GLP-3 10 mg

▎ Štruktúra GLP-3

▎ Výskum GLP-3

Aké je pozadie výskumu GLP-3?

Obezita je dnes jedným z hlavných problémov verejného zdravia. Obezita môže viesť k rôznym zdravotným problémom, ako je metabolizmus 2. typu, kardiovaskulárne ochorenia, hypertenzia, dyslipidémia a nealkoholické stukovatenie pečene. S neustálym nárastom výskytu obezity rastie dopyt po nových terapiách, ktoré dokážu efektívne riadiť telesnú hmotnosť a zlepšiť zdravotný stav ^[1] . Hoci úpravy životného štýlu, ako je zvýšenie fyzickej aktivity a zníženie príjmu potravy, sú primárnymi metódami riadenia hmotnosti, dlhodobé udržanie chudnutia zostáva výzvou pre mnohých postihnutých dospelých. GLP-3 je nový trojitý receptorový agonista, ktorý pôsobí na receptor glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1R), glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptidový receptor (GIPR) a glukagónový receptor (GCGR). Tento multireceptorový mechanizmus účinku mu dáva jedinečné výhody pri chudnutí. V porovnaní s liekmi na chudnutie, ktoré pôsobia na jeden receptor, dokáže GLP-3 komplexnejšie regulovať metabolické procesy v tele ^[1] . GLP-3 dosahuje úbytok hmotnosti reguláciou viacerých hormonálnych receptorov. Má nielen výrazný účinok na chudnutie, ale má aj relatívne mierne gastrointestinálne vedľajšie účinky. Okrem toho v porovnaní s inými novými liekmi na chudnutie má GLP-3 ako agonista trojitého receptora silnejší účinok na zníženie hmotnosti a širší rozsah použiteľných populácií.

Aký je mechanizmus účinku GLP-3?

Mechanizmus účinku GLP-3 vychádza najmä z jeho agonistických účinkov na viaceré receptory. Po prvé, jeho agonistický účinok na receptor glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1R) zvyšuje sekréciu inzulínu, inhibuje sekréciu glukagónu, znižuje hladinu glukózy v krvi a súčasne spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, zvyšuje sýtosť a znižuje príjem potravy ^[2] . Po druhé, jeho agonistický účinok na glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptidový receptor (GIPR) môže podporiť sekréciu inzulínu, zvýšiť využitie glukózy a mať vplyv na metabolizmus tukov, inhibíciu lipolýzy a podporu syntézy tukov ^[2] . Okrem toho, hoci agonistický účinok GLP-3 na glukagónový receptor (GCGR) zvyčajne podporuje glykogenolýzu a glukoneogenézu v pečeni, čím zvyšuje hladiny glukózy v krvi, pôsobením GLP-3 je tento účinok zvýšenia glukózy v krvi kompenzovaný účinkami ďalších dvoch receptorov. Zároveň podporuje lipolýzu a znižuje hromadenie tuku ^[2] . Tento viaccieľový spôsob účinku môže byť účinnejší pri liečbe obezity ako agonisty jediného receptora.

Súčasnou aktiváciou týchto troch receptorov môže GLP-3 prejavovať rôzne metabolické regulačné účinky a produkovať terapeutické účinky na obezitu a súvisiace choroby. Pokiaľ ide o reguláciu hladín glukózy v krvi, vďaka aktivácii GLP-1R a GIPR, ktoré podporujú sekréciu inzulínu a inhibujú sekréciu glukagónu, a aktivácia GCGR je kompenzovaná účinkami ďalších dvoch receptorov, môže GLP-3 účinne regulovať hladiny glukózy v krvi, čo má veľký význam pre liečbu metabolizmu 2. typu ^{[1, 2]} . Pokiaľ ide o zníženie hromadenia tuku, aktivácia GCGR podporuje lipolýzu a znižuje hromadenie tuku. Aktivácia GLP-1R zároveň zvyšuje sýtosť a znižuje príjem potravy, čím ďalej znižuje syntézu tukov ^{[1, 2]} . Okrem toho má GLP-3 priaznivý vplyv aj na nealkoholické stukovatenie pečene. Môže znížiť obsah tuku v pečeni a zlepšiť funkciu pečene. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia ukázala, že priemerná relatívna zmena pečeňového tuku v skupine liečenej GLP-3 po 24 týždňoch bola významne nižšia ako v skupine s placebom ^[3]..

HbA1c, telesná hmotnosť, krvný tlak a lipidy Údaje predstavujú priemery najmenších štvorcov (s chybovými stĺpcami zobrazujúcimi SE) zo súboru analýzy účinnosti, pokiaľ nie je uvedené inak.

Zdroj:PubMed ^[4]

Ako presne GLP-3 reguluje metabolizmus glukózy po aktivácii troch receptorov?

GLP-3 reguluje hladinu glukózy v krvi prostredníctvom viacerých mechanizmov, vrátane aktivácie receptorov GLP-1 a GIP, stimulácie sekrécie inzulínu, inhibície sekrécie glukagónu, oneskorenia vyprázdňovania žalúdka, regulácie metabolizmu tukov a zníženia hladín ANGPTL3/8. Pokiaľ ide o reguláciu glukózy v krvi, GLP-3 pôsobí na receptory GLP-1 a GIP, podporuje citlivosť pankreatických β buniek na glukózu, syntetizuje a uvoľňuje inzulín, a potom podporuje príjem a využitie glukózy tkanivami, čím sa dosahuje efekt znižovania glukózy v krvi ^{[4, 5]} . V štúdii u pacientov s metabolizmom 2. typu GLP-3 preukázal významné výhody znižovania hemoglobínu Hb úlohu pri stimulácii sekrécie inzulínu (Rosenstock J, 2023). Súčasne môže aktivácia GLP-1 receptora inhibovať sekréciu glukagónu pankreatickými α bunkami, čím sa zabráni príliš vysokej hladine glukózy v krvi. V klinických štúdiách sa pozorovalo, že hladiny glukagónu u pacientov užívajúcich GLP-3 sa znížili, čo následne pomáha udržiavať stabilitu glukózy v krvi ^{[4, 5]} . Aktivácia GLP-1 a GIP receptorov môže tiež oddialiť rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, spomaliť trávenie a vstrebávanie potravy a znížiť prudký nárast postprandiálnej glukózy v krvi. Štúdie ukázali, že čas vyprázdňovania žalúdka u pacientov liečených GLP-3 sa po jedle výrazne predlžuje, čím sa znižuje maximálna hodnota postprandiálnej glukózy v krvi ^[4].

Regulácia metabolizmu tukov pomocou GLP-3 tiež nepriamo ovplyvňuje metabolizmus glukózy. Napríklad v štúdiách s obéznymi pacientmi sa zistilo, že GLP-3 môže znížiť hladiny triglyceridov (TG), cholesterolu s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) ^{[2, 6]} . Toto zlepšenie metabolizmu lipidov môže súvisieť so zlepšením citlivosti na inzulín, čím prispieva ku kontrole glukózy v krvi. Konkrétne, po liečbe GLP-3 sa zvyšuje plazmatická kyselina 3-hydroxymaslová (3-HB), sprevádzaná zvýšením 3-hydroxybutyrylkarnitínu (C ₄OH), pomeru acetylkarnitínu k voľnému karnitínu (C ₂/C ₀) a acylkarnitínu so stredne dlhým reťazcom, čo naznačuje zvýšenú lipolýzu v tukovom tkanive a zvýšenú závislosť od oxidácie tukov.

GLP-3 môže tiež znížiť celkové dihydroceramidy (DhCers) a táto zmena je spojená so zlepšenou citlivosťou na inzulín, zníženou steatózou pečene a systémovým zápalom ^[6] . Súčasne môže GLP-3 tiež znížiť koncentráciu komplexu ANGPTL3/8 v sére pacientov s metabolizmom 2. typu, regulujúc metabolizmus glukózy ^[7] . ANGPTL3/8 je najúčinnejší cirkulujúci inhibítor lipoproteínovej lipázy (LPL) a jeho hladina v sére priamo súvisí s TG a lipoproteínovým cholesterolom s nízkou hustotou (LDL-C). GLP-3 znižuje hladinu ANGPTL3/8, ktorý môže regulovať metabolizmus glukózy redukciou lipoproteínov bohatých na triglyceridy ^[7] .

V akých aspektoch vykazuje GLP-3 svoje účinky?

Výrazný účinok na chudnutie: 

GLP-3 preukázal významné účinky na zníženie hmotnosti vo viacerých klinických štúdiách. Napríklad v klinickej štúdii zahŕňajúcej 338 dospelých ^[2] mali pacienti liečení rôznymi dávkami GLP-3 významný úbytok hmotnosti po 48. týždni. Medzi nimi pacienti v skupine s dávkou 12 mg mali úbytok hmotnosti 24,2 % a vysoký podiel pacientov dosiahol úbytok hmotnosti v rôznej miere. Napríklad medzi pacientmi, ktorí dostávali dávky 4 mg, 8 mg a 12 mg, 92 %, 100 % a 100 % pacientov stratilo 5 % alebo viac svojej telesnej hmotnosti. V inej štúdii ^[8] dve randomizované kontrolované štúdie zahŕňajúce 353 pacientov s metabolizmom 2. typu ukázali, že v porovnaní s placebom môže GLP-3 významne znížiť telesnú hmotnosť pacientov o 11,89 kg a znížiť glykovaný hemoglobín (HbA1C). Okrem toho v štúdii s nediabetickými obéznymi dospelými pacientmi GLP-3 spôsobil u pacientov úbytok hmotnosti o 24,2 % a 83 % pacientov stratilo 15 % alebo viac svojej telesnej hmotnosti po 48. týždni. Tieto výsledky naznačujú, že GLP-3 má veľký potenciál pri chudnutí.

Liečba metabolizmu 2. typu : 

GLP-3 tiež vykazuje určitý potenciál v liečbe metabolizmu 2. typu. V niektorých klinických štúdiách GLP-3 preukázal zníženie glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a zníženie hmotnosti v závislosti od dávky. Napríklad v jednej štúdii u pacientov s metabolizmom 2. typu preukázal GLP-3 významný účinok na kontrolu glukózy v krvi, čím sa znížil glykovaný hemoglobín o 1,64 % v porovnaní s placebom ^{[4, 8]} . Okrem toho v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom a aktívne kontrolovanej štúdii fázy 2 s paralelnými skupinami, zvieracie modely s metabolizmom typu 2 preukázali významné zníženie hladín glykovaného hemoglobínu a úbytok hmotnosti v závislosti od dávky po liečbe GLP-3 ^[4] . To možno pripísať komplexným účinkom lieku na GLP-1, GCGR a GIPR, ktoré zlepšujú metabolizmus glukózy a energetickú rovnováhu.

Zlepšenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov: 

GLP-3 môže nielen znížiť telesnú hmotnosť, ale aj zlepšiť kardiovaskulárne rizikové faktory, ako je sérový lipidový profil a hladiny glykovaného hemoglobínu. To naznačuje úzku patofyziologickú súvislosť medzi obezitou a kardiovaskulárnymi ochoreniami a GLP-3 môže zlepšiť kardiovaskulárne zdravie obéznych pacientov prostredníctvom viacerých ciest. Napríklad zníženie hladín non-HDL-C, apoB a LDLP môže znížiť riziko aterosklerózy; zníženie hladín glykovaného hemoglobínu môže zlepšiť kontrolu glukózy v krvi u pacientov s metabolizmom, čím sa zníži riziko kardiovaskulárnych komplikácií ^[8-10] .

Liečba nealkoholického stukovatenia pečene (NAFLD): 

GLP-3 je nový peptidový agonista trojitého receptora, ktorý sa zameriava na receptor glukagónu (GCGR), receptor inzulínotropného polypeptidu závislého na glukóze (GIPR) a receptor glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1R). Štúdie ukázali, že GLP-3 má potenciál pri liečbe nealkoholického stukovatenia pečene. V jednej štúdii sa uskutočnila randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia trvajúca 48 týždňov na účastníkoch s metabolickou dysfunkciou spojenou s tukovou chorobou pečene a obsahom tuku v pečeni ≥ 10 %. Výsledky ukázali, že po 24 týždňoch boli priemerné zmeny tuku v pečeni v porovnaní s východiskovou hodnotou u účastníkov liečených rôznymi dávkami GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg a 12 mg) -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % a -82,4 %, zatiaľ čo v skupine s placebom bola hodnota 3 % ^{[3] +0} . To naznačuje, že GLP-3 môže mať významný terapeutický účinok na nealkoholické stukovatenie pečene.

Záverom, GLP-3 ako nový trojitý receptorový agonista vykazuje veľký potenciál pri liečbe obezity a súvisiacich ochorení. Dokáže aktivovať glukagónový receptor, glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptidový receptor a glukagónu podobný peptid-1 receptor, komplexne reguluje metabolizmus tela z viacerých dimenzií, zlepšuje kontrolu glukózy v krvi, znižuje telesnú hmotnosť a reguluje metabolizmus lipidov. Vznik GLP-3 prináša nové možnosti liečby pre pacientov s obezitou, metabolizmom 2. typu a inými ochoreniami. Očakáva sa, že prelomí obmedzenia tradičných jednoreceptorových agonistických liekov, poskytne silnejšiu zbraň na riešenie čoraz závažnejších problémov obezity a metabolických ochorení, podporí ďalší rozvoj príbuzných medicínskych odborov, zlepší kvalitu života pacientov a zníži sociálnu medicínsku záťaž.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Rosenstock J je veľmi vplyvný odborník v oblasti medicíny, ktorý úzko spolupracuje s inštitúciami, ako sú University of Texas Southwestern Medical Center a University of Texas Dallas. Vedie tiež výskum v centrách ako kanadské centrum VIGOR a Veloc Clin Res Ctr Med City. Jeho výskum zahŕňa endokrinológiu a metabolizmus, kardiovaskulárny systém a kardiológiu, farmakológiu a experimentálnu medicínu so zameraním na metabolizmus, obezitu a súvisiace liečby a vývoj liekov. J Rosenstock dosiahol významný úspech v klinickej medicíne, od roku 2017 do roku 2024 bol vymenovaný za vysoko citovaného výskumníka. To zdôrazňuje veľký vplyv a široké uznanie jeho práce. Vďaka spolupráci s viacerými výskumnými inštitúciami úspešne previedol poznatky základného výskumu do klinických aplikácií, z ktorých majú úžitok pacienti s metabolickými a kardiovaskulárnymi ochoreniami a napreduje v lekárskej vede. Rosenstock J je uvedený v citácii [4].

▎ Relevantné citácie

[1] Kaur M, Misra S. Prehľad skúmaného lieku GLP-3, nového trojitého agonistického činidla na liečbu obezity[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP a kol. Agonista trojitého hormonálneho receptora GLP-3 pre obezitu-A 2. fáza štúdie[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP a kol. Trojitý agonista hormonálneho receptora GLP-3 pre steatotické ochorenie pečene spojené s metabolickou dysfunkciou: randomizovaná štúdia fázy 2a [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, a kol. GLP-3, GIP, GLP-1 a agonista receptora glukagónu, pre ľudí s metabolizmom typu 2: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom a aktívnou látkou kontrolovaná štúdia fázy 2 s paralelnými skupinami vykonaná v USA[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, et al. GLP-3 – revolučný nedávno vyvinutý agonista GLP – prehľad literatúry[J]. Kvalita v športe, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Pirro V, Pearson MJ, Lin Y a kol. Účinky agonistu GLP-3 trojitého hormonálneho receptora na profilovanie lipidov u účastníkov s obezitou[J]. Diabetes, 2024,73.DOI:10.2337/db24-117-OR.

[7] Wen Y, Lemen D, Chen Y a kol. Redukciu lipoproteínov bohatých na triglyceridy s GLP-3 v metabolizme typu 2 možno vysvetliť súčasným znížením hladín ANGPTL3/8[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Účinnosť GLP-3 na redukciu hmotnosti a jeho kardiometabolické účinky u dospelých: Systematický prehľad a metaanalýza[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y a kol. Agonista trojitého hormónového receptora GLP-3 významne zlepšuje profily lipoproteínov a apolipoproteínov u účastníkov s obezitou alebo nadváhou[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: trojitý agonista inkretínového receptora na liečbu obezity[J]. Znalecký posudok o vyšetrovacích drogách, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.