|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ Структура GLP-3
Крыніца: PubChem |
Паслядоўнасць: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Малекулярная формула: C 221H 342N 46O68 Малекулярная маса: 4731 г/моль Нумар CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Сінонімы: LY3437943 |
▎ Даследаванне GLP-3
Якая даследчая база GLP-3?
Атлусценне сёння з'яўляецца адной з асноўных праблем аховы здароўя. Атлусценне можа прывесці да розных праблем са здароўем, такіх як метабалізм 2 тыпу, сардэчна-сасудзістыя захворванні, гіпертанія, дысліпідэмія і неалкогольная тлушчавая хвароба печані. З бесперапынным павелічэннем колькасці выпадкаў атлусцення расце попыт на новыя метады лячэння, якія могуць эфектыўна кіраваць масай цела і паляпшаць стан здароўя [1] . Нягледзячы на тое, што змяненне ладу жыцця, напрыклад павелічэнне фізічнай актыўнасці і памяншэнне спажывання ежы, з'яўляюцца асноўнымі метадамі кантролю вагі, працяглае захаванне страты вагі застаецца праблемай для многіх пацярпелых дарослых. GLP-3 з'яўляецца новым агоністом патройных рэцэптараў, які дзейнічае на рэцэптар глюкагоноподобного пептыда-1 (GLP-1R), рэцэптар глюкоза-залежнага инсулинотропного поліпептыда (GIPR) і рэцэптар глюкагону (GCGR). Гэты мульты-рэцэптарны механізм дзеяння дае яму унікальныя перавагі ў страце вагі. У параўнанні з прэпаратамі для пахудання, якія дзейнічаюць на адзін рэцэптар, GLP-3 можа больш комплексна рэгуляваць метабалічныя працэсы ў арганізме [1] . GLP-3 дасягае страты вагі, рэгулюючы некалькі гарманальных рэцэптараў. Гэта не толькі мае значны эфект страты вагі, але і мае адносна лёгкія страўнікава-кішачныя пабочныя эфекты. Акрамя таго, у параўнанні з іншымі новымі прэпаратамі для зніжэння вагі, GLP-3, як патройны агоністом рэцэптараў, мае больш магутны эфект для зніжэння вагі і больш шырокі спектр прыдатных папуляцый.
Які механізм дзеяння GLP-3?
Механізм дзеяння GLP-3 галоўным чынам абумоўлены яго агонистическим дзеяннем на мноства рэцэптараў. Па-першае, яго агонистический эфект на рэцэптар глюкагонападобны пептыда-1 (GLP-1R) павялічвае сакрэцыю інсуліну, інгібіруе сакрэцыю глюкагону, зніжае ўзровень глюкозы ў крыві і ў той жа час затрымлівае апаражненне страўніка, павялічвае пачуццё сытасці і памяншае спажыванне ежы [2] . Па-другое, яго агонистический эфект на глюкозозависимый инсулинотропный поліпептыдны рэцэптар (GIPR) можа спрыяць сакрэцыі інсуліну, павышаць утылізацыю глюкозы і аказваць уплыў на метабалізм тлушчаў, інгібіруючы ліполіз і спрыяючы сінтэзу тлушчу [2] . Больш за тое, хоць агонистический эфект GLP-3 на рэцэптары глюкагона (GCGR) звычайна спрыяе гликогенолизу і глюконеогенезу ў печані, павялічваючы ўзровень глюкозы ў крыві, пад дзеяннем GLP-3 гэты эфект павышэння ўзроўню глюкозы ў крыві кампенсуецца эфектамі двух іншых рэцэптараў. У той жа час ён спрыяе ліполізу і памяншае назапашванне тлушчу [2] . Гэты шматмэткавы спосаб дзеяння можа быць больш эфектыўным пры лячэнні атлусцення, чым адзінкавыя агоністы рэцэптараў.
Адначасова актывуючы гэтыя тры рэцэптары, GLP-3 можа аказваць розныя метабалічныя рэгулятарныя эфекты і вырабляць тэрапеўтычны эфект пры атлусценні і звязаных з ім захворванняў. З пункту гледжання рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві, з-за актывацыі GLP-1R і GIPR, якія спрыяюць сакрэцыі інсуліну і інгібіруюць сакрэцыю глюкагона, а таксама актывацыі GCGR, якая кампенсуецца эфектамі двух іншых рэцэптараў, GLP-3 можа эфектыўна рэгуляваць узровень глюкозы ў крыві, што мае вялікае значэнне для лячэння метабалізму тыпу 2 [1, 2] . З пункту гледжання памяншэння назапашвання тлушчу, актывацыя GCGR спрыяе ліполізу і памяншае назапашванне тлушчу. У той жа час актывацыя GLP-1R павялічвае пачуццё сытасці і памяншае спажыванне ежы, яшчэ больш зніжаючы сінтэз тлушчу [1, 2] . Акрамя таго, GLP-3 таксама дабратворна ўплывае на неалкогольную тлушчавую хваробу печані. Гэта можа паменшыць ўтрыманне тлушчу ў печані і палепшыць працу печані. Рандомізірованное падвойнае сляпое плацебо-кантраляванае даследаванне паказала, што сярэдняе адноснае змяненне тлушчу ў печані ў групе лячэння GLP-3 праз 24 тыдні было значна ніжэй, чым у групе плацебо [3] ..
HbA1c, маса цела, артэрыяльны ціск і ліпіды Дадзеныя з'яўляюцца сярэднімі квадратамі (з палоскамі памылак, якія паказваюць SE) з набору аналізу эфектыўнасці, калі не пазначана іншае.
Крыніца: PubMed [4]
Як менавіта GLP-3 рэгулюе метабалізм глюкозы пасля актывацыі трох рэцэптараў?
GLP-3 рэгулюе ўзровень глюкозы ў крыві праз некалькі механізмаў, уключаючы актывацыю рэцэптараў GLP-1 і GIP, стымуляцыю сакрэцыі інсуліну, інгібіраванне сакрэцыі глюкагона, затрымку апаражнення страўніка, рэгуляцыю тлушчавага абмену і зніжэнне ўзроўню ANGPTL3/8. З пункту гледжання рэгуляцыі глюкозы ў крыві, GLP-3 дзейнічае на рэцэптары GLP-1 і GIP, павышаючы адчувальнасць β-клетак падстраўнікавай залозы да глюкозы, сінтэзуючы і вызваляючы інсулін, а затым спрыяючы паглынанню і выкарыстанню глюкозы тканінамі, дасягаючы эфекту зніжэння ўзроўню глюкозы ў крыві [4, 5] . У даследаванні пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу GLP-3 паказаў значны эфект зніжэння гликированного гемаглабіну (HbA1c), які ў значнай ступені спрыяе яго ролі ў стымуляцыі сакрэцыі інсуліну (Rosenstock J, 2023). У той жа час актывацыя рэцэптара GLP-1 можа інгібіраваць сакрэцыю глюкагона α-клеткамі падстраўнікавай залозы, прадухіляючы занадта высокі ўзровень глюкозы ў крыві. У клінічных даследаваннях было заўважана, што ўзровень глюкагона ў пацыентаў, якія ўжываюць GLP-3, знізіўся, што, у сваю чаргу, дапамагае падтрымліваць стабільны ўзровень глюкозы ў крыві [4, 5] . Актывацыя рэцэптараў GLP-1 і GIP можа таксама запаволіць хуткасць апаражнення страўніка, запаволіць пераварванне і ўсмоктванне ежы і паменшыць рэзкае павышэнне ўзроўню глюкозы ў крыві пасля ежы. Даследаванні паказалі, што час апаражнення страўніка ў пацыентаў, якія атрымлівалі GLP-3, значна падаўжаецца пасля ежы, тым самым зніжаючы пікавае значэнне глюкозы ў крыві пасля ежы [4].
Рэгуляцыя тлушчавага абмену GLP-3 таксама ўскосна ўплывае на метабалізм глюкозы. Напрыклад, у даследаваннях пацыентаў з атлусценнем было выяўлена, што GLP-3 можа зніжаць узровень трыгліцерыдаў (ТГ), халестэрыну ліпапратэінаў нізкай шчыльнасці (ЛПНП) і ліпапратэінаў вельмі нізкай шчыльнасці (ЛПОНП) [2, 6] . Такое паляпшэнне ліпіднага абмену можа быць звязана з паляпшэннем адчувальнасці да інсуліну, што спрыяе кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві. У прыватнасці, пасля лячэння GLP-3 узровень 3-гидроксимасляной кіслаты (3-HB) у плазме павялічваецца, што суправаджаецца павелічэннем 3-гидроксибутирилкарнитина (C 4OH), суадносін ацэтылкарніціну і вольнага карнитина (C 2/ C 0) і ацилкарнитина з сярэдняй ланцугом, што паказвае на ўзмацненне ліполізу ў тлушчавай тканіны і павышаную залежнасць ад акіслення тлушчу.
GLP-3 таксама можа зніжаць агульныя дыгідрацэраміды (DhCers), і гэта змяненне звязана з паляпшэннем адчувальнасці да інсуліну, памяншэннем стеатоза печані і сістэмнага запалення [6] . У той жа час GLP-3 таксама можа зніжаць канцэнтрацыю комплексу ANGPTL3/8 у сыроватцы крыві пацыентаў з метабалізмам тыпу 2, рэгулюючы метабалізм глюкозы [7] . ANGPTL3/8 з'яўляецца найбольш эфектыўным цыркулюючым інгібітарам ліпапратэінліпазы (LPL), і яго ўзровень у сыроватцы крыві наўпрост звязаны з ТГ і халестэрынам ліпапратэінаў нізкай шчыльнасці (ЛПНП). GLP-3 зніжае ўзровень ANGPTL3/8, які можа рэгуляваць метабалізм глюкозы шляхам зніжэння ўзроўню багатых трыгліцерыдамі ліпапратэінаў [7] .
У якіх аспектах праяўляецца GLP-3?
Значны эфект пахудання:
GLP-3 паказаў значны эфект страты вагі ў шматлікіх клінічных выпрабаваннях. Напрыклад, у клінічным даследаванні з удзелам 338 дарослых [2] пацыенты, якія атрымлівалі розныя дозы GLP-3, мелі значную страту вагі праз 48 тыдняў. Сярод іх пацыенты ў групе дозы 12 мг страцілі вагу на 24,2%, і вялікая частка пацыентаў дасягнула страты вагі ў рознай ступені. Напрыклад, сярод пацыентаў, якія атрымлівалі дозы 4 мг, 8 мг і 12 мг, 92%, 100% і 100% пацыентаў страцілі 5% і больш масы цела адпаведна. У іншым даследаванні [8] два рандомізірованный кантраляваных выпрабаванні з удзелам 353 пацыентаў з метабалізмам 2-га тыпу паказалі, што ў параўнанні з плацебо GLP-3 можа значна знізіць масу цела пацыентаў на 11,89 кг і знізіць глікаваны гемаглабін (HbA1C). Акрамя таго, падчас выпрабаванняў дарослых пацыентаў без цукровага дыябету, якія пакутуюць атлусценнем, GLP-3 выклікаў страту вагі на 24,2% у пацыентаў, а 83% пацыентаў страцілі 15% і больш масы цела за 48 тыдняў. Гэтыя вынікі паказваюць, што GLP-3 мае вялікі патэнцыял у страце вагі.
Лячэнне метабалізму 2 тыпу :
GLP-3 таксама паказвае пэўны патэнцыял у лячэнні метабалізму 2 тыпу. У некаторых клінічных даследаваннях GLP-3 паказала зніжэнне ўзроўню гликированного гемаглабіну (HbA1c) і залежную ад дозы страту вагі. Напрыклад, у адным даследаванні ў пацыентаў з метабалізмам тыпу 2 GLP-3 паказаў значны эфект кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві, знізіўшы глікаваны гемаглабін на 1,64% у параўнанні з плацебо [4, 8] . Акрамя таго, у рандомізірованном, падвойным сляпым, плацебо і актыўным кантраляваным паралельным групавым выпрабаванні фазы 2, мадэлі на жывёл з метабалізмам тыпу 2 паказалі значнае зніжэнне ўзроўню гликированного гемаглабіну і залежную ад дозы страту вагі пасля лячэння GLP-3 [4] . Гэта можна звязаць з комплексным уздзеяннем прэпарата на GLP-1, GCGR і GIPR, якія паляпшаюць метабалізм глюкозы і энергетычны баланс.
Паляпшэнне сардэчна-сасудзістых фактараў рызыкі:
GLP-3 можа не толькі знізіць масу цела, але і палепшыць сардэчна-сасудзістыя фактары рызыкі, такія як ліпідны профіль сыроваткі і ўзроўні гликированного гемаглабіну. Гэта паказвае на цесную патафізіялагічную сувязь паміж атлусценнем і сардэчна-сасудзістымі захворваннямі, і GLP-3 можа палепшыць здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы пацыентаў з атлусценнем праз некалькі шляхоў. Напрыклад, зніжэнне ўзроўню не-HDL-C, apoB і LDLP можа знізіць рызыку атэрасклерозу; зніжэнне ўзроўню глікаванага гемаглабіну можа палепшыць кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві ў пацыентаў з абменам рэчываў, тым самым зніжаючы рызыку сардэчна-сасудзістых ускладненняў [8-10] .
Лячэнне неалкогольной тлушчавай хваробы печані (НАЖБП):
GLP-3 - гэта новы пептыд-агоніст патройнага рэцэптара, які нацэлены на рэцэптар глюкагона (GCGR), рэцэптар глюкоза-залежнага інсулінатропнага поліпептыда (GIPR) і рэцэптар глюкагонападобнага пептыда-1 (GLP-1R). Даследаванні паказалі, што GLP-3 мае патэнцыял у лячэнні неалкагольнай тлушчавай хваробы печані. У адным даследаванні было праведзена рандомізірованное падвойнае сляпое плацебо-кантраляванае даследаванне працягласцю 48 тыдняў з удзелам удзельнікаў з тлушчавай дыстрафіяй печані, звязанай з метабалічнымі дысфункцыямі, і ўтрыманнем тлушчу ў печані ≥10%. Вынікі паказалі, што праз 24 тыдні сярэднія змены тлушчу ў печані адносна зыходнага ўзроўню ва ўдзельнікаў, якія атрымлівалі розныя дозы GLP-3 (1 мг, 4 мг, 8 мг і 12 мг), былі -42,9%, -57,0%, -81,4% і -82,4% адпаведна, у той час як у групе плацебо было +0,3% [3] . Гэта сведчыць аб тым, што GLP-3 можа мець значны тэрапеўтычны эфект пры неалкогольной тлушчавай хваробы печані.
У заключэнне, як новы агоністом патройных рэцэптараў, GLP-3 паказвае вялікі патэнцыял у лячэнні атлусцення і звязаных з ім захворванняў. Ён можа актываваць рэцэптар глюкагону, рэцэптар глюкоза-залежнага инсулинотропного поліпептыда і рэцэптар глюкагоноподобного пептыда-1, комплексна рэгулюючы метабалізм арганізма ў розных вымярэннях, паляпшаючы кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві, зніжаючы масу цела і рэгулюючы ліпідны абмен. З'яўленне GLP-3 прыносіць новыя магчымасці лячэння для пацыентаў з атлусценнем, метабалізмам 2 тыпу і іншымі захворваннямі. Чакаецца, што ён пераадолее абмежаванні традыцыйных прэпаратаў-агоністаў адзінкавых рэцэптараў, стане больш магутнай зброяй для вырашэння ўсё больш сур'ёзных праблем атлусцення і метабалічных захворванняў, будзе садзейнічаць далейшаму развіццю сумежных медыцынскіх абласцей, палепшыць якасць жыцця пацыентаў і паменшыць сацыяльную медыцынскую нагрузку.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка
Навуковы часопіс Аўтар
Розенсток Дж - вельмі ўплывовы навуковец у галіне медыцыны, які цесна супрацоўнічае з такімі ўстановамі, як Паўднёва-Заходні медыцынскі цэнтр Тэхаскага ўніверсітэта і Даласскі ўніверсітэт Тэхаса. Ён таксама праводзіць даследаванні ў такіх цэнтрах, як Канадскі цэнтр VIGOR і Veloc Clin Res Ctr Med City. Яго даследаванні ахопліваюць эндакрыналогію і метабалізм, сардэчна-сасудзістую сістэму і кардыялогію, фармакалогію і эксперыментальную медыцыну з упорам на метабалізм, атлусценне і звязаныя з імі метады лячэння і распрацоўку лекаў. Дж. Розеншток дасягнуў значных поспехаў у клінічнай медыцыне, атрымаўшы званне высокацытаванага даследчыка з 2017 па 2024 гады. Гэта падкрэслівае вялікі ўплыў і шырокае прызнанне яго працы. Дзякуючы супрацоўніцтву са шматлікімі даследчыцкімі ўстановамі, ён паспяхова перавёў вынікі фундаментальных даследаванняў у клінічнае прымяненне, прыносячы карысць пацыентам з метабалічнымі і сардэчна-сасудзістымі захворваннямі і развіваючы медыцынскую навуку. Rosenstock J пералічаны ў спасылцы на цытаванне [4].
