By Cocer Peptides 
1 volana lasa izay
NY LAHATSORATRA SY NY VOKATRA REHETRA Atolotra ato amin'ity tranokala ity dia natao hanaparitahana ny fampahafantarana SY TANJONA FAMPIANARANA IHANY.
Ny vokatra omena amin'ity tranokala ity dia natao manokana ho an'ny fikarohana in vitro. Ny fikarohana ao anaty vitro (latina: *amin'ny fitaratra*, midika hoe amin'ny fitaratra) dia atao ivelan'ny vatan'olombelona. Ireo vokatra ireo dia tsy fanafody, tsy nankatoavin'ny US Food and Drug Administration (FDA), ary tsy tokony hampiasaina hisorohana, hitsaboana, na hanasitranana toe-pahasalamana, aretina, na aretina. Voararan'ny lalàna tanteraka ny fampidirana ireo vokatra ireo amin'ny vatan'olombelona na biby amin'ny endriny rehetra.
Fampahalalana fototra momba ny KPV
KPV dia tripeptide manana fananana anti-inflammatoire manan-danja, izay ahafahany mandray anjara amin'ny sehatra maro.
Figure 1 Ny vokatry ny fitsaboana HA-KPV-NPs manohitra ny UC Ny fitantanana am-bava ny HA-KPV-NPs ao anaty hydrogel (chitosan / alginate) dia manome fiantraikany ara-pahasalamana mitambatra amin'ny UC amin'ny alàlan'ny fanafainganana ny fanasitranana mucosa sy ny fanalefahana ny areti-maso.
Mekanisma manohitra ny inflammatoire an'ny KPV
1. Fitsipika momba ny lalan'ny sela
NF-κB Signaling Pathway: Ny NF-κB dia singa manan-danja amin'ny transcription izay manana anjara toerana lehibe amin'ny valin'ny areti-mifindra. Rehefa voan'ny stimuli inflammatoire ny sela, ny NF-κB dia mandika avy amin'ny cytoplasma mankany amin'ny nucleus, manomboka ny fandikana ny fototarazo cytokine pro-inflammatoire. KPV dia afaka manakana ny fampahavitrihana ny NF-κB. Ao amin'ny selan'ny epithelial tsinain'ny olombelona sy ny sela T olombelona, ny sela dia namporisika ny cytokines pro-inflammatoire, ary nampiana KPV miaraka. Amin'ny fampiasana fomba toy ny NF-κB luciferase gene reporter assays, protein immunoblotting, reverse transcription polymerase chain reaction, ary enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), dia hita fa ny KPV amin'ny fifantohana nanomolar dia afaka manakana ny fampahavitrihana NF-κB, ka mampihena ny sekreteran'ny cytokines pro-inflammatoire. Ity mekanika ity dia zava-dehibe amin'ny fifehezana ny areti-maso amin'ny tsinay, satria ny fampahavitrihana tafahoatra ny NF-κB ao amin'ny sela epithelial intestinal sy ny sela immune dia singa manan-danja amin'ny aretin'ny tsinay (IBD) sy ny toe-pahasalamana hafa amin'ny tsinay.
MAP kinase signaling pathway: Ny mitogen-activated protein kinase (MAPK) dia lalan-dàlana manan-danja hafa amin'ny valin'ny inflammatory, anisan'izany ny extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), ary p38 MAPK. Ireo kinase ireo dia mavitrika rehefa voan'ny stimuli inflammatoire ny sela, mitarika amin'ny phosphorylation ny anton-javatra transcription midina ary mampiroborobo ny fanehoana ireo fototarazo mifandray amin'ny areti-maso. Ny KPV dia afaka manakana ny lalan'ny famantarana mamaivay MAP kinase. Rehefa voan'ny stimuli inflammatoire ny sela, dia afaka manakana ny fampahavitrihana MAPK ny KPV, mampihena ny phosphorylation ny anton-javatra transcription midina, ka mampihena ny famokarana cytokines pro-inflammatoire. Amin'ny toe-javatra mampihoron-koditra, ny fampahavitrihana ny p38 MAPK dia mitarika amin'ny fampitomboana ny cytokines pro-inflammatoire toy ny TNF-α sy IL-6, raha toa kosa ny KPV dia afaka manakana ny hetsika p38 MAPK, mampihena ny sekreteran'ireo cytokines ireo ary manamaivana ny valin'ny mamaivay.
