Par Cocer Peptides 
il y a 1 mois
TOUS LES ARTICLES ET INFORMATIONS SUR LES PRODUITS FOURNIS SUR CE SITE WEB SONT UNIQUEMENT À DES FINS DE DIFFUSION D'INFORMATIONS ET À DES FINS ÉDUCATIVES.
Les produits proposés sur ce site Internet sont destinés exclusivement à la recherche in vitro. La recherche in vitro (latin : *in glass*, signifiant dans la verrerie) est menée en dehors du corps humain. Ces produits ne sont pas des produits pharmaceutiques, n'ont pas été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et ne doivent pas être utilisés pour prévenir, traiter ou guérir un problème médical, une maladie ou un trouble. Il est strictement interdit par la loi d'introduire ces produits dans le corps humain ou animal sous quelque forme que ce soit.
Informations de base sur le KPV
Le KPV est un tripeptide doté de propriétés anti-inflammatoires importantes, qui lui permettent de jouer un rôle dans de nombreux domaines.
Figure 1 Les effets thérapeutiques des HA-KPV-NP contre la CU L'administration orale de HA-KPV-NP intégrés dans un hydrogel (chitosane/alginate) confère des effets thérapeutiques combinés contre la CU en accélérant la guérison de la muqueuse et en atténuant l'inflammation.
Mécanisme anti-inflammatoire du KPV
1. Régulation des voies de signalisation cellulaire
Voie de signalisation NF-κB : NF-κB est un facteur de transcription clé jouant un rôle central dans les réponses inflammatoires. Lorsque les cellules sont exposées à des stimuli inflammatoires, NF-κB migre du cytoplasme vers le noyau, initiant ainsi la transcription des gènes de cytokines pro-inflammatoires. Le KPV peut inhiber l'activation de NF-κB. Dans les cellules épithéliales intestinales humaines et les cellules T humaines, les cellules ont été stimulées par des cytokines pro-inflammatoires et du KPV a été ajouté simultanément. En utilisant des méthodes telles que les tests rapporteurs du gène de la luciférase NF-κB, l'immunoempreinte protéique, la réaction en chaîne par polymérase par transcription inverse en temps réel et le test immuno-enzymatique (ELISA), il a été constaté que le KPV à des concentrations nanomolaires peut inhiber l'activation du NF-κB, réduisant ainsi la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Ce mécanisme est crucial dans la régulation de l’inflammation intestinale, car l’activation excessive du NF-κB dans les cellules épithéliales intestinales et les cellules immunitaires est une caractéristique clé des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et d’autres affections inflammatoires intestinales.
Voie de signalisation de la MAP kinase : la voie de signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) est une autre voie de régulation importante dans les réponses inflammatoires, notamment la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), la kinase N-terminale c-Jun (JNK) et la MAPK p38. Ces kinases sont activées lorsque les cellules sont exposées à des stimuli inflammatoires, conduisant à la phosphorylation des facteurs de transcription en aval et favorisant l'expression de gènes liés à l'inflammation. Le KPV peut également inhiber la voie de signalisation inflammatoire de la MAP kinase. Lorsque les cellules sont exposées à des stimuli inflammatoires, le KPV peut bloquer l’activation de MAPK, réduisant ainsi sa phosphorylation des facteurs de transcription en aval, diminuant ainsi la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans un état inflammatoire, l'activation de p38 MAPK entraîne une expression accrue de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-6, tandis que le KPV peut inhiber l'activité de p38 MAPK, réduisant ainsi la sécrétion de ces cytokines et atténuant ainsi la réponse inflammatoire.
2. Effets médiés par les transporteurs cellulaires
Transporteur PepT1 : PepT1 est un transporteur di/tripeptide généralement exprimé dans l'intestin grêle mais induit dans le côlon lors d'une MII. Les effets anti-inflammatoires du KPV sont partiellement médiés par PepT1. Dans des expériences d'absorption, le KPV froid a été utilisé comme inhibiteur compétitif de hPepT1 en tant que substrat radiomarqué, ou le [⊃3; H]KPV a été utilisé pour déterminer les caractéristiques cinétiques de l'absorption du KPV. Le KPV pénètre dans les cellules immunitaires et les cellules épithéliales intestinales via hPepT1. Cela indique que PepT1, en tant que transporteur, facilite l’entrée du KPV dans les cellules pour exercer ses effets anti-inflammatoires. Lorsque la fonction PepT1 est inhibée, la quantité de KPV pénétrant dans les cellules diminue et ses effets anti-inflammatoires sont en conséquence affaiblis. Dans les modèles cellulaires avec inactivation de l'expression de PepT1, même lorsqu'il est administré à la même concentration, le KPV présente des effets inhibiteurs significativement réduits sur l'activation de NF-κB et une sécrétion réduite de cytokines pro-inflammatoires par rapport aux cellules avec une expression normale de PepT1, confirmant ainsi le rôle médiateur crucial de PepT1 dans le mécanisme anti-inflammatoire du KPV.
