpi, trakti aŭ kuraci ajnan malsanon, malsanon aŭ malsanon. Estas strikte malpermesite per leĝo enkonduki ĉi tiujn produktojn en la homan aŭ bestan korpon en ajna formo.
Bazaj Informoj pri KPV
KPV estas tripeptido kun signifaj kontraŭinflamaj propraĵoj, kiuj ebligas ĝin ludi rolon en multaj kampoj.
Figuro 1 La Terapiaj Efikoj de HA-KPV-NPs kontraŭ UC Parola administrado de HA-KPV-NPs enigita en hidroĝelo (kitosano/alginato) donas kombinitajn terapiajn efikojn kontraŭ UC akcelante mukozan resanigon kaj malpezigante inflamon.
Kontraŭinflama Mekanismo de KPV
1. Reguligo de Ĉelaj Signalaj Vojetoj
NF-κB Signaling Pathway: NF-κB estas ŝlosila transkripcifaktoro ludanta centran rolon en inflamaj respondoj. Kiam ĉeloj estas eksponitaj al inflamaj stimuloj, NF-κB translokiĝas de la citoplasmo al la nukleo, komencante la transskribon de porinflamaj citokingenoj. KPV povas malhelpi la aktivigon de NF-κB. En homaj intestaj epiteliĉeloj kaj homaj T-ĉeloj, ĉeloj estis stimulitaj kun porinflamaj citokinoj, kaj KPV estis aldonita samtempe. Uzante metodojn kiel ekzemple NF-κB luciferase gena raportisto analizoj, proteina imunblotting, realtempa inversa transskribo polimeraza ĉenreakcio, kaj enzim-ligita imunosorbenta analizo (ELISA), estis trovita ke KPV ĉe nanomolaraj koncentriĝoj povas malhelpi NF-κB-aktivigon, tiel reduktante la sekrecion de pro-kinesinflama inflamo. Ĉi tiu mekanismo estas decida en la reguligo de intesta inflamo, ĉar troa aktivigo de NF-κB en intestaj epiteliaj ĉeloj kaj imunĉeloj estas ŝlosila trajto de inflama intestmalsano (IBD) kaj aliaj intestaj inflamaj kondiĉoj.
MAP-kinazo signalanta vojo: La mitogen-aktivigita proteinkinazo (MAPK) signala vojo estas alia grava reguliga vojo en inflamaj respondoj, inkluzive de eksterĉela signal-reguligita kinazo (ERK), c-Jun N-fina kinazo (JNK), kaj p38 MAPK. Tiuj kinazoj estas aktivigitaj kiam ĉeloj estas eksponitaj al inflamaj stimuloj, kondukante al la fosforiligo de kontraŭfluaj transkripcifaktoroj kaj antaŭenigante la esprimon de inflam-rilataj genoj. KPV ankaŭ povas malhelpi la MAP-kinazan inflaman signalan vojon. Kiam ĉeloj estas eksponitaj al inflamaj stimuloj, KPV povas bloki MAPK-aktivigon, reduktante ĝian fosforiligon de kontraŭfluaj transkripcifaktoroj, tiel malpliigante la produktadon de porinflamaj citokinoj. En inflama stato, aktivigo de p38 MAPK kondukas al pliigita esprimo de porinflamaj citokinoj kiel ekzemple TNF-α kaj IL-6, dum KPV povas malhelpi p38 MAPK-agadon, reduktante la sekrecion de ĉi tiuj citokinoj kaj tiel mildigante la inflaman respondon.
