|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura GLP-3
Zdroj: PubChem |
Sekvence: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; vzorec 221CHNO342Molekulární 46: 68 Molekulová hmotnost: 4731 g/mol Číslo CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Synonyma:LY3437943 |
▎ Výzkum GLP-3
Jaké je pozadí výzkumu GLP-3?
Obezita je dnes jedním z hlavních problémů veřejného zdraví. Obezita může vést k řadě zdravotních problémů, jako je metabolismus 2. typu, kardiovaskulární onemocnění, hypertenze, dyslipidémie a nealkoholické ztučnění jater. S neustálým nárůstem výskytu obezity roste poptávka po nových terapiích, které dokážou efektivně řídit tělesnou hmotnost a zlepšit zdravotní stav [1] . Ačkoli úpravy životního stylu, jako je zvýšení fyzické aktivity a snížení příjmu potravy, jsou primárními metodami pro regulaci hmotnosti, dlouhodobé udržení úbytku hmotnosti zůstává pro mnoho postižených dospělých výzvou. GLP-3 je nový trojitý receptorový agonista, který působí na glukagonu podobný peptid-1 receptor (GLP-1R), na glukóze-dependentní insulinotropní polypeptidový receptor (GIPR) a glukagonový receptor (GCGR). Tento multireceptorový mechanismus účinku mu dává jedinečné výhody při hubnutí. Ve srovnání s léky na hubnutí, které působí na jeden receptor, může GLP-3 komplexněji regulovat metabolické procesy v těle [1] . GLP-3 dosahuje hubnutí regulací více hormonálních receptorů. Má nejen významný účinek na hubnutí, ale má také relativně mírné gastrointestinální vedlejší účinky. Navíc ve srovnání s jinými novými léky na hubnutí má GLP-3 jako trojitý receptorový agonista silnější účinek na hubnutí a širší spektrum použitelných populací.
Jaký je mechanismus účinku GLP-3?
Mechanismus účinku GLP-3 vychází především z jeho agonistických účinků na více receptorů. Za prvé, jeho agonistický účinek na receptor glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1R) zvyšuje sekreci inzulínu, inhibuje sekreci glukagonu, snižuje hladinu glukózy v krvi a zároveň zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje pocit sytosti a snižuje příjem potravy [2] . Za druhé, jeho agonistický účinek na glukózo-dependentní insulinotropní polypeptidový receptor (GIPR) může podporovat sekreci inzulínu, zvýšit využití glukózy a mít dopad na metabolismus tuků, inhibovat lipolýzu a podporovat syntézu tuků [2] . Navíc, ačkoli agonistický účinek GLP-3 na glukagonový receptor (GCGR) obvykle podporuje glykogenolýzu a glukoneogenezi v játrech, čímž se zvyšuje hladina glukózy v krvi, působením GLP-3 je tento účinek zvýšení glukózy v krvi kompenzován účinky dalších dvou receptorů. Zároveň podporuje lipolýzu a snižuje hromadění tuku [2] . Tento vícecílový způsob působení může být účinnější při léčbě obezity než agonisté jediného receptoru.
Současnou aktivací těchto tří receptorů může GLP-3 uplatňovat řadu metabolických regulačních účinků a produkovat terapeutické účinky na obezitu a související onemocnění. Pokud jde o regulaci hladiny glukózy v krvi, díky aktivaci GLP-1R a GIPR podporujících sekreci inzulínu a inhibující sekreci glukagonu a aktivaci GCGR kompenzovanou účinky dalších dvou receptorů, může GLP-3 účinně regulovat hladinu glukózy v krvi, což má velký význam pro léčbu metabolismu 2. typu [1, 2] . Pokud jde o snížení hromadění tuku, aktivace GCGR podporuje lipolýzu a snižuje hromadění tuku. Aktivace GLP-1R zároveň zvyšuje sytost a snižuje příjem potravy, čímž dále snižuje syntézu tuků [1, 2] . Kromě toho má GLP-3 příznivý vliv i na nealkoholické ztučnění jater. Dokáže snížit obsah tuku v játrech a zlepšit funkci jater. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ukázala, že průměrná relativní změna jaterního tuku ve skupině léčené GLP-3 po 24 týdnech byla významně nižší než ve skupině s placebem [3]..
HbA1c, tělesná hmotnost, krevní tlak a lipidy Údaje jsou průměry nejmenších čtverců (s chybovými úsečkami ukazujícími SE) ze sady pro analýzu účinnosti, pokud není uvedeno jinak.
Zdroj:PubMed [4]
Jak přesně GLP-3 reguluje metabolismus glukózy po aktivaci tří receptorů?
GLP-3 reguluje krevní glukózu prostřednictvím mnoha mechanismů, včetně aktivace receptorů GLP-1 a GIP, stimulace sekrece inzulínu, inhibice sekrece glukagonu, zpomalení vyprazdňování žaludku, regulace metabolismu tuků a snížení hladin ANGPTL3/8. Pokud jde o regulaci krevní glukózy, GLP-3 působí na receptory GLP-1 a GIP, podporuje senzitivitu β buněk pankreatu na glukózu, syntetizuje a uvolňuje inzulin a následně podporuje příjem a využití glukózy tkáněmi, čímž se dosahuje efektu snížení hladiny glukózy v krvi [4, 5] . roli při stimulaci sekrece inzulínu (Rosenstock J, 2023). Současně může aktivace receptoru GLP-1 inhibovat sekreci glukagonu pankreatickými α buňkami, čímž se zabrání příliš vysoké hladině glukózy v krvi. V klinických studiích bylo pozorováno, že hladiny glukagonu u pacientů užívajících GLP-3 se snížily, což následně pomáhá udržovat stabilitu krevní glukózy [4, 5] . Aktivace receptorů GLP-1 a GIP může také zpomalit rychlost vyprazdňování žaludku, zpomalit trávení a vstřebávání potravy a snížit prudký vzestup postprandiální hladiny glukózy v krvi. Studie prokázaly, že doba vyprazdňování žaludku u pacientů léčených GLP-3 se po jídle významně prodlužuje, čímž se snižuje maximální hodnota postprandiální glykémie [4].
Regulace metabolismu tuků pomocí GLP-3 také nepřímo ovlivňuje metabolismus glukózy. Například ve studiích obézních pacientů bylo zjištěno, že GLP-3 může snížit hladiny triglyceridů (TG), cholesterolu s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) [2, 6] . Toto zlepšení metabolismu lipidů může souviset se zlepšením citlivosti na inzulín, čímž přispívá ke kontrole glukózy v krvi. Konkrétně se po léčbě GLP-3 zvyšuje plazmatická kyselina 3-hydroxymáselná (3-HB) doprovázená zvýšením 3-hydroxybutyrylkarnitinu (C 4OH), poměru acetylkarnitinu k volnému karnitinu (C 2/C 0) a acylkarnitinu se středně dlouhým řetězcem, což ukazuje na zvýšenou lipolýzu v tukové tkáni a zvýšenou závislost na tukové tkáni.
GLP-3 může také snížit celkové dihydroceramidy (DhCers) a tato změna je spojena se zlepšenou inzulínovou senzitivitou, sníženou steatózou jater a systémovým zánětem [6] . Současně může GLP-3 také snížit koncentraci komplexu ANGPTL3/8 v séru pacientů s metabolismem 2. typu a regulovat metabolismus glukózy [7] . ANGPTL3/8 je nejúčinnějším cirkulujícím inhibitorem lipoproteinové lipázy (LPL) a jeho hladina v séru přímo souvisí s TG a cholesterolem lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL-C). GLP-3 snižuje hladinu ANGPTL3/8, který může regulovat metabolismus glukózy snížením lipoproteinů bohatých na triglyceridy [7] .
V jakých aspektech GLP-3 ukazuje své účinky?
Výrazný účinek na hubnutí:
GLP-3 prokázal významné účinky na hubnutí v mnoha klinických studiích. Například v klinické studii zahrnující 338 dospělých [2] došlo u pacientů léčených různými dávkami GLP-3 k významnému úbytku hmotnosti ve 48. týdnu. Mezi nimi pacienti ve skupině s dávkou 12 mg měli úbytek hmotnosti 24,2 % a vysoký podíl pacientů dosáhl úbytku hmotnosti v různé míře. Například mezi pacienty, kteří dostávali dávky 4 mg, 8 mg a 12 mg, 92 %, 100 % a 100 % pacientů ztratilo 5 % nebo více své tělesné hmotnosti. V jiné studii [8] dvě randomizované kontrolované studie zahrnující 353 pacientů s metabolismem 2. typu ukázaly, že ve srovnání s placebem může GLP-3 významně snížit tělesnou hmotnost pacientů o 11,89 kg a snížit glykovaný hemoglobin (HbA1C). Navíc ve studii s nediabetickými obézními dospělými pacienty způsobil GLP-3 u pacientů úbytek hmotnosti o 24,2 % a 83 % pacientů ztratilo 15 % nebo více své tělesné hmotnosti po 48. týdnu. Tyto výsledky ukazují, že GLP-3 má velký potenciál při hubnutí.
Léčba metabolismu typu 2 :
GLP-3 také vykazuje určitý potenciál v léčbě metabolismu 2. typu. V některých klinických studiích GLP-3 prokázal snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) a na dávce závislý úbytek hmotnosti. Například v jedné studii u pacientů s metabolismem 2. typu prokázal GLP-3 významný účinek na kontrolu hladiny glukózy v krvi, který snížil glykovaný hemoglobin o 1,64 % ve srovnání s placebem [4, 8] . Navíc v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a aktivní kontrolované studii fáze 2 s paralelními skupinami prokázaly zvířecí modely s metabolismem typu 2 významné snížení hladin glykovaného hemoglobinu a na dávce závislý úbytek hmotnosti po léčbě GLP-3 [4] . To lze přičíst komplexním účinkům léku na GLP-1, GCGR a GIPR, které zlepšují metabolismus glukózy a energetickou rovnováhu.
Zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů:
GLP-3 může nejen snížit tělesnou hmotnost, ale také zlepšit kardiovaskulární rizikové faktory, jako je sérový lipidový profil a hladiny glykovaného hemoglobinu. To ukazuje na úzkou patofyziologickou souvislost mezi obezitou a kardiovaskulárními chorobami a GLP-3 může zlepšit kardiovaskulární zdraví obézních pacientů prostřednictvím více cest. Například snížení hladin non-HDL-C, apoB a LDLP může snížit riziko aterosklerózy; snížení hladiny glykovaného hemoglobinu může zlepšit kontrolu glukózy v krvi u pacientů s metabolismem, a tím snížit riziko kardiovaskulárních komplikací [8-10] .
Léčba nealkoholického ztučnění jater (NAFLD):
GLP-3 je nový peptidový agonista trojitého receptoru, který se zaměřuje na receptor glukagonu (GCGR), receptor inzulinotropního polypeptidu závislého na glukóze (GIPR) a receptor glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1R). Studie ukázaly, že GLP-3 má potenciál při léčbě nealkoholického ztučnění jater. V jedné studii byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie trvající 48 týdnů na účastnících s metabolickou dysfunkcí souvisejícím ztučněním jater a obsahem tuku v játrech ≥10 %. Výsledky ukázaly, že po 24 týdnech byly průměrné změny jaterního tuku ve srovnání s výchozí hodnotou u účastníků léčených různými dávkami GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg a 12 mg) -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % a -82,4 %, zatímco ve skupině s placebem 3 % [3 +0] . To ukazuje, že GLP-3 může mít významný terapeutický účinek na nealkoholické ztučnění jater.
Závěrem lze říci, že jako nový trojitý receptorový agonista GLP-3 vykazuje velký potenciál v léčbě obezity a příbuzných onemocnění. Dokáže aktivovat receptor glukagonu, receptor inzulinotropního polypeptidu závislého na glukóze a receptor glukagonu podobný peptid-1, komplexně reguluje metabolismus těla z více dimenzí, zlepšuje kontrolu glukózy v krvi, snižuje tělesnou hmotnost a reguluje metabolismus lipidů. Vznik GLP-3 přináší nové možnosti léčby pro pacienty s obezitou, metabolismem 2. typu a dalšími onemocněními. Očekává se, že prolomí omezení tradičních agonistických léků s jedním receptorem, poskytne silnější zbraň pro řešení stále závažnějších problémů obezity a metabolických onemocnění, podpoří další rozvoj souvisejících lékařských oborů, zlepší kvalitu života pacientů a sníží sociální zdravotní zátěž.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Rosenstock J je velmi vlivný vědec v lékařské oblasti, úzce spolupracuje s institucemi, jako je University of Texas Southwestern Medical Center a University of Texas Dallas. Provádí také výzkum v centrech, jako je Canadian VIGOR Center a Veloc Clin Res Ctr Med City. Jeho výzkum pokrývá endokrinologii a metabolismus, kardiovaskulární systém a kardiologii, farmakologii a experimentální medicínu se zaměřením na metabolismus, obezitu a související léčbu a vývoj léků. J Rosenstock dosáhl významného úspěchu v klinické medicíně, od roku 2017 do roku 2024 byl jmenován vysoce citovaným výzkumníkem. To zdůrazňuje velký dopad a široké uznání jeho práce. Díky spolupráci s mnoha výzkumnými institucemi úspěšně převedl poznatky základního výzkumu do klinických aplikací, z nichž mají prospěch pacienti s metabolickými a kardiovaskulárními chorobami a posouvá kupředu lékařskou vědu. Rosenstock J je uveden v odkazu na citaci [4].