2. Ny vokatry ny mpanelanelana amin'ny cellule transporter
Mpitatitra PepT1: Ny PepT1 dia mpitatitra di / tripeptide izay aseho amin'ny ankapobeny ao amin'ny tsina kely fa entina ao amin'ny colon mandritra ny IBD. Ny fiantraikany manohitra ny inflammatoire avy amin'ny KPV dia ampahany amin'ny PepT1. Tamin'ny andrana fanandraman-javatra, ny KPV mangatsiaka dia nampiasaina ho toy ny sakana mifaninana ho an'ny hPepT1 ho toy ny substrate misy marika radioaktifa, na [⊃3;H]KPV dia nampiasaina hamaritana ny toetran'ny kinetika amin'ny fandraisana KPV. Ny KPV dia miditra amin'ny sela immune sy ny sela epithelial intestinal amin'ny alàlan'ny hPepT1. Izany dia manondro fa ny PepT1, amin'ny maha mpitatitra azy, dia manamora ny fidiran'ny KPV ao anaty sela mba hampihatra ny fiantraikany manohitra ny inflammatoire. Rehefa voasakana ny fiasan'ny PepT1, dia mihena ny habetsahan'ny KPV miditra amin'ny sela, ary mihamalemy ny fiantraikany manohitra ny inflammatoire. Ao amin'ny modelin'ny sela miaraka amin'ny famotehana ny fitenenana PepT1, na dia apetraka amin'ny fifantohana mitovy aza, ny KPV dia mampiseho ny fihenan'ny fiantraikan'ny NF-κB ary ny fihenan'ny sekreteran'ny cytokines pro-inflammatoire raha oharina amin'ny sela miaraka amin'ny fitenenana PepT1 mahazatra, izay manamafy bebe kokoa ny anjara asan'ny mpanelanelana manan-danja amin'ny PepT1 amin'ny rafitra anti-inflammatoire an'ny KPV.
3. Fifehezana ny cytokine inflammatoire
Fanakanana ny cytokines pro-inflammatoire: KPV dia afaka manakana ny famokarana sy ny famoahana cytokine pro-inflammatoire marobe. Ny TNF-α dia cytokine manan-danja amin'ny valin'ny mamaivay, afaka manetsika ny sela immune, mandrisika ny famokarana cytokines pro-inflammatoire hafa, ary miteraka fahasimban'ny sela. Ao amin'ny modely mamaivay isan-karazany, nihena be ny haavon'ny TNF-α taorian'ny fitsaboana KPV. Ohatra, amin'ny modelin'ny kolitika totozy vokatry ny sodium sulfate, ny fitsaboana miaraka amin'ny KPV dia niteraka fihenam-bidy lehibe teo amin'ny fanehoana mRNA an'ny TNF-α ao amin'ny tadin'ny colon, araka ny hitan'ny RT-PCR amin'ny fotoana tena izy, ary ny fihenan'ny proteinina ao amin'ny TNF-α amin'ny serum, araka ny hitan'ny ELISA. IL-1β, IL-6, ary cytokines pro-inflammatoire hafa koa dia nosakanan'ny KPV. Ny IL-1β dia mety miteraka fanehoan-kevitra cascade mamaivay, mampiroborobo ny famotsorana ireo mpanelanelana hafa. Ny KPV dia afaka mampihena ny fisehony sy ny sekretera ao amin'ny tavy mamaivay, ka manamaivana ny hamafin'ny valin'ny mamaivay.