2. Ĉelaj transportiloj-mediataj efikoj
PepT1-transportilo: PepT1 estas di/tripeptida transportilo tipe esprimita en la maldika intesto sed induktita en la dupunkto dum IBD. La kontraŭinflamaj efikoj de KPV estas parte mediaciitaj de PepT1. En asimilado eksperimentoj, malvarma KPV estis utiligita kiel konkurenciva inhibitoro por hPepT1 kiel radioaktiva etikedita substrato, aŭ [⊃3;H]KPV estis uzita por determini la kinetikajn karakterizaĵojn de KPV-asimilado. KPV eniras imunajn ĉelojn kaj intestajn epiteliajn ĉelojn per hPepT1. Ĉi tio indikas, ke PepT1, kiel transportilo, faciligas KPV-eniron en ĉelojn por peni siajn kontraŭinflamajn efikojn. Kiam PepT1-funkcio estas malhelpita, la kvanto de KPV eniranta ĉelojn malpliiĝas, kaj ĝiaj kontraŭinflamaj efikoj estas responde malfortigitaj. En ĉelmodeloj kun knokaŭto de PepT1-esprimo, eĉ kiam administrite ĉe la sama koncentriĝo, KPV elmontras signife reduktitajn inhibiciajn efikojn sur NF-κB-aktivigo kaj reduktitan sekrecion de porinflamaj citokinoj kompare kun ĉeloj kun normala PepT1-esprimo, plue konfirmante la decidan mediacian rolon de PepT1 en la kontraŭinflama mekanismo de KPV.
3. Reguligo de inflamaj citokinoj
Inhibicio de porinflamaj citokinoj: KPV povas signife malhelpi la produktadon kaj liberigon de multoblaj porinflamaj citokinoj. TNF-α estas ŝlosila citokino en inflamaj respondoj, kapabla je aktivigo de imunĉeloj, induktante la produktadon de aliaj porinflamaj citokinoj, kaj kaŭzante histan damaĝon. En diversaj inflamaj modeloj, la esprimniveloj de TNF-α estis signife reduktitaj post KPV-traktado. Ekzemple, en modelo de musa kolito induktita de natria sulfato, traktado kun KPV rezultigis signifan redukton en la mRNA-esprimo de TNF-α en kojlohisto, kiel detektita per realtempa RT-PCR, kaj signifa malkresko en la proteinenhavo de TNF-α en serumo, kiel detektita de ELISA. IL-1β, IL-6, kaj aliaj porinflamaj citokinoj ankaŭ estis inhibiciitaj fare de KPV. IL-1β povas ekigi inflaman kaskadan reagon, antaŭenigante la liberigon de aliaj inflamaj mediaciistoj. KPV povas redukti ĝian esprimon kaj sekrecion en inflamaj histoj, tiel mildigante la intensecon de la inflama respondo.
Antaŭenigo de kontraŭinflamaj citokinoj: Krom malhelpado de porinflamaj citokinoj, KPV ankaŭ povas antaŭenigi la esprimon de kontraŭinflamaj citokinoj. Interleukin-10 (IL-10) estas grava kontraŭinflama citokino, kiu povas malhelpi la aktivigon de imunĉeloj kaj redukti la produktadon de porinflamaj citokinoj.
4. Reguligo de imunaj ĉeloj
Reguligo de T-ĉelfunkcio: T-ĉeloj ludas decidan rolon en imunreagoj kaj inflamoregulado. Sub inflamaj kondiĉoj, T-ĉeloj estas aktivigitaj kaj sekrecias porinflamajn citokinojn. Studoj montris, ke KPV povas reguligi T-ĉelfunkcion. En eksperimentoj kun la homa T-ĉellinio Jurkat, kiam Jurkat-ĉeloj estis stimulitaj kun porinflamaj citokinoj, la aldono de KPV malhelpis T-ĉel-aktivigon kaj reduktis la sekrecion de porinflamaj citokinoj kiel ekzemple IFN-γ. Tio povas esti atingita malhelpante la NF-κB kaj MAPK signalajn padojn ene de T-ĉeloj. Aldone, en iuj bestaj modeloj, kiel ekzemple la CD45RB(hi) kolona inflamo-modelo, KPV-traktado povas reguligi T-ĉel-infiltriĝon kaj funkcii en la intesto, redukti inflamo-rilatajn T-ĉelojn kiel ekzemple Th1 kaj Th17-ĉeloj, kaj pliigi la proporcion de reguligaj T-ĉeloj, tiel malpezigante intestan inflamon.
