جي ال بي-3 10 ملغ

▎ هيكل GLP-3

▎ بحث GLP-3

ما هي الخلفية البحثية لـGLP-3؟

السمنة هي واحدة من مشاكل الصحة العامة الرئيسية اليوم. يمكن أن تؤدي السمنة إلى مجموعة متنوعة من المشاكل الصحية، مثل التمثيل الغذائي من النوع 2، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وارتفاع ضغط الدم، واضطراب شحوم الدم، وأمراض الكبد الدهنية غير الكحولية. مع الزيادة المستمرة في حالات السمنة، هناك طلب متزايد على علاجات جديدة يمكنها إدارة وزن الجسم بشكل فعال وتحسين الحالة الصحية ^[1] . على الرغم من أن تعديلات نمط الحياة، مثل زيادة النشاط البدني وتقليل تناول الطعام، هي الطرق الأساسية لإدارة الوزن، إلا أن الحفاظ على فقدان الوزن على المدى الطويل يظل تحديًا للعديد من البالغين المصابين. GLP-3 هو ناهض مستقبل ثلاثي جديد يعمل على مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1R)، ومستقبل متعدد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIPR)، ومستقبل الجلوكاجون (GCGR). آلية العمل متعددة المستقبلات هذه تمنحها مزايا فريدة في فقدان الوزن. بالمقارنة مع أدوية إنقاص الوزن التي تعمل على مستقبل واحد، يمكن لـGLP-3 تنظيم عمليات التمثيل الغذائي في الجسم بشكل أكثر شمولاً ^[1] . يحقق GLP-3 فقدان الوزن عن طريق تنظيم مستقبلات الهرمونات المتعددة. ليس له تأثير كبير على فقدان الوزن فحسب، بل له أيضًا آثار جانبية معدية معوية خفيفة نسبيًا. بالإضافة إلى ذلك، بالمقارنة مع أدوية فقدان الوزن الجديدة الأخرى، فإن GLP-3، باعتباره منبهًا ثلاثيًا للمستقبلات، له تأثير أقوى في إنقاص الوزن وله نطاق أوسع من المجموعات السكانية القابلة للتطبيق.

ما هي آلية عمل GLP-3؟

تنبع آلية عمل GLP-3 بشكل أساسي من تأثيراته الناهضة على مستقبلات متعددة. أولاً، تأثيره الناهض على مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1R) يزيد من إفراز الأنسولين، ويمنع إفراز الجلوكاجون، ويقلل مستويات الجلوكوز في الدم، وفي الوقت نفسه يؤخر إفراغ المعدة، ويزيد من الشبع، ويقلل من تناول الطعام ^[2] . ثانيًا، يمكن لتأثيره الناهض على مستقبلات عديد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIPR) أن يعزز إفراز الأنسولين، ويعزز استخدام الجلوكوز، ويكون له تأثير على استقلاب الدهون، مما يمنع تحلل الدهون ويعزز تخليق الدهون ^[2] . علاوة على ذلك، على الرغم من أن التأثير الناهض لـ GLP-3 على مستقبل الجلوكاجون (GCGR) عادة ما يعزز تحلل الجليكوجين وتولد الجلوكوز في الكبد، مما يزيد من مستويات الجلوكوز في الدم، تحت تأثير GLP-3، فإن هذا التأثير المتمثل في زيادة نسبة الجلوكوز في الدم يقابله تأثيرات المستقبلين الآخرين. وفي الوقت نفسه، فإنه يعزز تحلل الدهون ويقلل من تراكم الدهون ^[2] . قد يكون أسلوب العمل متعدد الأهداف هذا أكثر فعالية في علاج السمنة من منبهات المستقبلات الفردية.

