GLP-3 10 mg

▎ GLP-3-Struktur

▎ GLP-3-Forschung

Was ist der Forschungshintergrund von GLP-3?

Fettleibigkeit ist heute eines der größten Probleme der öffentlichen Gesundheit. Fettleibigkeit kann zu einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen führen, wie z. B. Typ-2-Stoffwechsel, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck, Dyslipidämie und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung. Da die Häufigkeit von Fettleibigkeit kontinuierlich zunimmt, besteht ein wachsender Bedarf an neuen Therapien, die das Körpergewicht effektiv kontrollieren und den Gesundheitszustand verbessern können ^[1] . Obwohl Änderungen des Lebensstils, wie z. B. mehr körperliche Aktivität und eine Reduzierung der Nahrungsaufnahme, die primären Methoden zur Gewichtskontrolle sind, bleibt die langfristige Aufrechterhaltung des Gewichtsverlusts für viele betroffene Erwachsene eine Herausforderung. GLP-3 ist ein neuartiger Dreifachrezeptoragonist, der auf den Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R), den Glucose-abhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor (GIPR) und den Glucagonrezeptor (GCGR) wirkt. Dieser Multirezeptor-Wirkmechanismus verleiht ihm einzigartige Vorteile bei der Gewichtsabnahme. Im Vergleich zu Medikamenten zur Gewichtsreduktion, die auf einen einzelnen Rezeptor wirken, kann GLP-3 die Stoffwechselprozesse des Körpers umfassender regulieren ^[1] . GLP-3 erreicht eine Gewichtsabnahme durch die Regulierung mehrerer Hormonrezeptoren. Es hat nicht nur einen erheblichen Gewichtsverlusteffekt, sondern auch relativ leichte gastrointestinale Nebenwirkungen. Darüber hinaus hat GLP-3 als dreifacher Rezeptoragonist im Vergleich zu anderen neuen Medikamenten zur Gewichtsreduktion eine stärkere Wirkung zur Gewichtsreduktion und einen größeren Anwendungsbereich.

Was ist der Wirkungsmechanismus von GLP-3?

Der Wirkungsmechanismus von GLP-3 beruht hauptsächlich auf seinen agonistischen Wirkungen auf mehrere Rezeptoren. Erstens erhöht seine agonistische Wirkung auf den Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R) die Insulinsekretion, hemmt die Glucagonsekretion, senkt den Blutzuckerspiegel und verzögert gleichzeitig die Magenentleerung, steigert das Sättigungsgefühl und reduziert die Nahrungsaufnahme ^[2] . Zweitens kann seine agonistische Wirkung auf den glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor (GIPR) die Insulinsekretion fördern, die Glukoseverwertung verbessern und einen Einfluss auf den Fettstoffwechsel haben, indem es die Lipolyse hemmt und die Fettsynthese fördert ^[2] . Obwohl die agonistische Wirkung von GLP-3 auf den Glucagonrezeptor (GCGR) normalerweise die Glykogenolyse und Gluconeogenese in der Leber fördert und so den Blutzuckerspiegel erhöht, wird dieser Effekt der Erhöhung des Blutzuckers unter der Wirkung von GLP-3 durch die Wirkung der beiden anderen Rezeptoren ausgeglichen. Gleichzeitig fördert es die Lipolyse und reduziert die Fettansammlung ^[2] . Dieser Multi-Target-Wirkmechanismus könnte bei der Behandlung von Fettleibigkeit wirksamer sein als einzelne Rezeptoragonisten.

Durch die gleichzeitige Aktivierung dieser drei Rezeptoren kann GLP-3 eine Vielzahl von metabolischen Regulierungseffekten ausüben und therapeutische Wirkungen bei Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten hervorrufen. Im Hinblick auf die Regulierung des Blutzuckerspiegels kann GLP-3 den Blutzuckerspiegel effektiv regulieren, da die Aktivierung von GLP-1R und GIPR die Insulinsekretion fördert und die Glucagonsekretion hemmt und die Aktivierung von GCGR durch die Wirkung der anderen beiden Rezeptoren ausgeglichen wird, was für die Behandlung des Typ-2-Stoffwechsels von großer Bedeutung ist ^{[1, 2]} . Im Hinblick auf die Reduzierung der Fettansammlung fördert die Aktivierung von GCGR die Lipolyse und reduziert die Fettansammlung. Gleichzeitig erhöht die Aktivierung von GLP-1R das Sättigungsgefühl und reduziert die Nahrungsaufnahme, wodurch die Fettsynthese weiter reduziert wird ^{[1, 2]} . Darüber hinaus hat GLP-3 auch eine positive Wirkung bei nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen. Es kann den Fettgehalt in der Leber reduzieren und die Leberfunktion verbessern. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zeigte, dass die durchschnittliche relative Veränderung des Leberfetts in der GLP-3-Behandlungsgruppe nach 24 Wochen deutlich geringer war als in der Placebogruppe ^[3].

Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei den Daten um HbA1c, Körpergewicht, Blutdruck und Lipide um Mittelwerte der kleinsten Quadrate (mit Fehlerbalken, die SEs anzeigen) aus dem Wirksamkeitsanalysesatz.

Quelle: PubMed ^[4]

Wie genau reguliert GLP-3 den Glukosestoffwechsel nach der Aktivierung der drei Rezeptoren?

GLP-3 reguliert den Blutzucker durch mehrere Mechanismen, darunter die Aktivierung von GLP-1- und GIP-Rezeptoren, die Stimulierung der Insulinsekretion, die Hemmung der Glucagonsekretion, die Verzögerung der Magenentleerung, die Regulierung des Fettstoffwechsels und die Senkung der ANGPTL3/8-Spiegel. Im Hinblick auf die Blutzuckerregulierung wirkt GLP-3 auf GLP-1- und GIP-Rezeptoren, fördert die Empfindlichkeit der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse gegenüber Glukose, synthetisiert und setzt Insulin frei und fördert dann die Aufnahme und Nutzung von Glukose durch Gewebe, wodurch der Effekt einer Senkung des Blutzuckers erzielt wird ^{[4, 5]} . In einer Studie an Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel zeigte GLP-3 eine signifikante Wirkung bei der Reduzierung von glykiertem Hämoglobin (HbA1c), das weitgehend von seiner Rolle bei der Stimulierung profitiert Insulinsekretion (Rosenstock J, 2023). Gleichzeitig kann die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors die Glucagonsekretion durch die α-Zellen der Bauchspeicheldrüse hemmen und so einen zu hohen Blutzuckerspiegel verhindern. In klinischen Studien wurde beobachtet, dass der Glucagonspiegel von Patienten, die GLP-3 verwendeten, gesunken war, was wiederum dazu beitrug, die Stabilität des Blutzuckers aufrechtzuerhalten ^{[4, 5]} . Die Aktivierung von GLP-1- und GIP-Rezeptoren kann auch die Geschwindigkeit der Magenentleerung verzögern, die Verdauung und Aufnahme von Nahrungsmitteln verlangsamen und den starken Anstieg des postprandialen Blutzuckers reduzieren. Studien haben gezeigt, dass sich die Magenentleerungszeit von mit GLP-3 behandelten Patienten nach dem Essen deutlich verlängert und dadurch der Spitzenwert des postprandialen Blutzuckers sinkt ^[4].

Die Regulierung des Fettstoffwechsels durch GLP-3 beeinflusst indirekt auch den Glukosestoffwechsel. Beispielsweise wurde in Studien an adipösen Patienten festgestellt, dass GLP-3 die Spiegel von Triglyceriden (TG), Low-Density-Lipoprotein (LDL) und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL)-Cholesterin senken kann ^{[2, 6]} . Diese Verbesserung des Lipidstoffwechsels hängt möglicherweise mit der Verbesserung der Insulinsensitivität zusammen und trägt so zur Blutzuckerkontrolle bei. Insbesondere steigt nach der GLP-3-Behandlung der Plasmaspiegel von 3-Hydroxybuttersäure (3-HB), begleitet von einem Anstieg von 3-Hydroxybutyrylcarnitin (COH ₄), dem Verhältnis von Acetylcarnitin zu freiem Carnitin (C ₂/C ₀) und mittelkettigem Acylcarnitin, was auf eine verstärkte Lipolyse im Fettgewebe und eine erhöhte Abhängigkeit von der Fettoxidation hinweist.

GLP-3 kann auch die gesamten Dihydroceramide (DhCer) reduzieren, und diese Veränderung ist mit einer verbesserten Insulinsensitivität, einer verringerten Lebersteatose und systemischen Entzündungen verbunden ^[6] . Gleichzeitig kann GLP-3 auch die Konzentration des ANGPTL3/8-Komplexes im Serum von Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel reduzieren und so den Glukosestoffwechsel regulieren ^[7] . ANGPTL3/8 ist der wirksamste zirkulierende Inhibitor der Lipoproteinlipase (LPL) und sein Serumspiegel steht in direktem Zusammenhang mit TG und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C). GLP-3 reduziert den ANGPTL3/8-Spiegel, der den Glukosestoffwechsel regulieren kann, indem er triglyceridreiche Lipoproteine ​​reduziert ^[7] .

In welchen Aspekten zeigt GLP-3 seine Wirkung?

Signifikanter Gewichtsverlusteffekt: 

GLP-3 hat in mehreren klinischen Studien signifikante Auswirkungen auf die Gewichtsabnahme gezeigt. Beispielsweise kam es in einer klinischen Studie mit 338 Erwachsenen ^[2] bei Patienten, die mit unterschiedlichen GLP-3-Dosen behandelt wurden, nach 48 Wochen zu einem signifikanten Gewichtsverlust. Unter ihnen hatten Patienten in der 12-mg-Dosisgruppe einen Gewichtsverlust von 24,2 %, und ein hoher Anteil der Patienten erreichte einen Gewichtsverlust in unterschiedlichem Ausmaß. Beispielsweise verloren bei den Patienten, die Dosen von 4 mg, 8 mg und 12 mg erhielten, 92 %, 100 % bzw. 100 % der Patienten 5 % oder mehr ihres Körpergewichts. In einer anderen Studie ^[8] zeigten zwei randomisierte kontrollierte Studien mit 353 Typ-2-Stoffwechselpatienten, dass GLP-3 im Vergleich zum Placebo das Körpergewicht der Patienten signifikant um 11,89 kg reduzieren und das glykierte Hämoglobin (HbA1C) senken konnte. Darüber hinaus verursachte GLP-3 in einer Studie mit nicht-diabetischen adipösen erwachsenen Patienten einen Gewichtsverlust von 24,2 % bei den Patienten, und 83 % der Patienten verloren nach 48 Wochen 15 % oder mehr ihres Körpergewichts. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass GLP-3 ein großes Potenzial zur Gewichtsabnahme hat.

Behandlung des Typ-2-Stoffwechsels : 

GLP-3 zeigt auch ein gewisses Potenzial bei der Behandlung des Typ-2-Stoffwechsels. In einigen klinischen Studien hat GLP-3 eine Verringerung des glykierten Hämoglobins (HbA1c) und einen dosisabhängigen Gewichtsverlust gezeigt. Beispielsweise zeigte GLP-3 in einer Studie bei Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel eine signifikante Blutzuckerkontrollwirkung und reduzierte das glykierte Hämoglobin im Vergleich zum Placebo um 1,64 % ^{[4, 8]} . Darüber hinaus zeigten Tiermodelle mit Typ-2-Metabolismus in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Phase-2-Parallelgruppenstudie eine signifikante Verringerung des glykierten Hämoglobinspiegels und einen dosisabhängigen Gewichtsverlust nach der Behandlung mit GLP-3 ^[4] . Dies ist auf die umfassende Wirkung des Arzneimittels auf GLP-1, GCGR und GIPR zurückzuführen, die den Glukosestoffwechsel und die Energiebilanz verbessert.

Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren: 

GLP-3 kann nicht nur das Körpergewicht reduzieren, sondern auch kardiovaskuläre Risikofaktoren wie das Serumlipidprofil und den glykierten Hämoglobinspiegel verbessern. Dies deutet auf einen engen pathophysiologischen Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen hin, und GLP-3 kann die kardiovaskuläre Gesundheit adipöser Patienten auf mehreren Wegen verbessern. Beispielsweise kann die Reduzierung der Non-HDL-C-, ApoB- und LDLP-Spiegel das Risiko einer Arteriosklerose verringern; Eine Reduzierung des glykierten Hämoglobinspiegels kann die Blutzuckerkontrolle bei Stoffwechselpatienten verbessern und dadurch das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen verringern ^[8-10] .

Behandlung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD): 

GLP-3 ist ein neuartiges Dreifachrezeptor-Agonistenpeptid, das auf den Glucagonrezeptor (GCGR), den glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor (GIPR) und den Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R) abzielt. Studien haben gezeigt, dass GLP-3 Potenzial für die Behandlung nichtalkoholischer Fettlebererkrankungen hat. In einer Studie wurde eine 48-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Teilnehmern mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter Fettlebererkrankung und einem Leberfettgehalt von ≥ 10 % durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass nach 24 Wochen die durchschnittlichen Veränderungen des Leberfetts im Vergleich zum Ausgangswert bei Teilnehmern, die mit unterschiedlichen GLP-3-Dosen (1 mg, 4 mg, 8 mg und 12 mg) behandelt wurden, jeweils -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % und -82,4 % betrugen, während sie in der Placebogruppe +0,3 % betrugen ^[3] . Dies weist darauf hin, dass GLP-3 möglicherweise eine signifikante therapeutische Wirkung auf die nichtalkoholische Fettlebererkrankung hat.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass GLP-3 als neuartiger Dreifachrezeptoragonist ein großes Potenzial bei der Behandlung von Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten aufweist. Es kann den Glucagonrezeptor, den glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor und den Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor aktivieren und so den Stoffwechsel des Körpers aus mehreren Dimensionen umfassend regulieren, die Blutzuckerkontrolle verbessern, das Körpergewicht reduzieren und den Fettstoffwechsel regulieren. Das Aufkommen von GLP-3 eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Fettleibigkeit, Typ-2-Stoffwechsel und anderen Krankheiten. Es wird erwartet, dass es die Beschränkungen traditioneller Einzelrezeptor-Agonisten-Medikamente durchbricht, eine wirksamere Waffe zur Lösung der immer schwerwiegenderen Probleme von Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen darstellt, die Weiterentwicklung verwandter medizinischer Bereiche fördert, die Lebensqualität der Patienten verbessert und die soziale medizinische Belastung verringert.

Über den Autor

Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.

Autor wissenschaftlicher Zeitschriften

Rosenstock J ist ein äußerst einflussreicher Wissenschaftler im medizinischen Bereich, der eng mit Institutionen wie dem University of Texas Southwestern Medical Center und der University of Texas Dallas zusammenarbeitet. Er forscht außerdem an Zentren wie dem Canadian VIGOR Centre und dem Veloc Clin Res Ctr Med City. Seine Forschung umfasst Endokrinologie und Stoffwechsel, Herz-Kreislauf-System und Kardiologie, Pharmakologie und experimentelle Medizin, mit einem Schwerpunkt auf Stoffwechsel, Fettleibigkeit und damit verbundenen Behandlungen und Arzneimittelentwicklung. J Rosenstock hat bedeutende Erfolge in der klinischen Medizin erzielt und wurde von 2017 bis 2024 als „Highly Cited Researcher“ ausgezeichnet. Dies unterstreicht die große Wirkung und breite Anerkennung seiner Arbeit. Durch die Zusammenarbeit mit mehreren Forschungseinrichtungen hat er Grundlagenforschungsergebnisse erfolgreich in klinische Anwendungen umgesetzt, die Patienten mit Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugute kommen und die medizinische Wissenschaft voranbringen. Rosenstock J ist in der Quellenangabe aufgeführt [4].

▎ Relevante Zitate

[1] Kaur M, Misra S. Eine Übersicht über ein Prüfpräparat GLP-3, einen neuartigen Dreifachagonisten zur Behandlung von Fettleibigkeit[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple-Hormon-Rezeptor-Agonist GLP-3 für Adipositas-A-Phase-2-Studie[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Dreifacher Hormonrezeptoragonist GLP-3 für metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung: eine randomisierte Phase-2a-Studie[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. GLP-3, ein GIP-, GLP-1- und Glucagonrezeptor-Agonist, für Menschen mit Typ-2-Metabolismus: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit parallelen Gruppen, durchgeführt in den USA[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

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[10] Ray A. GLP-3: ein dreifacher Inkretinrezeptor-Agonist zur Behandlung von Fettleibigkeit[J]. Gutachten zu Prüfpräparaten, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

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