Modulado de makrofagfunkcio: Makrofagoj estas gravaj imunĉeloj en la inflama respondo kaj povas esti klasifikitaj en klasike aktivigitajn M1-makrofagojn kaj alternative aktivigitajn M2-makrofagojn surbaze de sia aktivigstato. M1 makrofagoj sekrecias grandajn kvantojn de porinflamaj citokinoj, dum M2 makrofagoj posedas kontraŭinflamajn kaj histajn riparfunkciojn. KPV povas reguligi makrofagan polusiĝon. En vitraj eksperimentoj montris, ke kiam makrofagoj estis stimulitaj per lipopolisakarido (LPS) por polarigi al la M1-tipo, kunadministrado de KPV malhelpis makrofagpolusizon al la M1-tipo, reduktis la esprimon de M1-makrofago-markoj, antaŭenigante ilian polusiĝon al la M2-tipo, pliigante la esprimon de M2-ar-1-arg-1-arginoj. En envivaj inflamaj modeloj, kiel ekzemple DSS-induktita kolito en musoj, terapio kun KPV rezultigis pli da makrofagoj en la kojlohisto polariziĝanta direkte al la M2-tipo, tiel mildigante inflamajn respondojn kaj antaŭenigante histan riparon.
5. Protektaj efikoj sur intestaj epiteliaj ĉeloj
Plibonigi epitelian barieron funkcion: La fizika baro formita de intestaj epiteliĉeloj funkcias kiel la unua linio de defendo kontraŭ patogeno kaj damaĝa substanca invado. En inflamaj statoj, difektita intesta epitelia barierfunkcio kondukas al bakteria translokado kaj endotoksina elfluado, plue pligravigante inflamajn respondojn. KPV povas plibonigi la barierfunkcion de intestaj epiteliĉeloj. En vitraj ĉeleksperimentoj, kie intestaj epiteliaj ĉellinioj estis traktitaj per proinflamaj citokinoj por simuli inflaman medion, rezultigis reduktitan esprimon de mallozaj kunigproteinoj (kiel ekzemple ZO-1 kaj okkludino) kaj difektita barierfunkcio. Tamen, la aldono de KPV konservas la esprimon de mallozaj krucvojproteinoj, plibonigas interĉelajn ligojn kaj restarigas la barierfunkcion de intestaj epiteliĉeloj. En DSS-induktitaj kolitmusoj traktitaj kun KPV, imunohistokemio kaj Western blot-analizo rivelis pliigitan esprimon de mallozaj kruciĝproteinoj en kojlohisto kaj reduktita intesta permeablo, indikante ke KPV protektas la intestan epitelian barieron en vivo, reduktas la invadon de damaĝaj substancoj, kaj mildigas inflamajn respondojn.
Antaŭenigi la proliferadon kaj riparon de epiteliaj ĉeloj: Inflamo povas kaŭzi damaĝon kaj morton de intestaj epiteliaj ĉeloj, difektante normalan intestan funkcion. KPV havas la kapablon antaŭenigi la proliferadon kaj riparon de intestaj epiteliĉeloj. Eksperimentoj pri ĉelkulturo en vitro montris, ke trakti difektitajn intestajn epiteliajn ĉelojn kun KPV plifortigis ĉelan proliferadon, kiel detektita de la Cell Counting Kit (CCK-8). Plie, imunofluoreskeca analizo rivelis pliigitan esprimon de prolifera ĉela nuklea antigeno (PCNA), indikante ke ĉeloj estis en aktiva prolifera stato. En TNBS-induktita ulcera kolita ratmodelo, post traktado kun KPV/SH-PGA-hidroĝelo, histologiaj observaĵoj rivelis ke damaĝo al kolonaj epiteliĉeloj estis riparita, kaj kriptostrukturoj iom post iom revenis al normalo. Ĉi tio povas esti rilatita al la apogo de KPV al proliferado kaj riparo de epiteliĉeloj, kiu helpas mildigi inflamon kaj antaŭenigi intestan histan reakiron.
