|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ GLP-3-struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekylformel: C 221H 342N 46O68 Molekylvekt: 4731 g/mol CAS-nummer: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Synonymer: LY3437943 |
▎ GLP-3-forskning
Hva er forskningsbakgrunnen til GLP-3?
Fedme er et av de største folkehelseproblemene i dag. Fedme kan føre til en rekke helseproblemer, som for eksempel type 2-metabolisme, hjerte- og karsykdommer, hypertensjon, dyslipidemi og alkoholfri fettleversykdom. Med den kontinuerlige økningen i forekomsten av fedme, er det en økende etterspørsel etter nye terapier som effektivt kan håndtere kroppsvekt og forbedre helsestatus [1] . Selv om livsstilsendringer, som å øke fysisk aktivitet og redusere matinntaket, er de primære metodene for vektkontroll, er langsiktig vedlikehold av vekttap fortsatt en utfordring for mange berørte voksne. GLP-3 er en ny trippelreseptoragonist som virker på den glukagonlignende peptid-1-reseptoren (GLP-1R), glukoseavhengig insulinotropisk polypeptidreseptor (GIPR) og glukagonreseptoren (GCGR). Denne multi-reseptorvirkningsmekanismen gir den unike fordeler ved vekttap. Sammenlignet med vekttapsmedisiner som virker på en enkelt reseptor, kan GLP-3 mer omfattende regulere kroppens metabolske prosesser [1] . GLP-3 oppnår vekttap ved å regulere flere hormonreseptorer. Det har ikke bare en betydelig vekttapeffekt, men har også relativt milde gastrointestinale bivirkninger. I tillegg, sammenlignet med andre nye vekttapsmedisiner, har GLP-3, som en trippel reseptoragonist, en kraftigere vekttapseffekt og et bredere spekter av anvendelige populasjoner.
Hva er virkningsmekanismen til GLP-3?
Virkningsmekanismen til GLP-3 stammer hovedsakelig fra dets agonistiske effekter på flere reseptorer. For det første øker dens agonistiske effekt på den glukagonlignende peptid-1-reseptoren (GLP-1R) insulinsekresjonen, hemmer glukagonsekresjonen, reduserer blodsukkernivået, og samtidig forsinker magetømmingen, øker metthetsfølelsen og reduserer matinntaket [2] . For det andre kan dens agonistiske effekt på den glukoseavhengige insulinotropiske polypeptidreseptoren (GIPR) fremme insulinsekresjon, forbedre glukoseutnyttelsen og ha innvirkning på fettmetabolismen, hemme lipolyse og fremme fettsyntese [2] . Dessuten, selv om den agonistiske effekten av GLP-3 på glukagonreseptoren (GCGR) vanligvis fremmer glykogenolyse og glukoneogenese i leveren, økende blodsukkernivåer, under virkningen av GLP-3, oppveies denne effekten av å øke blodsukkeret av effekten av de to andre reseptorene. Samtidig fremmer det lipolyse og reduserer fettopphopning [2] . Denne multi-target virkemåten kan være mer effektiv i behandling av fedme enn enkeltreseptoragonister.
Ved å aktivere disse tre reseptorene samtidig, kan GLP-3 utøve en rekke metabolske regulatoriske effekter og produsere terapeutiske effekter på fedme og relaterte sykdommer. Når det gjelder regulering av blodsukkernivået, på grunn av aktiveringen av GLP-1R og GIPR som fremmer insulinsekresjon og hemmer glukagonsekresjon, og aktiveringen av GCGR blir kompensert av effekten av de to andre reseptorene, kan GLP-3 effektivt regulere blodsukkernivået, noe som er av stor betydning for behandling av metabolisme av type 1,22 ] . Når det gjelder å redusere fettakkumulering, fremmer aktiveringen av GCGR lipolyse og reduserer fettakkumulering. Samtidig øker aktiveringen av GLP-1R metthetsfølelsen og reduserer matinntaket, noe som reduserer fettsyntesen ytterligere [1, 2] . I tillegg har GLP-3 også en gunstig effekt på alkoholfri fettleversykdom. Det kan redusere fettinnholdet i leveren og forbedre leverfunksjonen. En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie viste at den gjennomsnittlige relative endringen i leverfett i GLP-3-behandlingsgruppen etter 24 uker var signifikant lavere enn i placebogruppen [3].
HbA1c, kroppsvekt, blodtrykk og lipider Data er minste kvadraters gjennomsnitt (med feilstreker som viser SE) fra effektanalysesettet, med mindre annet er angitt.
Kilde:PubMed [4]
Hvordan regulerer GLP-3 glukosemetabolismen etter aktivering av de tre reseptorene?
GLP-3 regulerer blodsukker gjennom flere mekanismer, inkludert aktivering av GLP-1- og GIP-reseptorer, stimulerende insulinsekresjon, hemme glukagonsekresjon, forsinke magetømming, regulere fettmetabolismen og redusere ANGPTL3/8-nivåer. Når det gjelder regulering av blodsukker, virker GLP-3 på GLP-1- og GIP-reseptorer, fremmer følsomheten til bukspyttkjertel-β-celler for glukose, syntetiserer og frigjør insulin, og fremmer deretter opptak og utnyttelse av glukose i vev, og oppnår effekten av å redusere blodsukkeret i en studie av GLP- 5, [ 4. viste en signifikant effekt av å redusere glykert hemoglobin (HbA1c), som i stor grad drar nytte av sin rolle i å stimulere insulinsekresjon (Rosenstock J, 2023). Samtidig kan aktivering av GLP-1-reseptoren hemme sekresjonen av glukagon fra α-celler i bukspyttkjertelen, og forhindre at blodsukkeret blir for høyt. I kliniske studier har det blitt observert at glukagonnivåene hos pasienter som bruker GLP-3 har gått ned, noe som igjen bidrar til å opprettholde stabiliteten til blodsukkeret [4, 5] . Aktivering av GLP-1- og GIP-reseptorer kan også forsinke tømmingshastigheten i magen, bremse fordøyelsen og absorpsjonen av mat og redusere den kraftige økningen i postprandial blodsukker. Studier har vist at magetømmingstiden til pasienter behandlet med GLP-3 forlenges betydelig etter å ha spist, og derved reduserer toppverdien av postprandial blodsukker [4].
Reguleringen av fettmetabolismen av GLP-3 påvirker også indirekte glukosemetabolismen. For eksempel, i studier av overvektige pasienter, har det blitt funnet at GLP-3 kan redusere nivåene av triglyserider (TG), low-density lipoprotein (LDL) og svært-low-density lipoprotein (VLDL) kolesterol [2, 6] . Denne forbedringen i lipidmetabolismen kan være relatert til forbedringen av insulinfølsomheten, og dermed bidra til blodsukkerkontroll. Spesielt, etter GLP-3-behandling, øker plasma-3-hydroksysmørsyren (3-HB), ledsaget av en økning i 3-hydroksybutyrylkarnitin (C 4OH), forholdet mellom acetylkarnitin og fritt karnitin (C 2/C 0), og middelskjedet acylkarnitin, noe som indikerer økt lipolyse i fettoksidasjonsvev og økt fettoksidasjonsvev.
GLP-3 kan også redusere det totale antallet dihydroceramider (DhCer), og denne endringen er assosiert med forbedret insulinfølsomhet, redusert leversteatose og systemisk inflammasjon [6] .Samtidig kan GLP-3 også redusere konsentrasjonen av ANGPTL3/8-komplekset i serumet til type 2-metabolismepasienter, som regulerer glukosemetabolismen [7] . ANGPTL3/8 er den mest effektive sirkulasjonshemmeren av lipoproteinlipase (LPL), og serumnivået er direkte relatert til TG og lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C). GLP-3 reduserer nivået av ANGPTL3/8, som kan regulere glukosemetabolismen ved å redusere triglyseridrike lipoproteiner [7] .
I hvilke aspekter viser GLP-3 effektene?
Betydelig vekttapeffekt:
GLP-3 har vist betydelige vekttapeffekter i flere kliniske studier. For eksempel, i en klinisk studie som involverte 338 voksne [2] hadde pasienter behandlet med forskjellige doser av GLP-3 et betydelig vekttap ved 48 uker. Blant dem hadde pasienter i 12 mg-dosegruppen et vekttap på 24,2 %, og en høy andel av pasientene oppnådde vekttap i varierende grad. For eksempel, blant pasienter som fikk 4 mg, 8 mg og 12 mg doser, mistet 92 %, 100 % og 100 % av pasientene henholdsvis 5 % eller mer av kroppsvekten. I en annen studie [8] viste to randomiserte kontrollerte studier som involverte 353 type 2-metabolismepasienter at sammenlignet med placebo, kunne GLP-3 redusere kroppsvekten til pasienter signifikant med 11,89 kg og redusere glykert hemoglobin (HbA1C). I tillegg, i en studie med ikke-diabetiske overvektige voksne pasienter, forårsaket GLP-3 et vekttap på 24,2 % hos pasientene, og 83 % av pasientene mistet 15 % eller mer av kroppsvekten ved 48 uker. Disse resultatene indikerer at GLP-3 har et stort potensial for vekttap.