من خلال تنشيط هذه المستقبلات الثلاثة في وقت واحد، يمكن لـGLP-3 ممارسة مجموعة متنوعة من التأثيرات التنظيمية الأيضية وإنتاج تأثيرات علاجية على السمنة والأمراض ذات الصلة. فيما يتعلق بتنظيم مستويات الجلوكوز في الدم، نظرًا لتنشيط GLP-1R وGIPR الذي يعزز إفراز الأنسولين وتثبيط إفراز الجلوكاجون، وتنشيط GCGR الذي يقابله تأثيرات المستقبلين الآخرين، يمكن لـ GLP-3 تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم بشكل فعال، وهو أمر ذو أهمية كبيرة لعلاج التمثيل الغذائي من النوع 2 ^{[1، 2]} . فيما يتعلق بتقليل تراكم الدهون، فإن تنشيط GCGR يعزز تحلل الدهون ويقلل تراكم الدهون. وفي الوقت نفسه، يؤدي تنشيط GLP-1R إلى زيادة الشبع وتقليل تناول الطعام، مما يقلل أيضًا من تخليق الدهون ^{[1، 2]} . بالإضافة إلى ذلك، فإن GLP-3 له أيضًا تأثير مفيد على مرض الكبد الدهني غير الكحولي. يمكن أن يقلل من محتوى الدهون في الكبد ويحسن وظائف الكبد. أظهرت تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مُضبطة بالعلاج الوهمي أن متوسط ​​التغير النسبي في دهون الكبد في مجموعة علاج GLP-3 عند 24 أسبوعًا كان أقل بكثير من ذلك في مجموعة العلاج الوهمي ^[3].

نسبة HbA1c، ووزن الجسم، وضغط الدم، والدهون. البيانات هي وسائل المربعات الصغرى (مع وجود أشرطة خطأ تظهر SE) من مجموعة تحليل الفعالية، ما لم يُذكر خلاف ذلك.

المصدر:مجلات ^[4]

كيف ينظم GLP-3 استقلاب الجلوكوز بالضبط بعد تنشيط المستقبلات الثلاثة؟

ينظم GLP-3 نسبة الجلوكوز في الدم من خلال آليات متعددة، بما في ذلك تنشيط مستقبلات GLP-1 وGIP، وتحفيز إفراز الأنسولين، وتثبيط إفراز الجلوكاجون، وتأخير إفراغ المعدة، وتنظيم استقلاب الدهون، وتقليل مستويات ANGPTL3/8. فيما يتعلق بتنظيم نسبة الجلوكوز في الدم، يعمل GLP-3 على مستقبلات GLP-1 وGIP، مما يعزز حساسية خلايا البنكرياس للجلوكوز، وتوليف وإطلاق الأنسولين، ومن ثم تعزيز امتصاص واستخدام الجلوكوز بواسطة الأنسجة، وتحقيق تأثير خفض نسبة الجلوكوز في الدم ^{[4، 5]} . إفراز الأنسولين (Rosenstock J, 2023). وفي الوقت نفسه، يمكن أن يؤدي تنشيط مستقبل GLP-1 إلى منع إفراز الجلوكاجون بواسطة خلايا ألفا البنكرياسية، مما يمنع ارتفاع نسبة الجلوكوز في الدم بشكل كبير. في الدراسات السريرية، لوحظ أن مستويات الجلوكاجون لدى المرضى الذين يستخدمون GLP-3 قد انخفضت، مما يساعد بدوره في الحفاظ على استقرار نسبة الجلوكوز في الدم ^{[4، 5]} . يمكن أن يؤدي تنشيط مستقبلات GLP-1 وGIP أيضًا إلى تأخير معدل إفراغ المعدة، وإبطاء عملية الهضم وامتصاص الطعام، وتقليل الارتفاع الحاد في نسبة الجلوكوز في الدم بعد الأكل. أظهرت الدراسات أن وقت إفراغ المعدة للمرضى الذين عولجوا بـ GLP-3 يطول بشكل ملحوظ بعد تناول الطعام، مما يقلل من قيمة الذروة لجلوكوز الدم بعد الأكل ^[4].

يؤثر تنظيم استقلاب الدهون بواسطة GLP-3 أيضًا بشكل غير مباشر على استقلاب الجلوكوز. على سبيل المثال، في الدراسات التي أجريت على المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، وجد أن GLP-3 يمكن أن يقلل من مستويات الدهون الثلاثية (TG)، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL) ^{[2، 6]} . قد يكون هذا التحسن في استقلاب الدهون مرتبطًا بتحسن حساسية الأنسولين، مما يساهم في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم. على وجه التحديد، بعد علاج GLP-3، يزداد حمض 3-هيدروكسي بيوتيريك (3-HB) في البلازما، مصحوبًا بزيادة في 3-هيدروكسي بيوتيريل كارنيتين (C ₄OH)، ونسبة الأسيتيل كارنيتين إلى الكارنيتين الحر (C ₂/ C ₀)، وأسيل كارنيتين متوسط ​​السلسلة، مما يشير إلى تعزيز تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية وزيادة الاعتماد على أكسدة الدهون.

يمكن أن يقلل GLP-3 أيضًا من إجمالي ثنائي هيدرو سيراميد (DhCers)، ويرتبط هذا التغيير بتحسن حساسية الأنسولين، وتقليل تنكس الكبد، والالتهاب الجهازي ^[6] . وفي الوقت نفسه، يمكن لـ GLP-3 أيضًا تقليل تركيز مركب ANGPTL3/8 في مصل مرضى التمثيل الغذائي من النوع 2، وتنظيم استقلاب الجلوكوز ^[7] . يعد ANGPTL3/8 أكثر مثبطات الدورة الدموية فعالية لليباز البروتين الدهني (LPL)، ويرتبط مستوى مصله بشكل مباشر بـ TG وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C). يقلل GLP-3 من مستوى ANGPTL3/8، والذي قد ينظم استقلاب الجلوكوز عن طريق تقليل البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية ^[7] .

في أي جوانب يُظهر GLP-3 تأثيراته؟

تأثير كبير في فقدان الوزن: 

أظهر GLP-3 تأثيرات ملحوظة في فقدان الوزن في العديد من التجارب السريرية. على سبيل المثال، في دراسة سريرية شملت 338 شخصًا بالغًا ^[2] ، كان لدى المرضى الذين عولجوا بجرعات مختلفة من GLP-3 خسارة كبيرة في الوزن خلال 48 أسبوعًا. من بينهم، كان لدى المرضى في مجموعة جرعة 12 ملغ فقدان في الوزن بنسبة 24.2٪، وحققت نسبة عالية من المرضى فقدانًا للوزن بدرجات متفاوتة. على سبيل المثال، من بين المرضى الذين يتلقون جرعات 4 ملغ، و8 ملغ، و12 ملغ، فقد 92%، و100%، و100% من المرضى 5% أو أكثر من وزن الجسم، على التوالي. في دراسة أخرى ^[8] ، أظهرت تجربتان معشاة ذات شواهد شملت 353 مريضًا من مرضى التمثيل الغذائي من النوع 2 أنه بالمقارنة مع الدواء الوهمي، يمكن أن يقلل GLP-3 بشكل كبير من وزن الجسم لدى المرضى بمقدار 11.89 كجم ويقلل الهيموجلوبين السكري (HbA1C). بالإضافة إلى ذلك، في تجربة أجريت على مرضى بالغين غير مصابين بالسمنة، تسبب GLP-3 في فقدان الوزن بنسبة 24.2% لدى المرضى، وفقد 83% من المرضى 15% أو أكثر من وزن الجسم في 48 أسبوعًا. تشير هذه النتائج إلى أن GLP-3 له إمكانات كبيرة في إنقاص الوزن.

علاج الأيض من النوع الثاني : 

يُظهر GLP-3 أيضًا إمكانات معينة في علاج التمثيل الغذائي من النوع 2. في بعض التجارب السريرية، أظهر GLP-3 انخفاضًا في الهيموجلوبين السكري (HbA1c) وفقدان الوزن المعتمد على الجرعة. على سبيل المثال، في إحدى الدراسات، في مرضى التمثيل الغذائي من النوع 2، أظهر GLP-3 تأثيرًا كبيرًا في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم، مما أدى إلى تقليل الهيموجلوبين السكري بنسبة 1.64٪ مقارنةً بالعلاج الوهمي ^{[4، 8]} . بالإضافة إلى ذلك، في تجربة المرحلة الثانية العشوائية، مزدوجة التعمية، والعلاج الوهمي، والتي تسيطر عليها المجموعة المتوازية النشطة، أظهرت النماذج الحيوانية ذات التمثيل الغذائي من النوع 2 انخفاضًا ملحوظًا في مستويات الهيموجلوبين السكري وفقدان الوزن المعتمد على الجرعة بعد تلقي علاج GLP-3 ^[4] . يمكن أن يعزى ذلك إلى التأثيرات الشاملة للدواء على GLP-1 وGCGR وGIPR، مما يحسن استقلاب الجلوكوز وتوازن الطاقة.

تحسين عوامل الخطر القلبية الوعائية: 

لا يستطيع GLP-3 تقليل وزن الجسم فحسب، بل يمكنه أيضًا تحسين عوامل الخطر القلبية الوعائية، مثل مستوى الدهون في الدم ومستويات الهيموجلوبين السكري. يشير هذا إلى وجود علاقة فيزيولوجية مرضية وثيقة بين السمنة وأمراض القلب والأوعية الدموية، وقد يؤدي GLP-3 إلى تحسين صحة القلب والأوعية الدموية للمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة من خلال مسارات متعددة. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي تقليل مستويات غير HDL-C، وapoB، وLDLP إلى تقليل خطر الإصابة بتصلب الشرايين؛ إن تقليل مستويات الهيموجلوبين السكري يمكن أن يحسن التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم لدى مرضى التمثيل الغذائي، وبالتالي يقلل من خطر حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية ^[8-10] .

علاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD): 

GLP-3 هو ببتيد ناهض مستقبل ثلاثي جديد يستهدف مستقبل الجلوكاجون (GCGR)، ومستقبل متعدد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIPR)، ومستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1R). أظهرت الدراسات أن GLP-3 لديه القدرة على علاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي. في إحدى الدراسات، تم إجراء تجربة عشوائية مزدوجة التعمية، مُضبوطة بالعلاج الوهمي، استمرت لمدة 48 أسبوعًا، على المشاركين الذين يعانون من مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي ومحتوى الدهون في الكبد بنسبة ≥10٪. أظهرت النتائج أنه في 24 أسبوعًا، كان متوسط ​​التغيرات في دهون الكبد بالنسبة إلى خط الأساس لدى المشاركين الذين تم علاجهم بجرعات مختلفة من GLP-3 (1 مجم، 4 مجم، 8 مجم، و12 مجم) -42.9%، -57.0%، -81.4%، و-82.4%، على التوالي، بينما كانت تلك في مجموعة الدواء الوهمي +0.3% ^[3] . يشير هذا إلى أن GLP-3 قد يكون له تأثير علاجي كبير على مرض الكبد الدهني غير الكحولي.

في الختام، باعتباره ناهضًا ثلاثيًا جديدًا للمستقبلات، يُظهر GLP-3 إمكانات كبيرة في علاج السمنة والأمراض المرتبطة بها. يمكنه تنشيط مستقبل الجلوكاجون، ومستقبل متعدد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز، ومستقبل الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون، مما ينظم عملية التمثيل الغذائي في الجسم بشكل شامل من أبعاد متعددة، ويحسن التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم، ويقلل وزن الجسم، وينظم استقلاب الدهون. ظهور GLP-3 يجلب خيارات علاجية جديدة للمرضى الذين يعانون من السمنة، والتمثيل الغذائي من النوع 2، وأمراض أخرى. ومن المتوقع أن يخترق القيود المفروضة على الأدوية التقليدية المنشطة للمستقبل الواحد، ويوفر سلاحًا أكثر قوة لحل المشاكل المتزايدة الخطورة المتمثلة في السمنة والأمراض الأيضية، وتعزيز مواصلة تطوير المجالات الطبية ذات الصلة، وتحسين نوعية حياة المرضى، وتقليل العبء الطبي الاجتماعي.

عن المؤلف

تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.

مؤلف المجلة العلمية

يعتبر روزنستوك جيه باحثًا مؤثرًا للغاية في المجال الطبي، ويتعاون بشكل وثيق مع مؤسسات مثل المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس وجامعة تكساس دالاس. كما يجري أبحاثًا في مراكز مثل مركز VIGOR الكندي وVeloc Clin Res Ctr Med City. تشمل أبحاثه أمراض الغدد الصماء والتمثيل الغذائي، ونظام القلب والأوعية الدموية وأمراض القلب، وعلم الصيدلة، والطب التجريبي، مع التركيز على التمثيل الغذائي، والسمنة، والعلاجات ذات الصلة وتطوير الأدوية. حقق جي روزنستوك نجاحًا كبيرًا في الطب السريري، حيث تم اختياره كباحث عالي الاستشهاد من عام 2017 إلى عام 2024. وهذا يسلط الضوء على التأثير الكبير والاعتراف الواسع النطاق بعمله. ومن خلال التعاون مع العديد من المؤسسات البحثية، نجح في ترجمة نتائج الأبحاث الأساسية إلى تطبيقات سريرية، مما يفيد المرضى الذين يعانون من أمراض التمثيل الغذائي وأمراض القلب والأوعية الدموية وتطوير العلوم الطبية. تم إدراج Rosenstock J في مرجع الاقتباس [4].

▎ الاستشهادات ذات الصلة

[1] Kaur M, Misra S. مراجعة للعقار التجريبي GLP-3، وهو عامل ناهض ثلاثي جديد لعلاج السمنة [J]. المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية، 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] جاستريبوف إيه إم، كابلان إل إم، فرياس جي بي، وآخرون. ناهض مستقبلات الهرمونات الثلاثية GLP-3 للسمنة- المرحلة الثانية من التجربة [J]. مجلة نيو إنجلاند الطبية، 2023،389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] سانيال إيه جيه، كابلان إل إم، فرياس جي بي، وآخرون. ناهض مستقبلات الهرمون الثلاثي GLP-3 لمرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي: تجربة عشوائية المرحلة 2 أ [J]. طب الطبيعة، 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] روزنستوك جي، فرياس جي، جاستريبوف إيه إم، وآخرون. GLP-3، وهو ناهض لمستقبلات GIP وGLP-1 والجلوكاجون، للأشخاص الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2: تجربة عشوائية، مزدوجة التعمية، وهمي، ومجموعة متوازية نشطة، أجريت في الولايات المتحدة الأمريكية [J]. لانسيت، 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] برزوزوفسكا بي، فراتشوك أ، نوفينسكا بي، وآخرون. GLP-3 - ناهض GLP الثوري الذي تم تطويره مؤخرًا - مراجعة الأدبيات [J]. الجودة في الرياضة، 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] بيرو في، بيرسون إم جي، لين واي، وآخرون. آثار ناهض مستقبلات الهرمونات الثلاثية GLP-3 على تحديد ملامح الدهون لدى المشاركين المصابين بالسمنة [J]. مرض السكري، 2024،73.DOI:10.2337/db24-117-OR.

[7] وين واي، ليمين د، تشين واي، وآخرون. يمكن تفسير انخفاض البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية مع GLP-3 في عملية التمثيل الغذائي من النوع 2 عن طريق التخفيض المتزامن في مستويات ANGPTL3/8[J]. مجلة القلب الأوروبية، 2024،45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] لوبيز دي سي، باجيمنا جي تي، ميلان إم دي، وآخرون. 7792 فعالية GLP-3 لتخفيض الوزن وتأثيراته على القلب والأوعية الدموية بين البالغين: مراجعة منهجية وتحليل تلوي[J]. مجلة جمعية الغدد الصماء، 2024،8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] نيكولز إس، بيرو في، لين واي، وآخرون. يعمل ناهض مستقبلات الهرمونات الثلاثية GLP-3 على تحسين مستويات البروتين الدهني والبروتين الدهني بشكل ملحوظ لدى المشاركين الذين يعانون من السمنة أو زيادة الوزن [J]. مجلة القلب الأوروبية، 2024،45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] راي أ. جي إل بي-3: ناهض ثلاثي لمستقبلات الإنكريتين لعلاج السمنة [J]. رأي الخبراء بشأن أدوية التحقيق، 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.  

المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.