3. Régulation des cytokines inflammatoires
Inhibition des cytokines pro-inflammatoires : le KPV peut inhiber de manière significative la production et la libération de multiples cytokines pro-inflammatoires. Le TNF-α est une cytokine clé dans les réponses inflammatoires, capable d'activer les cellules immunitaires, d'induire la production d'autres cytokines pro-inflammatoires et de provoquer des lésions tissulaires. Dans divers modèles inflammatoires, les niveaux d’expression du TNF-α étaient significativement réduits après le traitement par KPV. Par exemple, dans un modèle de colite murine induite par le sulfate de sodium, le traitement par KPV a entraîné une réduction significative de l’expression de l’ARNm du TNF-α dans le tissu du côlon, détectée par RT-PCR en temps réel, et une diminution significative de la teneur en protéines du TNF-α dans le sérum, détectée par ELISA. L'IL-1β, l'IL-6 et d'autres cytokines pro-inflammatoires ont également été inhibées par le KPV. L'IL-1β peut déclencher une réaction inflammatoire en cascade, favorisant la libération d'autres médiateurs inflammatoires. Le KPV peut réduire son expression et sa sécrétion dans les tissus inflammatoires, atténuant ainsi l'intensité de la réponse inflammatoire.
Promotion des cytokines anti-inflammatoires : En plus d'inhiber les cytokines pro-inflammatoires, le KPV peut également favoriser l'expression de cytokines anti-inflammatoires. L'interleukine-10 (IL-10) est une cytokine anti-inflammatoire importante qui peut inhiber l'activation des cellules immunitaires et réduire la production de cytokines pro-inflammatoires.
4. Régulation des cellules immunitaires
Régulation de la fonction des lymphocytes T : les lymphocytes T jouent un rôle crucial dans les réponses immunitaires et la régulation de l’inflammation. Dans des conditions inflammatoires, les lymphocytes T sont activés et sécrètent des cytokines pro-inflammatoires. Des études ont montré que le KPV peut réguler la fonction des lymphocytes T. Dans des expériences avec la lignée de cellules T humaines Jurkat, lorsque les cellules Jurkat étaient stimulées par des cytokines pro-inflammatoires, l'ajout de KPV inhibait l'activation des cellules T et réduisait la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IFN-γ. Ceci peut être réalisé en inhibant les voies de signalisation NF-κB et MAPK dans les cellules T. De plus, dans certains modèles animaux, tels que le modèle d'inflammation colique CD45RB(hi), le traitement par KPV peut réguler l'infiltration et le fonctionnement des lymphocytes T dans l'intestin, réduire les sous-ensembles de lymphocytes T liés à l'inflammation, tels que les lymphocytes Th1 et Th17, et augmenter la proportion de lymphocytes T régulateurs, atténuant ainsi l'inflammation intestinale.
Modulation de la fonction des macrophages : les macrophages sont des cellules immunitaires importantes dans la réponse inflammatoire et peuvent être classés en macrophages M1 classiquement activés et en macrophages M2 activés alternativement en fonction de leur état d'activation. Les macrophages M1 sécrètent de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires, tandis que les macrophages M2 possèdent des fonctions anti-inflammatoires et de réparation tissulaire. Le KPV peut réguler la polarisation des macrophages. Des expériences in vitro ont montré que lorsque les macrophages étaient stimulés avec du lipopolysaccharide (LPS) pour se polariser vers le type M1, la co-administration de KPV inhibait la polarisation des macrophages vers le type M1, réduisait l'expression des marqueurs macrophages M1, tout en favorisant leur polarisation vers le type M2, augmentant l'expression des marqueurs macrophages M2 (tels que l'arginase-1 Arg-1). Dans des modèles inflammatoires in vivo, tels que la colite induite par le DSS chez la souris, le traitement au KPV a entraîné une polarisation accrue des macrophages dans le tissu du côlon vers le type M2, atténuant ainsi les réponses inflammatoires et favorisant la réparation tissulaire.