Fampiroboroboana cytokines manohitra ny inflammatoire: Ankoatra ny fanakanana ny cytokines pro-inflammatoire, ny KPV dia afaka mampiroborobo ny fanehoana cytokines manohitra ny inflammatoire. Interleukin-10 (IL-10) dia cytokine anti-inflammatoire manan-danja izay afaka manakana ny fampahavitrihana ny sela immune ary mampihena ny famokarana cytokines pro-inflammatoire.
4. Fifehezana ny sela immune
Fitsipika momba ny fiasan'ny sela T: Ny sela T dia manana anjara toerana lehibe amin'ny valin'ny immune sy ny fifehezana ny areti-maso. Ao anatin'ny toe-javatra mampivarahontsana, ny sela T dia mavitrika ary mamoaka cytokines pro-inflammatoire. Ny fanadihadiana dia naneho fa ny KPV dia afaka mifehy ny fiasan'ny sela T. Ao amin'ny fanandramana miaraka amin'ny tsipika T cellule Jurkat, rehefa namporisika ny sela Jurkat tamin'ny cytokines pro-inflammatoire, ny fanampiana KPV dia nanakana ny fampahavitrihana sela T ary nampihena ny sekreteran'ny cytokines pro-inflammatoire toy ny IFN-γ. Izany dia azo atao amin'ny alàlan'ny fanakanana ny NF-κB sy MAPK lalana famantarana ao anatin'ny sela T. Fanampin'izany, amin'ny modely biby sasany, toy ny CD45RB(hi) modelin'ny tsinaibe, ny fitsaboana KPV dia afaka mifehy ny fidiran'ny sela T sy miasa ao amin'ny tsinay, mampihena ny sela T mifandray amin'ny areti-maso toy ny sela Th1 sy Th17, ary mampitombo ny ampahany amin'ny sela T manara-dalàna, ka manamaivana ny areti-maso.
Fanodinana ny fiasan'ny macrophage: Ny macrophages dia sela immunité manan-danja amin'ny valin'ny mamaivay ary azo sokajiana ho macrophages M1 mavitrika ary macrophages M2 mavitrika mifototra amin'ny toetry ny fampahavitrihana azy. Ny macrophages M1 dia mamoaka cytokines pro-inflammatoire be dia be, fa ny macrophages M2 kosa dia manana fiasa manohitra ny inflammatoire sy ny fanamboarana ny sela. Ny KPV dia afaka mifehy ny polarization macrophage. Ny fanandramana in vitro dia naneho fa rehefa namporisika ny macrophages miaraka amin'ny lipopolysaccharide (LPS) mba ho polarize mankany amin'ny karazana M1, ny fiaraha-miasa amin'ny KPV dia nanakana ny polarization macrophage mankany amin'ny karazana M1, dia nampihena ny fanehoana ny marika macrophage M1, ary nampiroborobo ny polarization azy ireo amin'ny karazana M2, mampitombo ny fanehoana ny M2 arginas ar-argina (sehatra macrophage 1). Ao amin'ny vivo in vivo modely, toy ny DSS-induced colitis amin'ny totozy, ny fitsaboana amin'ny KPV dia niteraka macrophages bebe kokoa ao amin'ny taolan-tehezana polarizing amin'ny karazana M2, ka hanamaivanana ny mamaivay valin'ny sy ny fampiroboroboana ny tissue fanamboarana.
