GLP-3 10 מ'ג

▎ מבנה GLP-3

מקור: PubChem

רצף: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; נוסחה מולקולרית: C 221H 342N 46O68 משקל מולקולרי: 4731 גרם/מול מספר CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 מילים נרדפות: LY3437943

▎ מחקר GLP-3

מהו הרקע המחקרי של GLP-3?

השמנת יתר היא אחת מבעיות בריאות הציבור הגדולות כיום. השמנת יתר עלולה להוביל למגוון של בעיות בריאותיות, כגון חילוף חומרים מסוג 2, מחלות לב וכלי דם, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי. עם העלייה המתמשכת בשכיחות ההשמנה, ישנה ביקוש גובר לטיפולים חדשים שיכולים לנהל ביעילות את משקל הגוף ולשפר את המצב הבריאותי ^[1] . למרות ששינויים באורח החיים, כגון הגברת הפעילות הגופנית והפחתת צריכת המזון, הם השיטות העיקריות לניהול משקל, תחזוקה ארוכת טווח של ירידה במשקל נותרה אתגר עבור מבוגרים רבים שנפגעו. GLP-3 הוא אגוניסט חדש לקולטן משולש הפועל על קולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1R), קולטן פוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז (GIPR) וקולטן גלוקגון (GCGR). מנגנון פעולה רב קולטנים זה מעניק לו יתרונות ייחודיים בירידה במשקל. בהשוואה לתרופות להרזיה הפועלות על קולטן בודד, GLP-3 יכולה לווסת בצורה מקיפה יותר את התהליכים המטבוליים של הגוף ^[1] . GLP-3 משיג ירידה במשקל על ידי ויסות קולטני הורמונים מרובים. יש לו לא רק אפקט משמעותי של ירידה במשקל אלא יש לו גם תופעות לוואי קלות יחסית במערכת העיכול. בנוסף, בהשוואה לתרופות חדשות אחרות להרזיה, ל-GLP-3, כאגוניסט קולטן משולש, יש אפקט ירידה במשקל חזק יותר ומגוון רחב יותר של אוכלוסיות ישימות.

מהו מנגנון הפעולה של GLP-3?

מנגנון הפעולה של GLP-3 נובע בעיקר מהשפעותיו האגוניסטיות על מספר קולטנים. ראשית, השפעתו האגוניסטית על הקולטן דמוי פפטיד-1 (GLP-1R) מגבירה את הפרשת האינסולין, מעכבת הפרשת גלוקגון, מפחיתה את רמות הגלוקוז בדם, ובמקביל מעכבת את ריקון הקיבה, מגבירה את השובע ומפחיתה את צריכת המזון ^[2] . שנית, ההשפעה האגוניסטית שלו על קולטן הפוליפפטיד האינסולינוטרופי התלוי בגלוקוז (GIPR) יכולה לקדם הפרשת אינסולין, לשפר את ניצול הגלוקוז, ולהשפיע על חילוף החומרים של השומן, לעכב ליפוליזה ולקדם סינתזת שומן ^[2] . יתרה מכך, למרות שההשפעה האגוניסטית של GLP-3 על הקולטן לגלוקגון (GCGR) בדרך כלל מקדמת גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה בכבד, מעלה את רמות הגלוקוז בדם, תחת פעולת GLP-3, השפעה זו של הגדלת רמת הגלוקוז בדם מקוזזת על ידי ההשפעות של שני הקולטנים האחרים. במקביל, הוא מקדם ליפוליזה ומפחית הצטברות שומן ^[2] . אופן פעולה רב-מטרות זה עשוי להיות יעיל יותר בטיפול בהשמנת יתר מאשר אגוניסטים של קולטן בודד.

על ידי הפעלה בו-זמנית של שלושת הקולטנים הללו, GLP-3 יכול להפעיל מגוון השפעות רגולטוריות מטבוליות ולייצר השפעות טיפוליות על השמנת יתר ומחלות נלוות. במונחים של ויסות רמות הגלוקוז בדם, עקב הפעלת GLP-1R ו-GIPR המעודדים הפרשת אינסולין ומעכבים הפרשת גלוקגון, והפעלת GCGR מקוזזת על ידי ההשפעות של שני הקולטנים האחרים, GLP-3 יכול לווסת ביעילות את רמות הגלוקוז בדם, שיש לו משמעות רבה לטיפול בסוג 1,22 ^] . במונחים של הפחתת הצטברות שומן, ההפעלה של GCGR מקדמת ליפוליזה ומפחיתה הצטברות שומן. במקביל, ההפעלה של GLP-1R מגבירה את השובע ומפחיתה את צריכת המזון, ומפחיתה עוד יותר את סינתזת השומן ^{[1, 2]} . בנוסף, ל-GLP-3 יש גם השפעה מיטיבה על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי. זה יכול להפחית את תכולת השומן בכבד ולשפר את תפקוד הכבד. מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו הראה שהשינוי היחסי הממוצע בשומן הכבד בקבוצת הטיפול ב-GLP-3 לאחר 24 שבועות היה נמוך משמעותית מזה בקבוצת הפלצבו ^[3].

HbA1c, משקל גוף, לחץ דם ושומנים הנתונים הם הממוצעים הכי קטנים בריבועים (עם פסי שגיאה המציגים SEs) ממערך ניתוח היעילות, אלא אם צוין אחרת.

מקור:PubMed ^[4]

כיצד בדיוק GLP-3 מווסת את חילוף החומרים של הגלוקוז לאחר הפעלת שלושת הקולטנים?

GLP-3 מווסת את רמת הגלוקוז בדם באמצעות מנגנונים מרובים, כולל הפעלת קולטני GLP-1 ו-GIP, גירוי הפרשת אינסולין, עיכוב הפרשת גלוקגון, עיכוב ריקון הקיבה, ויסות חילוף החומרים בשומן והפחתת רמות ANGPTL3/8. במונחים של ויסות רמת הגלוקוז בדם, GLP-3 פועל על קולטני GLP-1 ו-GIP, מקדם את הרגישות של תאי β בלבלב לגלוקוז, מסנתז ושחרור אינסולין, ולאחר מכן מקדם את הספיגה והניצול של גלוקוז על ידי רקמות, משיג את ההשפעה של הפחתת רמת הגלוקוז בדם , חולי ^{23 a 5} , מטבוליזם של G, 23, חולי מטבוליזם. הראה השפעה משמעותית של הפחתת המוגלובין מסוכרר (HbA1c), אשר מרוויח במידה רבה מתפקידו בגירוי הפרשת אינסולין (Rosenstock J, 2023). במקביל, הפעלת הקולטן ל-GLP-1 יכולה לעכב את הפרשת הגלוקגון על ידי תאי α בלבלב, ולמנוע את הגלוקוז בדם גבוה מדי. במחקרים קליניים, נצפתה שרמות הגלוקגון של חולים המשתמשים ב-GLP-3 ירדו, מה שבתורו עוזר לשמור על יציבות הגלוקוז בדם ^{[4, 5]} . הפעלת קולטני GLP-1 ו-GIP יכולה גם לעכב את קצב התרוקנות הקיבה, להאט את העיכול והספיגה של המזון, ולהפחית את העלייה החדה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. מחקרים הראו שזמן ריקון הקיבה של חולים המטופלים ב-GLP-3 מתארך משמעותית לאחר אכילה, ובכך מפחית את ערך השיא של רמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה ^[4].

הוויסות של חילוף החומרים בשומן על ידי GLP-3 משפיע בעקיפין גם על חילוף החומרים של הגלוקוז. לדוגמה, במחקרים על חולים שמנים, נמצא כי GLP-3 יכול להפחית את רמות הטריגליצרידים (TG), ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) וכולסטרול עם צפיפות נמוכה מאוד (VLDL) ^{[2, 6]} . שיפור זה בחילוף החומרים של השומנים עשוי להיות קשור לשיפור הרגישות לאינסולין, ובכך לתרום לשליטה ברמת הגלוקוז בדם. באופן ספציפי, לאחר טיפול ב-GLP-3, חומצת הפלזמה 3-hydroxybutyric (3-HB) עולה, מלווה בעלייה ב-3-hydroxybutyrylcarnitine (C ₄OH), היחס בין אצטילקרניטין לקרניטין חופשי (C ₂/C ₀), ואצילקרניטין בעל שרשרת בינונית, דבר המעיד על ליפוליזה מוגברת ברקמת חמצון שומן ועלייה בתלות בשומן.

GLP-3 יכול גם להפחית את סך הדיהידרוסרמידים (DhCers), ושינוי זה קשור ברגישות משופרת לאינסולין, מופחתת סטאטוזיס בכבד ודלקת מערכתית ^[6] .במקביל, GLP-3 יכול גם להפחית את ריכוז הקומפלקס ANGPTL3/8 בסרום של חולי מטבוליזם מסוג 2, לווסת את חילוף החומרים של גלוקוז ^[7] . ANGPTL3/8 הוא מעכב המחזור היעיל ביותר של ליפופרוטאין ליפאז (LPL), ורמת הסרום שלו קשורה ישירות ל-TG ולכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C). GLP-3 מפחית את רמת ANGPTL3/8, שעשוי לווסת את חילוף החומרים של הגלוקוז על ידי הפחתת ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים ^[7] .

באילו היבטים GLP-3 מראה את השפעותיו?

השפעה משמעותית על ירידה במשקל: 

GLP-3 הראה השפעות משמעותיות על ירידה במשקל במספר ניסויים קליניים. לדוגמה, במחקר קליני שכלל 338 מבוגרים ^[2] , חולים שטופלו במינונים שונים של GLP-3 ספגו ירידה משמעותית במשקל לאחר 48 שבועות. בקרב החולים בקבוצת המינון של 12 מ'ג הייתה ירידה במשקל של 24.2%, ושיעור גבוה מהחולים השיגו ירידה במשקל בדרגות שונות. לדוגמה, בקרב מטופלים שקיבלו מינונים של 4 מ'ג, 8 מ'ג ו-12 מ'ג, 92%, 100% ו-100% מהחולים איבדו 5% או יותר ממשקל גופם, בהתאמה. במחקר אחר ^[8] שני מחקרים מבוקרים אקראיים שכללו 353 חולי מטבוליזם מסוג 2 הראו כי בהשוואה לפלסבו, GLP-3 יכול להפחית משמעותית את משקל הגוף של החולים ב-11.89 ק'ג ולהפחית המוגלובין מסוכרר (HbA1C). בנוסף, בניסוי של חולים מבוגרים שמנים ללא סוכרת, GLP-3 גרם לירידה במשקל של 24.2% בחולים, ו-83% מהחולים איבדו 15% או יותר ממשקל גופם לאחר 48 שבועות. תוצאות אלו מצביעות על כך של-GLP-3 יש פוטנציאל גדול בירידה במשקל.

טיפול במטבוליזם מסוג 2 : 

GLP-3 מראה גם פוטנציאל מסוים בטיפול במטבוליזם מסוג 2. בחלק מהניסויים הקליניים, GLP-3 הראה ירידה בהמוגלובין מסוכרר (HbA1c) וירידה במשקל תלוית מינון. לדוגמה, במחקר אחד, בחולי מטבוליזם מסוג 2, GLP-3 הראה השפעה משמעותית על בקרת רמת הגלוקוז בדם, והפחית את ההמוגלובין המסוכרר ב-1.64% בהשוואה לפלסבו ^{[4, 8]} . בנוסף, בניסוי אקראי, כפול סמיות, פלצבו ומבוקרת אקטיבית בקבוצה מקבילה שלב 2, מודלים של בעלי חיים עם מטבוליזם מסוג 2 הראו ירידה משמעותית ברמות ההמוגלובין המסוכרר וירידה במשקל תלוית מינון לאחר קבלת טיפול ב-GLP-3 ^[4] . ניתן לייחס זאת להשפעות המקיפות של התרופה על GLP-1, GCGR ו-GIPR, המשפרים את חילוף החומרים של הגלוקוז ומאזן האנרגיה.

שיפור בגורמי סיכון קרדיווסקולריים: 

GLP-3 יכול לא רק להפחית את משקל הגוף אלא גם לשפר גורמי סיכון קרדיווסקולריים, כגון פרופיל שומנים בדם ורמות המוגלובין מסוכרר. זה מצביע על קשר פתופיזיולוגי הדוק בין השמנת יתר ומחלות לב וכלי דם, ו-GLP-3 עשוי לשפר את הבריאות הקרדיווסקולרית של חולים שמנים באמצעות מסלולים מרובים. לדוגמה, הפחתת רמות non-HDL-C, apoB ו-LDLP יכולה להפחית את הסיכון לטרשת עורקים; הפחתת רמות המוגלובין מסוכרר יכולה לשפר את בקרת הגלוקוז בדם בחולי חילוף חומרים, ובכך להפחית את הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים ^[8-10] .

טיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD): 

GLP-3 הוא פפטיד אגוניסטי חדש לקולטן משולש המכוון לקולטן לגלוקגון (GCGR), לקולטן לפוליפפטיד אינסולין-תלוי גלוקוז (GIPR) ולקולטן דמוי פפטיד-1 של גלוקגון (GLP-1R). מחקרים הראו של-GLP-3 יש פוטנציאל בטיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי. במחקר אחד, נערך ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שנמשך 48 שבועות במשתתפים עם מחלת כבד שומני הקשורה בתפקוד מטבולי ותכולת שומן בכבד של ≥10%. התוצאות הראו כי לאחר 24 שבועות, השינויים הממוצעים בשומן הכבד ביחס לנקודת ההתחלה במשתתפים שטופלו במינונים שונים של GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg ו-12mg) היו -42.9%, -57.0%, -81.4% ו-82.4%, בהתאמה, בעוד ש-+0% בקבוצת ^הפלצבו . זה מצביע על כך של-GLP-3 עשויה להיות השפעה טיפולית משמעותית על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי.

לסיכום, כאגוניסט חדש לקולטן משולש, GLP-3 מראה פוטנציאל רב בטיפול בהשמנת יתר ובמחלות נלוות. זה יכול להפעיל את הקולטן לגלוקגון, קולטן פוליפפטיד אינסולין-תלוי בגלוקוז, וקולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון, לווסת באופן מקיף את חילוף החומרים בגוף ממדים מרובים, לשפר את בקרת הגלוקוז בדם, להפחית את משקל הגוף ולווסת את חילוף החומרים של השומנים. הופעתו של GLP-3 מביאה אפשרויות טיפול חדשות לחולים עם השמנת יתר, חילוף חומרים מסוג 2 ומחלות אחרות. היא צפויה לפרוץ את המגבלות של תרופות אגוניסטים מסורתיים עם קולטן יחיד, לספק נשק חזק יותר לפתרון הבעיות החמורות יותר ויותר של השמנת יתר ומחלות מטבוליות, לקדם התפתחות נוספת של תחומים רפואיים קשורים, לשפר את איכות החיים של החולים ולהפחית את הנטל הרפואי החברתי.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

Rosenstock J הוא חוקר רב השפעה בתחום הרפואי, משתף פעולה הדוק עם מוסדות כמו המרכז הרפואי הדרום-מערבי של אוניברסיטת טקסס ואוניברסיטת טקסס דאלאס. הוא גם עורך מחקר במרכזים כמו מרכז VIGOR הקנדי ו-Veloc Clin Res Ctr Med City. המחקר שלו מקיף אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה, פרמקולוגיה ורפואה ניסיונית, תוך התמקדות בחילוף חומרים, השמנת יתר וטיפולים נלווים ופיתוח תרופות. J Rosenstock זכה להצלחה משמעותית ברפואה הקלינית, זכה בתואר חוקר מוזכר מאוד משנת 2017 עד 2024. זה מדגיש את ההשפעה הגבוהה וההכרה הרחבה של עבודתו. באמצעות שיתוף פעולה עם מספר מוסדות מחקר, הוא תרגם בהצלחה ממצאי מחקר בסיסיים ליישומים קליניים, לטובת חולים עם מחלות מטבוליות וקרדיווסקולריות ולקידום מדע הרפואה. Rosenstock J מופיע בהפניה לציטוט [4].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Kaur M, Misra S. סקירה של תרופה מחקרית GLP-3, סוכן אגוניסט משולש חדש לטיפול בהשמנה[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. אגוניסט משולש-הורמון-רצפטור GLP-3 להשמנת יתר-A Phase 2 Trial[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. אגוניסט של קולטן הורמונים משולש GLP-3 למחלת כבד סטאטוטית הקשורה לתפקוד לקוי של חילוף חומרים: ניסוי אקראי שלב 2a[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. GLP-3, אגוניסט לקולטן GIP, GLP-1 וגלוקגון, עבור אנשים עם מטבוליזם מסוג 2: ניסוי שלב 2 אקראי, כפול סמיות, פלצבו ומבוקרת אקטיבית, בקבוצה מקבילה, שנערך בארה'ב[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, et al. GLP-3 - אגוניסט GLP מהפכני שפותח לאחרונה - סקירת ספרות[J]. איכות בספורט, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Pirro V, Pearson MJ, Lin Y, et al. השפעות של אגוניסט קולטן משולש הורמון GLP-3 על פרופיל שומנים במשתתפים עם השמנת יתר [J]. סוכרת, 2024,73.DOI:10.2337/db24-117-OR.

[7] וון י, למן ד, חן י, ועוד. הפחתה של ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים עם GLP-3 במטבוליזם מסוג 2 עשויה להיות מוסברת על ידי הפחתה במקביל ברמות ANGPTL3/8[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 יעילות GLP-3 להפחתת משקל והשפעותיו הקרדיומטבוליות בקרב מבוגרים: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y, et al. אגוניסט הקולטן המשולש להורמונים GLP-3 משפר באופן משמעותי את פרופילי הליפופרוטאין והאפוליפופרוטאין במשתתפים עם השמנת יתר או עודף משקל[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: אגוניסט לקולטן אינקרטין משולש לטיפול בהשמנת יתר [J]. חוות דעת מומחה בנושא סמים חקירתיים, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.