5. Effets protecteurs sur les cellules épithéliales intestinales
Améliorer la fonction de barrière épithéliale : La barrière physique formée par les cellules épithéliales intestinales sert de première ligne de défense contre l’invasion d’agents pathogènes et de substances nocives. Dans les états inflammatoires, une altération de la fonction de la barrière épithéliale intestinale entraîne une translocation bactérienne et une fuite d’endotoxines, exacerbant encore les réponses inflammatoires. Le KPV peut renforcer la fonction barrière des cellules épithéliales intestinales. Des expériences cellulaires in vitro, dans lesquelles des lignées de cellules épithéliales intestinales ont été traitées avec des cytokines pro-inflammatoires pour simuler un environnement inflammatoire, ont entraîné une expression réduite des protéines à jonction serrée (telles que ZO-1 et occludine) et une fonction de barrière altérée. Cependant, l’ajout de KPV maintient l’expression des protéines à jonction serrée, améliore les connexions intercellulaires et restaure la fonction barrière des cellules épithéliales intestinales. Chez les souris souffrant de colite induite par le DSS et traitées avec le KPV, l'immunohistochimie et l'analyse par Western blot ont révélé une expression accrue des protéines de jonction serrée dans le tissu du côlon et une perméabilité intestinale réduite, indiquant que le KPV protège la barrière épithéliale intestinale in vivo, réduit l'invasion de substances nocives et atténue les réponses inflammatoires.
Favoriser la prolifération et la réparation des cellules épithéliales : L’inflammation peut causer des dommages et la mort des cellules épithéliales intestinales, altérant ainsi la fonction intestinale normale. Le KPV a la capacité de favoriser la prolifération et la réparation des cellules épithéliales intestinales. Des expériences de culture cellulaire in vitro ont montré que le traitement des cellules épithéliales intestinales endommagées avec le KPV augmentait la prolifération cellulaire, comme le détecte le kit de comptage cellulaire (CCK-8). De plus, l’analyse par immunofluorescence a révélé une expression accrue de l’antigène nucléaire des cellules en prolifération (PCNA), indiquant que les cellules étaient dans un état de prolifération actif. Dans un modèle de rat de colite ulcéreuse induite par le TNBS, après traitement avec l'hydrogel KPV/SH-PGA, les observations histologiques ont révélé que les dommages causés aux cellules épithéliales du côlon étaient réparés et que les structures des cryptes revenaient progressivement à la normale. Cela peut être lié à la promotion par le KPV de la prolifération et de la réparation des cellules épithéliales, ce qui aide à soulager l'inflammation et à favoriser la récupération des tissus intestinaux.
Figure 2 Le KPV est thérapeutique dans la colite DSS.
6. Effets antioxydants
Régulation des marqueurs liés au stress oxydatif : L'inflammation s'accompagne souvent de réactions de stress oxydatif, avec une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (RNS), conduisant à des dommages oxydatifs aux cellules et aux tissus. Le KPV présente des effets antioxydants et peut réguler les marqueurs liés au stress oxydatif. Dans certains modèles inflammatoires, tels que le modèle de granulome de souris induit par une boule de coton et le modèle de synovite du sac aérien dorsal de rat induit par le blanc d'œuf, des niveaux élevés de malondialdéhyde (MDA) et une activité réduite de la superoxyde dismutase (SOD) ont été détectés dans les tissus inflammatoires. Après le traitement par KPV, les niveaux de MDA ont diminué de manière significative et l'activité de la SOD a augmenté. Le MDA est un produit de la peroxydation lipidique, et ses niveaux réduits indiquent une diminution des dommages causés par la peroxydation lipidique aux cellules ; La SOD est une enzyme antioxydante importante et son activité accrue signifie une capacité accrue à éliminer les radicaux libres. Le KPV peut atténuer les dommages oxydatifs dans les tissus inflammatoires en régulant les niveaux de stress oxydatif, exerçant ainsi des effets anti-inflammatoires.
7. Autres mécanismes potentiels
Relation avec le récepteur de la mélanocortine : Le KPV est un tripeptide dérivé de l'α-MSH. Bien que ses effets anti-inflammatoires soient partiellement indépendants de la signalisation MC1R, ils peuvent être associés à MC1R dans certains contextes. Chez les animaux exprimant MC1Re/e, le traitement par KPV après une colite induite par le DSS exerçait toujours des effets anti-inflammatoires significatifs, sauvant tous les animaux du groupe de traitement de la mort au cours d'une colite induite par le DSS, ce qui indique que les effets anti-inflammatoires du KPV sont au moins partiellement indépendants de la signalisation MC1R. Chez les animaux ayant une expression normale de MC1R, le KPV peut renforcer les effets anti-inflammatoires en interagissant avec MC1R ou en régulant ses voies de signalisation en aval.
Effets anti-inflammatoires du KPV
1. Rôle dans les modèles d’inflammation intestinale
Modèle de colite induite par le DSS : Dans le modèle de colite de souris induite par le DSS, le KPV a démontré des effets anti-inflammatoires significatifs. En termes de changements de poids, les souris traitées au KPV ont récupéré leur poids plus tôt et dans une plus grande mesure que les souris non traitées. Les observations histologiques ont révélé une réduction marquée de l'infiltration inflammatoire dans le tissu du côlon des souris traitées au KPV, confirmée par une diminution significative de l'activité de la myéloperoxydase (MPO). La MPO est une enzyme présente dans les neutrophiles et ses niveaux d'activité reflètent l'étendue de l'infiltration des cellules inflammatoires dans les tissus. La réduction de l'activité MPO après le traitement par KPV indique une diminution de l'infiltration des neutrophiles dans le tissu du côlon et une atténuation des réponses inflammatoires. En détectant l'expression de l'ARNm de cytokines pro-inflammatoires dans le tissu colique, telles que le TNF-α et l'IL-1β, il a été constaté que le traitement par KPV réduisait de manière significative les niveaux d'expression de ces cytokines pro-inflammatoires. Le KPV a atténué les symptômes de la colite induite par le DSS sous plusieurs aspects, notamment en réduisant l'infiltration de cellules inflammatoires, en réduisant l'expression des facteurs inflammatoires et en favorisant la récupération de poids.
Modèle d'inflammation colique CD45RB(hi) : Dans le modèle d'inflammation colique CD45RB(hi), le KPV a également démontré de bons effets anti-inflammatoires. Ce modèle a été induit par le transfert de lymphocytes T exprimant fortement CD45RB chez des souris immunodéficientes. Après le traitement par KPV, les souris ont présenté une amélioration des symptômes inflammatoires, une reprise pondérale progressive et un examen histologique a révélé une réduction des changements inflammatoires intestinaux. Le groupe traité par KPV a montré une diminution de l'infiltration de cellules inflammatoires et une réduction des dommages structurels des cryptes dans les tissus intestinaux, ce qui indique que le KPV atténue efficacement l'inflammation intestinale induite par CD45RB (hi) et rétablit la structure et la fonction normales des tissus intestinaux.
Modèle de colite ulcéreuse induite par le TNBS : Dans le modèle de rat de colite ulcéreuse induite par le TNBS, le KPV a également démontré des effets thérapeutiques significatifs. Après avoir administré l’hydrogel KPV/SH-PGA par voie rectale à des rats, les symptômes de la colite se sont nettement améliorés. Le degré de perte de poids chez les rats a été atténué et le score de l’indice d’activité de la maladie (DAI) a diminué. Le score DAI prend en compte de manière exhaustive des indicateurs tels que les modifications du poids corporel du rat, les caractéristiques fécales et l’hématochésie. Sa réduction indique que l’hydrogel KPV/SH-PGA peut atténuer efficacement la gravité de la colite ulcéreuse induite par le TNBS. Le traitement par hydrogel KPV/SH-PGA prévient également le raccourcissement du côlon chez le rat, réduit les niveaux de myéloperoxydase colique et rétablit la structure morphologique du côlon, y compris la barrière épithéliale, les cryptes et les cellules caliciformes intactes. L'expression des cytokines pro-inflammatoires, TNF-α et IL-6, dans le tissu colique a également été significativement réduite, démontrant ainsi l'effet anti-inflammatoire du KPV dans le modèle de colite ulcéreuse induite par le TNBS.
Conclusion
Le KPV, en tant que tripeptide doté de propriétés anti-inflammatoires, démontre des effets prometteurs dans la prévention et le traitement de l’inflammation intestinale et de diverses autres maladies liées à l’inflammation. Ses mécanismes anti-inflammatoires impliquent de multiples aspects, notamment la régulation des voies de signalisation cellulaire, le stress antioxydant et la modulation de l'apoptose et de l'autophagie.
Sources
[1] Shao W, Chen R, Lin G et al. Hydrogel mucoadhésif in situ capturant le tripeptide KPV : l'effet anti-inflammatoire, antibactérien et réparateur sur la mucite buccale induite par la chimiothérapie[J]. Science des biomatériaux, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J et al. Hydrogel auto-réticulé de tripeptide KPV stabilisé à l'acide γ-polyglutamique greffé par la cystéamine pour soulager la colite ulcéreuse induite par le TNBS chez le rat [J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E et al. L'administration orale ciblée du tripeptide KPV via des nanoparticules fonctionnalisées par l'acide hyaluronique soulage efficacement la colite ulcéreuse [J]. Thérapie moléculaire, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H et al. P-078 : L'absorption du tripeptide KPV médié par PepT1 réduit l'inflammation intestinale [J]. Maladies inflammatoires de l'intestin, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J et al. Le tripeptide KPV dérivé de la mélanocortine a un potentiel anti-inflammatoire dans les modèles murins de maladie inflammatoire de l'intestin [J]. Maladies inflammatoires de l'intestin, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Produit disponible uniquement pour la recherche :