5. Fiarovana amin'ny sela épithélium tsinay
Fanatsarana ny asan'ny sakana epithelial: Ny sakana ara-batana noforonin'ny sela epithelial tsinay no fiarovana voalohany amin'ny fidiran'ny pathogen sy ny fanafihan'ny akora manimba. Amin'ny toe-javatra mampivarahontsana, ny fiasan'ny sakana epithelial tsinay dia mitarika amin'ny famindrana bakteria sy ny fivoahan'ny endotoxine, izay vao mainka mampitombo ny valin'ny mamaivay. Ny KPV dia afaka manatsara ny asan'ny sakana amin'ny sela epithelial intestinal. Ny fanandramana sela in vitro, izay nahitana ny tsipika epithelial intestinal dia notsaboina tamin'ny cytokines pro-inflammatoire mba hanahafana ny tontolo manodidina ny areti-mifindra, dia nahatonga ny fihenan'ny proteinina mifamatotra mafy (toy ny ZO-1 sy ny occludin) ary ny fiasan'ny sakana. Na izany aza, ny fanampin'ny KPV dia mitazona ny fanehoana ny proteinina mifamatotra mafy, manatsara ny fifandraisana intercellular, ary mamerina ny asan'ny sakana amin'ny sela epithelial intestinal. Ao amin'ny DSS-induced colitis totozy tsaboina amin'ny KPV, immunohistochemistry sy Western blot fanadihadiana dia nanambara ny fitomboan'ny fanehoana ny proteinina junction mafy ao amin'ny taolan-tehezany sy ny fihenan'ny tsinay permeability, izay manondro fa ny KPV dia miaro ny tsinay sakana epithelial in vivo, mampihena ny fanafihana ny akora manimba, ary manamaivana ny mamaivay valin-.
Mampiroborobo ny fitomboan'ny sela epithelial sy ny fanamboarana: Mety hiteraka fahasimbana sy fahafatesan'ny sela epithelial tsinay ny mamaivay, hanimba ny fiasan'ny tsinay. KPV dia manana fahafahana hampiroborobo ny fihanaky sy ny fanamboarana ny sela epithelial tsinay. Ny fanandramana kolontsaina sela in vitro dia nampiseho fa ny fitsaboana ny sela epithelial tsinay simba amin'ny KPV dia nanatsara ny fihanaky ny sela, araka ny hitan'ny Cell Counting Kit (CCK-8). Fanampin'izany, ny famakafakana immunofluorescence dia nanambara fampitomboana ny fiparitahan'ny antigène nokleary sela (PCNA), izay manondro fa ny sela dia ao anatin'ny toetry ny proliferative mavitrika. Ao amin'ny modely voalavo kolitis ulcerative TNBS, taorian'ny fitsaboana tamin'ny hydrogel KPV / SH-PGA, ny fandinihana ara-tantara dia nanambara fa ny fahasimban'ny sela epithelial colon dia namboarina, ary niverina tsikelikely ny rafitra crypt. Izany dia mety misy ifandraisany amin'ny fampiroboroboana ny KPV amin'ny fitomboan'ny sela epithelial sy ny fanamboarana, izay manampy amin'ny fanalefahana ny areti-maso sy mampiroborobo ny fanarenana ny tavy tsinay.
Figure 2 KPV dia fitsaboana amin'ny colitis DSS.
6. Vokatry ny antioxidant
Fitsipika momba ny mari-pamantarana mifandraika amin'ny adin-tsaina oksidia: Matetika ny mamaivay dia miaraka amin'ny fihenjanana oksidia, miaraka amin'ny fitomboan'ny famokarana karazana oksizenina mihetsiketsika (ROS) sy karazana azota mihetsiketsika (RNS), mitarika ho amin'ny fahasimban'ny oksidia amin'ny sela sy ny sela. KPV dia mampiseho fiantraikany antioxidant ary afaka mandrindra ireo marika mifandraika amin'ny adin-tsaina oksida. Amin'ny maodely mamaivay sasany, toy ny modelin'ny granuloma totozy vita amin'ny landihazo sy ny modelin'ny rat dorsal air sac synovitis voalavo fotsy, ny haavon'ny malondialdehyde (MDA) ary ny fihenan'ny superoxide dismutase (SOD) dia hita ao amin'ny sela mamaivay. Taorian'ny fitsaboana KPV dia nihena be ny haavon'ny MDA, ary nitombo ny asan'ny SOD. Ny MDA dia vokatra avy amin'ny peroxidation lipida, ary ny fihenan'ny haavony dia manondro ny fihenan'ny peroxidation lipida amin'ny sela; Ny SOD dia anzima antioxidant manan-danja, ary ny fitomboan'ny hetsika dia midika fa manatsara ny fahaiza-manaon'ny radika maimaim-poana. Ny KPV dia afaka manamaivana ny fahasimban'ny oksidia ao amin'ny tavy mamaivay amin'ny alàlan'ny fifehezana ny haavon'ny fihenjanana oksidia, ka miteraka fiantraikany manohitra ny inflammatoire.
7. Mekanisma hafa mety hitranga
Fifandraisana amin'ny receptor melanocortin: KPV dia tripeptide avy amin'ny α-MSH. Na dia tsy miankina amin'ny famantarana MC1R aza ny fiantraikany manohitra ny inflammatoire, dia mety ho mifandray amin'ny MC1R izy ireo amin'ny toe-javatra sasany. Ao amin'ny biby maneho ny MC1Re / e, ny fitsaboana KPV taorian'ny colitis DSS-induced dia mbola misy fiantraikany lehibe amin'ny fanoherana ny inflammatoire, mamonjy ny biby rehetra ao amin'ny vondrona fitsaboana amin'ny fahafatesana mandritra ny colitis vokatry ny DSS, izay manondro fa ny voka-dratsin'ny KPV dia farafaharatsiny tsy miankina amin'ny famantarana MC1R. Amin'ny biby manana fitenenana MC1R mahazatra, ny KPV dia mety hanatsara ny fiantraikany manohitra ny inflammatoire amin'ny alàlan'ny fifandraisana amin'ny MC1R na amin'ny fanaraha-maso ny lalan'ny famantarana midina.
Ny fiantraikan'ny KPV manohitra ny inflammatoire
1. Anjara amin'ny maodely mamaivay tsinay
DSS-induced colitis model: Ao amin'ny DSS-induced mouse colitis model, KPV dia nampiseho fiantraikany anti-inflammatoire lehibe. Raha ny fiovan'ny lanja, ny totozy tsaboina amin'ny KPV dia namerina ny lanjany teo aloha kokoa ary betsaka kokoa raha oharina amin'ny totozy tsy voatsabo. Ny fandinihana ara-tantara dia naneho ny fihenan'ny infiltration inflammatoire ao amin'ny tadin'ny totozy voan'ny KPV, izay nohamafisin'ny fihenan'ny hetsika myeloperoxidase (MPO). Ny MPO dia anzima misy ao amin'ny neutrophils, ary ny haavon'ny asany dia maneho ny halehiben'ny fidiran'ny sela mamaivay ao amin'ny tavy. Ny fihenan'ny hetsika MPO taorian'ny fitsaboana KPV dia manondro ny fihenan'ny neutrophil amin'ny tavy tsinaibe ary manamaivana ny valin'ny areti-mifindra. Amin'ny fijerena ny fanehoana mRNA amin'ny cytokine pro-inflammatoire ao amin'ny tavy colon, toy ny TNF-α sy IL-1β, dia hita fa ny fitsaboana KPV dia nampihena be ny haavon'ny fanehoana ireo cytokines pro-inflammatoire ireo. Ny KPV dia nanamaivana ny soritr'aretin'ny colitis vokatry ny DSS tamin'ny lafiny maro, anisan'izany ny fampihenana ny fidiran'ny sela mamaivay, ny fampidinana ny fanehoana ny antony mahatonga ny mamaivay, ary ny fampiroboroboana ny famerenana ny lanjany.
CD45RB(hi) maodely mamaivay tsinaibe: Ao amin'ny CD45RB(hi) maodely mamaivay tsinaibe, KPV koa dia nampiseho vokatra tsara manohitra ny inflammatoire. Ity modely ity dia natosiky ny famindrana sela T izay maneho CD45RB amin'ny totozy immunodeficient. Taorian'ny fitsaboana KPV, ny totozy dia naneho ny soritr'aretina mihatsara kokoa, ny famerenana ny lanjany tsikelikely, ary ny fizahana histolojika dia nanambara ny fiovan'ny tsinay. Ny vondrona tsaboina KPV dia nampiseho ny fihenan'ny fidiran'ny sela mamaivay ary ny fihenan'ny fahasimbana ara-drafitra crypt amin'ny tadin'ny tsinay, izay manondro fa ny KPV dia manamaivana tsara ny CD45RB (hi) -induced intestinal inflammation ary mamerina ny rafitra sy ny fiasan'ny tsinay mahazatra.