Figuro 2 KPV estas terapia en DSS-kolito.
6. Antioksidantaj efikoj
Reguligo de oksidativa stres-rilataj signoj: Inflamo ofte estas akompanata de oksidativa stresreagoj, kun pliigita produktado de reaktivaj oksigenaj specioj (ROS) kaj reaktivaj nitrogenspecioj (RNS), kondukante al oksidativa damaĝo al ĉeloj kaj histoj. KPV elmontras antioksidajn efikojn kaj povas reguligi oksidativan stres-rilatajn signojn. En iuj inflamaj modeloj, kiel ekzemple la kotonpilko-induktita musa granuloma modelo kaj la ovoblank-induktita rata dorsaera saka sinovitis modelo, levitaj niveloj de malondialdehido (MDA) kaj reduktita superoksida dismutase (SOD) agado estis detektitaj en inflamaj histoj. Post KPV-traktado, MDA-niveloj signife malpliiĝis, kaj SOD-agado pliiĝis. MDA estas produkto de lipida peroksidado, kaj ĝiaj reduktitaj niveloj indikas malpliigitan lipidan peroksidadon damaĝon al ĉeloj; SOD estas grava antioksidanta enzimo, kaj ĝia pliigita agado signifas plifortigitan kapablon forigi liberajn radikalojn. KPV povas mildigi oksidativan difekton en inflamaj histoj reguligante oksidativan stresnivelojn, tiel penante kontraŭinflamajn efikojn.
7. Aliaj Eblaj Mekanismoj
Rilato kun la melanokortinreceptoro: KPV estas tripeptido derivita de α-MSH. Kvankam ĝiaj kontraŭinflamaj efikoj estas parte sendependaj de MC1R-signalado, ili povas esti asociitaj kun MC1R en certaj kuntekstoj. En bestoj esprimantaj MC1Re/e, KPV-traktado sekvanta DSS-induktitan koliton ankoraŭ penis signifajn kontraŭinflamajn efikojn, savante ĉiujn bestojn en la terapiogrupo de morto dum DSS-induktita kolito, indikante ke la kontraŭinflamaj efikoj de KPV estas almenaŭ parte sendependaj de MC1R-signalado. En bestoj kun normala MC1R-esprimo, KPV povas plifortigi kontraŭinflamajn efikojn interagante kun MC1R aŭ reguligante ĝiajn kontraŭfluajn signalajn vojojn.
Kontraŭinflamaj Efikoj de KPV
1. Rolo en modeloj de intesta inflamo
DSS-induktita kolitmodelo: En la DSS-induktita musa kolitmodelo, KPV montris signifajn kontraŭinflamatoriajn efikojn. Koncerne pezŝanĝojn, musoj traktitaj kun KPV reakiris sian pezon pli frue kaj en pli granda mezuro kompare kun netraktitaj musoj. Histologiaj observoj rivelis konsiderindan redukton en inflama enfiltriĝo en la kojla histo de KPV-traktataj musoj, plue konfirmita per signifa malkresko en mieloperoxidase (MPO) agado. MPO estas ĉeestanta enzimo en neŭtrofiloj, kaj ĝiaj agadniveloj reflektas la amplekson de inflama ĉela enfiltriĝo en histoj. La redukto en MPO-agado post KPV-traktado indikas malpliigitan neŭtrofilinfiltriĝon en kojla histo kaj mildigis inflamajn respondojn. Detektante la mRNA-esprimon de porinflamaj citokinoj en kolonika histo, kiel ekzemple TNF-α kaj IL-1β, oni trovis, ke KPV-traktado signife reduktis la esprimnivelojn de ĉi tiuj porinflamaj citokinoj. KPV mildigis DSS-induktitajn kolitisimptomojn de multoblaj aspektoj, inkluzive de reduktado de inflama ĉela enfiltriĝo, malpliigo de inflama faktoro-esprimo kaj antaŭenigo de pezo-reakiro.
CD45RB(hi) kolona inflamo-modelo: En la CD45RB(hi) kolona inflamo-modelo, KPV ankaŭ montris bonajn kontraŭinflamajn efikojn. Tiu modelo estis induktita transdonante T-ĉelojn altagrade esprimantajn CD45RB en imunodeficientajn musojn. Post KPV-traktado, la musoj elmontris plibonigitajn inflamajn simptomojn, laŭpaŝan pezon-reakiro, kaj histologia ekzameno rivelis reduktitajn intestajn inflamajn ŝanĝojn. La KPV-traktita grupo montris malpliigitan inflaman ĉelan enfiltriĝon kaj reduktitan kriptostrukturan damaĝon en intestaj histoj, indikante, ke KPV efike mildigas CD45RB(hi)-induktitan intestinflamon kaj restarigas normalan intestan histan strukturon kaj funkcion.
TNBS-induktita ulcera kolito-modelo: En la TNBS-induktita ulcera kolito-modelo, KPV ankaŭ montris signifajn terapiajn efikojn. Post administrado de KPV/SH-PGA-hidroĝelo rektale al ratoj, kolitsimptomoj rimarkeble pliboniĝis. La grado de malplipeziĝo en ratoj estis mildigita, kaj la poentaro de malsanaktiveco (DAI) malpliiĝis. La DAI-poentaro amplekse pripensas indikilojn kiel ekzemple ŝanĝoj en ratkorpa pezo, fekaj trajtoj, kaj hematokezio. Ĝia redukto indikas ke la KPV/SH-PGA-hidroĝelo povas efike mildigi la severecon de TNBS-induktita ulcera kolito. KPV/SH-PGA hidroĝela traktado ankaŭ malhelpas dupunktomallongigon en ratoj, reduktitajn koloniajn mieloperoksidazajn nivelojn kaj restarigitan kolonian morfologian strukturon, inkluzive de la epitelia baro, kriptoj kaj nerompitaj pokalĉeloj. La esprimo de pro-inflamaj citokinoj, TNF-α kaj IL-6, en kolona histo ankaŭ estis signife reduktita, plue pruvante la kontraŭinflamatorian efikon de KPV en la TNBS-induktita ulcera kolito modelo.
Konkludo
KPV, kiel tripeptido kun kontraŭinflamaj propraĵoj, montras promesplenajn efikojn en la antaŭzorgo kaj traktado de intesta inflamo kaj diversaj aliaj inflamo-rilataj malsanoj. Ĝiaj kontraŭinflamaj mekanismoj implikas plurajn aspektojn, inkluzive de reguligo de ĉelaj signalaj vojoj, antioksidanta streso kaj modulado de apoptozo kaj aŭtofagio.
Fontoj
[1] Shao W, Chen R, Lin G, et al. En situ mukoadhesiva hidroĝelo kaptante tripeptidon KPV: la kontraŭinflama, kontraŭbakteria kaj ripara efiko sur kemioterapi-induktita buŝa mukozito [J]. Biomaterials Science, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Mem-Krucliga Hidroĝelo de Cysteamine-Groftita γ-Poliglutama Acido Stabiligita Tripeptido KPV por Malpezigi TNBS-Induktitan Ulceran Koliton en Ratoj [J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Buŝe Celita Livero de Tripeptide KPV per Hialurona Acido-Funkciigitaj Nanopartikloj Efike Malpezigas Ulceran Koliton [J]. Molekula Terapio, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: PepT1 mediaciita tripeptida KPV-asimilado reduktas intestan inflamon [J]. Inflamaj Intestaj Malsanoj, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Melanokortin-derivita tripeptido KPV havas kontraŭinflaman potencialon en muraj modeloj de inflama intestmalsano [J]. Inflamaj Intestaj Malsanoj, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Produkto disponebla nur por esploruzo:
