|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ GLP-3 szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulaképlet: C 221H 342N 46O68 Molekulasúly: 4731 g/mol CAS-szám: 2381089-83-2 PubChem ügyfél-azonosító: 171390338 Szinonimák: LY3437943 |
▎ GLP-3 kutatás
Mi a GLP-3 kutatási háttere?
Az elhízás napjaink egyik legnagyobb népegészségügyi problémája. Az elhízás számos egészségügyi problémához vezethet, például 2-es típusú anyagcseréhez, szív- és érrendszeri betegségekhez, magas vérnyomáshoz, diszlipidémiához és nem alkoholos zsírmájbetegséghez. Az elhízás előfordulásának folyamatos növekedésével egyre nagyobb az igény olyan új terápiák iránt, amelyek hatékonyan tudják kezelni a testsúlyt és javítani az egészségi állapotot [1] . Bár az életmód megváltoztatása, mint például a fizikai aktivitás növelése és a táplálékbevitel csökkentése a súlyszabályozás elsődleges módszerei, a fogyás hosszú távú fenntartása továbbra is kihívást jelent sok érintett felnőtt számára. A GLP-3 egy új hármas receptor agonista, amely a glukagonszerű peptid-1 receptorra (GLP-1R), a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid receptorra (GIPR) és a glukagon receptorra (GCGR) hat. Ez a többreceptoros hatásmechanizmus egyedülálló előnyöket biztosít a fogyásban. Az egyetlen receptorra ható súlycsökkentő gyógyszerekkel összehasonlítva a GLP-3 átfogóbban képes szabályozni a szervezet anyagcsere-folyamatait [1] . A GLP-3 több hormonreceptor szabályozásával éri el a fogyást. Nemcsak jelentős súlycsökkentő hatása van, hanem viszonylag enyhe gyomor-bélrendszeri mellékhatásai is vannak. Ezen túlmenően, más új súlycsökkentő gyógyszerekkel összehasonlítva, a GLP-3, mint hármas receptor agonista, erősebb súlycsökkentő hatással rendelkezik, és szélesebb körben alkalmazható.
Mi a GLP-3 hatásmechanizmusa?
A GLP-3 hatásmechanizmusa főként több receptoron kifejtett agonista hatásából fakad. Először is, a glukagonszerű peptid-1 receptorra (GLP-1R) kifejtett agonista hatása fokozza az inzulinszekréciót, gátolja a glukagon szekréciót, csökkenti a vércukorszintet, ugyanakkor késlelteti a gyomor kiürülését, növeli a jóllakottságot és csökkenti a táplálékfelvételt [2] . Másodszor, a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid receptorra (GIPR) gyakorolt agonista hatása elősegítheti az inzulinszekréciót, fokozhatja a glükóz felhasználását, és hatással van a zsíranyagcserére, gátolja a lipolízist és elősegíti a zsírszintézist [2] . Sőt, bár a GLP-3 agonista hatása a glukagonreceptorra (GCGR) általában elősegíti a glikogenolízist és a glükoneogenezist a májban, növelve a vércukorszintet, a GLP-3 hatására ezt a vércukorszint-növelő hatást ellensúlyozza a másik két receptor hatása. Ugyanakkor elősegíti a lipolízist és csökkenti a zsírfelhalmozódást [2] . Ez a többcélú hatásmód hatékonyabb lehet az elhízás kezelésében, mint az egyetlen receptor agonisták.
E három receptor egyidejű aktiválásával a GLP-3 számos metabolikus szabályozó hatást fejthet ki, és terápiás hatást fejthet ki az elhízás és a kapcsolódó betegségek ellen. A vércukorszint szabályozását tekintve a GLP-1R és a GIPR aktiválása, amely elősegíti az inzulinszekréciót és gátolja a glukagon szekréciót, valamint a GCGR aktiválódása, amelyet a másik két receptor hatása ellensúlyoz, a GLP-3 hatékonyan tudja szabályozni a vércukorszintet, aminek nagy jelentősége van a 2-es típusú anyagcsere kezelésében [1 . A zsírfelhalmozódás csökkentése szempontjából a GCGR aktiválása elősegíti a lipolízist és csökkenti a zsírfelhalmozódást. Ugyanakkor a GLP-1R aktiválása növeli a jóllakottságot és csökkenti a táplálékfelvételt, tovább csökkentve a zsírszintézist [1, 2] . Emellett a GLP-3 jótékony hatással van a nem alkoholos zsírmájbetegségre is. Csökkentheti a máj zsírtartalmát és javíthatja a májműködést. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a májzsír átlagos relatív változása a GLP-3-mal kezelt csoportban a 24. héten szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a placebo-csoportban [3]..
HbA1c, testtömeg, vérnyomás és lipidek Az adatok a legkisebb négyzetek átlagai (a hibasávok SE-ket mutatnak) a hatékonysági elemzési készletből, hacsak nincs másképp jelezve.
Forrás: PubMed [4]
Hogyan szabályozza pontosan a GLP-3 a glükóz anyagcserét a három receptor aktiválása után?
A GLP-3 többféle mechanizmuson keresztül szabályozza a vércukorszintet, beleértve a GLP-1 és GIP receptorok aktiválását, serkenti az inzulin szekréciót, gátolja a glukagon szekréciót, késlelteti a gyomor kiürülését, szabályozza a zsíranyagcserét és csökkenti az ANGPTL3/8 szintet. A GLP-3 a vércukorszint szabályozását tekintve a GLP-1 és GIP receptorokra hat, elősegítve a hasnyálmirigy β sejtjeinek glükózérzékenységét, inzulin szintetizálását és felszabadulását, majd elősegíti a szövetek glükóz felvételét és hasznosulását, így éri el a vércukorszint-csökkentő hatást [4, 5] betegeknél szignifikáns GLP hatást mutattak ki. csökkenti a glikált hemoglobint (HbA1c), amely nagymértékben profitál az inzulinszekréció serkentésében betöltött szerepéből (Rosenstock J, 2023). Ugyanakkor a GLP-1 receptor aktiválása gátolhatja a glukagon szekrécióját a hasnyálmirigy α-sejtjeiben, megakadályozva ezzel a túl magas vércukorszintet. Klinikai vizsgálatok során megfigyelték, hogy a GLP-3-at használó betegek glukagonszintje csökkent, ami viszont segít fenntartani a vércukorszint stabilitását [4, 5] . A GLP-1 és GIP receptorok aktiválása késleltetheti a gyomor kiürülésének sebességét, lassíthatja a táplálék emésztését és felszívódását, valamint csökkentheti az étkezés utáni vércukorszint meredek emelkedését. Tanulmányok kimutatták, hogy a GLP-3-mal kezelt betegek gyomorürülési ideje jelentősen meghosszabbodik étkezés után, ezáltal csökken az étkezés utáni vércukorszint csúcsértéke [4].
A zsíranyagcsere GLP-3 általi szabályozása közvetetten befolyásolja a glükóz anyagcserét is. Például elhízott betegeken végzett vizsgálatok során azt találták, hogy a GLP-3 csökkentheti a trigliceridek (TG), az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) koleszterin szintjét [2, 6] . A lipidanyagcsere ezen javulása összefügghet az inzulinérzékenység javulásával, ezáltal hozzájárulva a vércukorszint szabályozásához. Pontosabban, a GLP-3 kezelést követően a plazma 3-hidroxi-vajsav (3-HB) szintje megemelkedik, amit a 3-hidroxi-butiril-karnitin (C 4OH), az acetilkarnitin és a szabad karnitin (C 2/ C 0) és a közepes láncú acilkarnitin arányának növekedése kísér, ami fokozott oxidációs zsírszövet-függőséget jelez.
A GLP-3 az összes dihidroceramidot (DhCers) is csökkentheti, és ez a változás az inzulinérzékenység javulásával, a máj steatosisának csökkenésével és a szisztémás gyulladással jár [6] . Ugyanakkor a GLP-3 csökkentheti az ANGPTL3/8 komplex koncentrációját a 2-es típusú metabolizmusban szenvedő betegek szérumában, szabályozva a glükóz metabolizmust [7] . Az ANGPTL3/8 a lipoprotein lipáz (LPL) leghatékonyabb keringő inhibitora, és szérumszintje közvetlenül összefügg a TG-vel és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinnel (LDL-C). A GLP-3 csökkenti az ANGPTL3/8 szintjét, amely szabályozhatja a glükóz anyagcserét a trigliceridekben gazdag lipoproteinek csökkentésével [7] .
Milyen vonatkozásban mutatja a GLP-3 hatásait?
Jelentős súlycsökkentő hatás:
A GLP-3 számos klinikai vizsgálatban jelentős súlycsökkentő hatást mutatott. Például egy 338 felnőtt bevonásával végzett klinikai vizsgálatban [2] a különböző dózisú GLP-3-mal kezelt betegek súlya a 48. héten jelentős mértékben csökkent. Közülük a 12 mg-os dóziscsoportba tartozó betegek súlycsökkenése 24,2% volt, és a betegek nagy hányada ért el különböző mértékű fogyást. Például a 4 mg-os, 8 mg-os és 12 mg-os adagokat kapó betegek 92%-a, 100%-a és 100%-a 5%-ot vagy többet veszített testtömegéből. Egy másik tanulmányban [8] 353, 2-es típusú metabolizmusban szenvedő beteg bevonásával végzett két randomizált, kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a placebóval összehasonlítva a GLP-3 jelentősen, 11,89 kg-mal csökkenti a betegek testsúlyát és csökkenti a glikált hemoglobint (HbA1C). Ezenkívül egy nem cukorbeteg elhízott felnőtt betegekkel végzett kísérletben a GLP-3 24,2%-os súlycsökkenést okozott a betegekben, és a betegek 83%-a 15%-ot vagy többet veszített testtömegéből a 48. héten. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a GLP-3 nagy potenciállal rendelkezik a fogyásban.
A 2-es típusú anyagcsere kezelése :
A GLP-3 bizonyos potenciált mutat a 2-es típusú metabolizmus kezelésében is. Egyes klinikai vizsgálatokban a GLP-3 a glikált hemoglobin (HbA1c) csökkenését és a dózisfüggő súlycsökkenést mutatta ki. Például egy tanulmányban 2-es típusú metabolikus betegeknél a GLP-3 jelentős vércukorszint-szabályozó hatást mutatott, 1,64%-kal csökkentve a glikált hemoglobint a placebóhoz képest [4, 8] . Ezenkívül egy randomizált, kettős vak, placebo és aktív kontrollos párhuzamos csoportos 2. fázisú vizsgálatban a 2-es típusú metabolizmussal rendelkező állatmodellek szignifikáns csökkenést mutattak a glikált hemoglobin szintjében és dózisfüggő súlycsökkenést a GLP-3 kezelést követően [4] . Ez a gyógyszer GLP-1-re, GCGR-re és GIPR-re gyakorolt átfogó hatásának tudható be, amelyek javítják a glükóz anyagcserét és az energia egyensúlyt.
A szív- és érrendszeri kockázati tényezők javítása:
A GLP-3 nemcsak a testtömeget csökkentheti, hanem javíthatja a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket is, mint például a szérum lipidprofil és a glikált hemoglobin szintje. Ez szoros patofiziológiai összefüggést jelez az elhízás és a szív- és érrendszeri betegségek között, és a GLP-3 többféle úton javíthatja az elhízott betegek szív- és érrendszeri egészségét. Például a nem-HDL-C, apoB és LDLP szintjének csökkentése csökkentheti az érelmeszesedés kockázatát; a glikált hemoglobinszint csökkentése javíthatja a vércukorszint szabályozását metabolikus betegekben, ezáltal csökkentve a szív- és érrendszeri szövődmények kockázatát [8-10] .
Nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) kezelése:
A GLP-3 egy új hármas receptor agonista peptid, amely a glukagon receptort (GCGR), a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid receptort (GIPR) és a glukagonszerű peptid-1 receptort (GLP-1R) célozza meg. Tanulmányok kimutatták, hogy a GLP-3 potenciállal rendelkezik a nem alkoholos zsírmájbetegségek kezelésében. Az egyik vizsgálatban egy 48 hétig tartó, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek metabolikus diszfunkcióval összefüggő zsírmájbetegségben szenvedő és ≥10% májzsírtartalommal rendelkező résztvevőkkel. Az eredmények azt mutatták, hogy a 24. héten a májzsír átlagos változása az alapvonalhoz képest a különböző dózisú GLP-3-mal (1 mg, 4 mg, 8 mg és 12 mg) kezelt résztvevőknél rendre -42,9%, -57,0%, -81,4% és -82,4%, míg a placebocsoportban +03% volt . Ez azt jelzi, hogy a GLP-3 jelentős terápiás hatással lehet a nem alkoholos zsírmájbetegségre.
Összefoglalva, új hármas receptor agonistaként a GLP-3 nagy lehetőségeket mutat az elhízás és a kapcsolódó betegségek kezelésében. Aktiválhatja a glukagon receptort, a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid receptort és a glukagonszerű peptid-1 receptort, több dimenzióból átfogóan szabályozva a szervezet anyagcseréjét, javítja a vércukorszint szabályozását, csökkenti a testsúlyt, szabályozza a lipid anyagcserét. A GLP-3 megjelenése új kezelési lehetőségeket kínál az elhízott, 2-es típusú anyagcserével és más betegségekben szenvedő betegek számára. Várhatóan áttöri a hagyományos egyreceptor agonista gyógyszerek korlátait, erősebb fegyvert jelent az elhízás és anyagcsere-betegségek egyre súlyosabb problémáinak megoldásában, elősegíti a kapcsolódó orvosi területek továbbfejlesztését, javítja a betegek életminőségét, csökkenti a szociális egészségügyi terheket.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Rosenstock J rendkívül befolyásos tudós az orvosi területen, szorosan együttműködik olyan intézményekkel, mint a University of Texas Southwestern Medical Center és a University of Texas Dallas. Kutatásokat végez olyan központokban is, mint a kanadai VIGOR Központ és a Veloc Clin Res Ctr Med City. Kutatásai kiterjednek az endokrinológiára és anyagcserére, a szív- és érrendszerre és a kardiológiára, a farmakológiára és a kísérleti gyógyászatra, az anyagcserére, az elhízásra, valamint a kapcsolódó kezelésekre és gyógyszerfejlesztésre fókuszálva. J Rosenstock jelentős sikereket ért el a klinikai gyógyászatban, 2017 és 2024 között magasan citált kutatónak nevezték ki. Ez kiemeli munkája nagy hatását és széles körű elismerését. Számos kutatóintézettel együttműködve sikeresen ültette át az alapkutatási eredményeket klinikai alkalmazásokba, amelyek anyagcsere- és szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek javát szolgálják, valamint az orvostudomány fejlődését. Rosenstock J szerepel a hivatkozásban [4].