Behandling av type 2 metabolisme :
GLP-3 viser også et visst potensial i behandlingen av type 2-metabolisme. I noen kliniske studier har GLP-3 vist en reduksjon i glykert hemoglobin (HbA1c) og doseavhengig vekttap. For eksempel, i en studie, hos pasienter med type 2-metabolisme, viste GLP-3 en signifikant blodsukkerkontrolleffekt, og reduserte glykert hemoglobin med 1,64 % sammenlignet med placebo [4, 8] . I tillegg, i en randomisert, dobbeltblind, placebo og aktiv-kontrollert parallellgruppe fase 2 studie, viste dyremodeller med type 2 metabolisme en signifikant reduksjon i glykert hemoglobinnivå og et doseavhengig vekttap etter å ha mottatt GLP-3 behandling [4] . Dette kan tilskrives de omfattende effektene av stoffet på GLP-1, GCGR og GIPR, som forbedrer glukosemetabolismen og energibalansen.
Forbedring av kardiovaskulære risikofaktorer:
GLP-3 kan ikke bare redusere kroppsvekten, men også forbedre kardiovaskulære risikofaktorer, slik som serumlipidprofil og glykert hemoglobinnivå. Dette indikerer en nær patofysiologisk sammenheng mellom overvekt og kardiovaskulære sykdommer, og GLP-3 kan forbedre den kardiovaskulære helsen til overvektige pasienter gjennom flere veier. For eksempel kan reduksjon av ikke-HDL-C, apoB og LDLP-nivåer redusere risikoen for aterosklerose; reduksjon av glykert hemoglobinnivå kan forbedre blodsukkerkontrollen hos metabolismepasienter, og dermed redusere risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner [8-10] .
Behandling av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD):
GLP-3 er et nytt trippelreseptoragonistpeptid som retter seg mot glukagonreseptoren (GCGR), glukoseavhengig insulinotropisk polypeptidreseptor (GIPR) og glukagonlignende peptid-1-reseptor (GLP-1R). Studier har vist at GLP-3 har potensial i behandlingen av alkoholfri fettleversykdom. I en studie ble en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som varte i 48 uker utført på deltakere med metabolsk dysfunksjon-assosiert fettleversykdom og et leverfettinnhold på ≥10 %. Resultatene viste at ved 24 uker var gjennomsnittlige endringer i leverfett i forhold til baseline hos deltakere behandlet med forskjellige doser av GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg og 12mg) henholdsvis -42,9%, -57,0%, -81,4% og -82,4%, mens det var i placebogruppen [3] . Dette indikerer at GLP-3 kan ha en betydelig terapeutisk effekt på ikke-alkoholisk fettleversykdom.
Som konklusjon, som en ny trippelreseptoragonist, viser GLP-3 et stort potensial i behandlingen av fedme og relaterte sykdommer. Det kan aktivere glukagonreseptoren, glukoseavhengig insulinotropisk polypeptidreseptor og glukagonlignende peptid-1-reseptor, omfattende regulering av kroppens metabolisme fra flere dimensjoner, forbedre blodsukkerkontrollen, redusere kroppsvekten og regulere lipidmetabolismen. Fremveksten av GLP-3 gir nye behandlingsalternativer for pasienter med fedme, type 2-metabolisme og andre sykdommer. Det forventes å bryte gjennom begrensningene til tradisjonelle enkeltreseptoragonistmedisiner, gi et kraftigere våpen for å løse de stadig mer alvorlige problemene med fedme og metabolske sykdommer, fremme videreutvikling av relaterte medisinske felt, forbedre livskvaliteten til pasienter og redusere den sosiale medisinske byrden.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Rosenstock J er en svært innflytelsesrik forsker innen det medisinske feltet, og samarbeider tett med institusjoner som University of Texas Southwestern Medical Center og University of Texas Dallas. Han driver også forskning ved sentre som Canadian VIGOR Center og Veloc Clin Res Ctr Med City. Forskningen hans spenner over endokrinologi og metabolisme, kardiovaskulært system og kardiologi, farmakologi og eksperimentell medisin, med fokus på metabolisme, fedme og relaterte behandlinger og medikamentutvikling. J Rosenstock har oppnådd betydelig suksess innen klinisk medisin, og ble kåret til en svært sitert forsker fra 2017 til 2024. Dette fremhever den høye effekten og den brede anerkjennelsen av arbeidet hans. Gjennom samarbeid med flere forskningsinstitusjoner har han med suksess oversatt grunnleggende forskningsresultater til kliniske anvendelser, til fordel for pasienter med metabolske og kardiovaskulære sykdommer og fremme medisinsk vitenskap. Rosenstock J er oppført i referansen til sitat [4].