TNBS-induced ulcerative colitis model: Ao amin'ny TNBS-induced ulcerative colitis rat model, KPV koa dia nampiseho fiantraikany ara-pahasalamana lehibe. Rehefa avy nanome hydrogel KPV/SH-PGA mivantana tamin'ny voalavo dia nihatsara be ny soritr'aretin'ny colitis. Nihena ny haavon'ny fihenan'ny lanja tamin'ny voalavo, ary nihena ny taham-pahavitrihana amin'ny aretina (DAI). Ny isa DAI dia mandinika tanteraka ny tondro toy ny fiovan'ny lanjan'ny voalavo, ny toetran'ny fecal, ary ny hematochesia. Ny fampihenana azy dia manondro fa ny hydrogel KPV / SH-PGA dia afaka manamaivana tsara ny hamafin'ny TNBS-induced colitis ulcerative. Ny fitsaboana hydrogel KPV / SH-PGA dia manakana ny fihenan'ny colon amin'ny voalavo, ny fihenan'ny myeloperoxidase colonic, ary ny famerenana amin'ny laoniny ny rafitry ny morphologique colonic, anisan'izany ny sakana epithelial, ny crypts ary ny sela goblet tsy misy dikany. Ny fanehoana ny cytokines pro-inflammatoire, TNF-α sy IL-6, ao amin'ny tadin'ny colon dia nihena be ihany koa, izay mampiseho kokoa ny fiantraikan'ny KPV manohitra ny inflammatoire ao amin'ny modelin'ny TNBS-induced ulcerative colitis.
Famaranana
Ny KPV, amin'ny maha-tripeptide misy fananana manohitra ny inflammatoire, dia mampiseho vokatra mampanantena amin'ny fisorohana sy fitsaboana ny areti-maso sy ny aretina hafa mifandraika amin'ny areti-mifindra. Ny mekanika manohitra ny inflammatoire dia misy lafin-javatra maro, ao anatin'izany ny fifehezana ny lalan'ny famantarana ny sela, ny adin'ny antioxidant, ary ny fanovana ny apoptose sy ny autophagy.
loharanom-baovao
[1] Shao W, Chen R, Lin G, et al. In situ mucoadhesive hydrogel misambotra tripeptide KPV: ny anti-inflammatoire, antibacterial ary fanamboarana ny vokatry ny chimiothérapie-induced oral mucositis [J]. Biomaterial Science, 2021,10(1):227-242.DOI:10.1039/d1bm01466h.
[2] Sun J, Xue P, Liu J, et al. Ny hydrogel amin'ny γ-Polyglutamic Acid γ-Polyglutamic Asidra mifamatotra amin'ny tena mifamatotra amin'ny tena ho an'ny fanalefahana ny kolitika Ulcerative TNBS amin'ny voalavo [J]. Acs Biomaterials Science & Engineering, 2021,7(10):4859-4869.DOI:10.1021/acsbiomaterials.1c00792.
[3] Xiao B, Xu Z, Viennois E, et al. Fanaterana am-bava ny Tripeptide KPV amin'ny alalan'ny Hyaluronic Acid-Functionalized Nanoparticles dia manamaivana tsara ny Ulcerative Colitis [J]. Molecular Therapy, 2017,25(7):1628-1640.DOI:10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
[4] Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen H, et al. P-078: PepT1 mediated tripeptide KPV uptake dia mampihena ny fivontosana tsinay [J]. Aretin'ny tsinay mamaivay, 2008,14(suppl_1):S32.DOI:10.1097/00054725-200801001-00111.
[5] Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, et al. Ny tripeptide KPV avy amin'ny Melanocortin dia manana hery manohitra ny inflammatoire amin'ny modely murine amin'ny aretin'ny tsinay [J]. Aretin'ny tsinay mamaivay, 2008,14(3):324-331.DOI:10.1002/ibd.20334.
Ny vokatra azo ampiasaina amin'ny fikarohana ihany:
