|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ GLP-3-struktur
Källa: PubChem |
Sekvens: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekylformel: C 221H 342N 46O68 Molekylvikt: 4731 g/mol CAS-nummer: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Synonymer: LY3437943 |
▎ GLP-3-forskning
Vilken är forskningsbakgrunden för GLP-3?
Fetma är ett av de största folkhälsoproblemen idag. Fetma kan leda till en mängd olika hälsoproblem, såsom typ 2-metabolism, hjärt-kärlsjukdomar, högt blodtryck, dyslipidemi och alkoholfri fettleversjukdom. Med den kontinuerliga ökningen av förekomsten av fetma, finns det en växande efterfrågan på nya terapier som effektivt kan hantera kroppsvikten och förbättra hälsotillståndet [1] . Även om livsstilsförändringar, såsom ökad fysisk aktivitet och minskat födointag, är de primära metoderna för viktkontroll, förblir långsiktigt underhåll av viktminskning en utmaning för många drabbade vuxna. GLP-3 är en ny trippelreceptoragonist som verkar på den glukagonliknande peptid-1-receptorn (GLP-1R), glukosberoende insulinotropisk polypeptidreceptor (GIPR) och glukagonreceptorn (GCGR). Denna verkningsmekanism med flera receptorer ger den unika fördelar vid viktminskning. Jämfört med viktminskningsläkemedel som verkar på en enda receptor kan GLP-3 mer heltäckande reglera kroppens metaboliska processer [1] . GLP-3 uppnår viktminskning genom att reglera flera hormonreceptorer. Det har inte bara en betydande viktminskningseffekt utan har också relativt milda gastrointestinala biverkningar. Jämfört med andra nya viktminskningsläkemedel har GLP-3, som en trippelreceptoragonist, dessutom en mer kraftfull viktminskningseffekt och ett bredare spektrum av tillämpliga populationer.
Vad är verkningsmekanismen för GLP-3?
Verkningsmekanismen för GLP-3 härrör huvudsakligen från dess agonistiska effekter på flera receptorer. För det första ökar dess agonistiska effekt på den glukagonliknande peptid-1-receptorn (GLP-1R) insulinutsöndringen, hämmar glukagonutsöndringen, minskar blodsockernivåerna och fördröjer samtidigt magtömningen, ökar mättnaden och minskar matintaget [2] . För det andra kan dess agonistiska effekt på den glukosberoende insulinotropa polypeptidreceptorn (GIPR) främja insulinutsöndring, förbättra glukosutnyttjandet och ha en inverkan på fettmetabolismen, hämma lipolys och främja fettsyntes [2] . Dessutom, även om den agonistiska effekten av GLP-3 på glukagonreceptorn (GCGR) vanligtvis främjar glykogenolys och glukoneogenes i levern, vilket ökar blodsockernivåerna, under inverkan av GLP-3, kompenseras denna effekt av ökande blodglukos av effekterna av de andra två receptorerna. Samtidigt främjar det lipolys och minskar fettansamlingen [2] . Detta multi-target verkningssätt kan vara mer effektivt vid behandling av fetma än singelreceptoragonister.
Genom att samtidigt aktivera dessa tre receptorer kan GLP-3 utöva en mängd olika metaboliska reglerande effekter och producera terapeutiska effekter på fetma och relaterade sjukdomar. När det gäller reglering av blodsockernivåer, på grund av aktiveringen av GLP-1R och GIPR som främjar insulinutsöndringen och hämmar glukagonutsöndringen, och aktiveringen av GCGR kompenseras av effekterna av de andra två receptorerna, kan GLP-3 effektivt reglera blodsockernivåerna, vilket är av stor betydelse för behandling av metabolism av typ 1,22] . När det gäller att minska fettansamlingen främjar aktiveringen av GCGR lipolys och minskar fettansamlingen. Samtidigt ökar aktiveringen av GLP-1R mättnaden och minskar födointaget, vilket ytterligare minskar fettsyntesen [1, 2] . Dessutom har GLP-3 också en gynnsam effekt på alkoholfri fettleversjukdom. Det kan minska fetthalten i levern och förbättra leverfunktionen. En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie visade att den genomsnittliga relativa förändringen av leverfett i GLP-3-behandlingsgruppen vid 24 veckor var signifikant lägre än den i placebogruppen [3].
HbA1c, kroppsvikt, blodtryck och lipider Data är minsta kvadratiska medelvärden (med felstaplar som visar SE) från effektanalysuppsättningen, om inte annat anges.
Källa:PubMed [4]
Hur exakt reglerar GLP-3 glukosmetabolismen efter aktivering av de tre receptorerna?
GLP-3 reglerar blodsockret genom flera mekanismer, inklusive aktivering av GLP-1- och GIP-receptorer, stimulering av insulinutsöndring, inhibering av glukagonutsöndring, fördröjning av magtömning, reglering av fettmetabolism och minskning av ANGPTL3/8-nivåer. När det gäller reglering av blodsocker verkar GLP-3 på GLP-1- och GIP-receptorer, främjar pankreas-β-cellernas känslighet för glukos, syntetiserar och frisätter insulin och främjar sedan upptaget och utnyttjandet av glukos i vävnader, vilket uppnår effekten av att sänka blodsockrets blodsockerstudie av GLP-patienter [4. visade en signifikant effekt av att minska glykerat hemoglobin (HbA1c), vilket till stor del drar nytta av sin roll i att stimulera insulinutsöndringen (Rosenstock J, 2023). Samtidigt kan aktivering av GLP-1-receptorn hämma utsöndringen av glukagon från pankreatiska α-celler, vilket förhindrar att blodsockret blir för högt. I kliniska studier har det observerats att glukagonnivåerna hos patienter som använder GLP-3 har minskat, vilket i sin tur hjälper till att upprätthålla stabiliteten hos blodsockret [4, 5] . Aktivering av GLP-1- och GIP-receptorer kan också fördröja tömningshastigheten för magsäcken, sakta ner matsmältningen och absorptionen av mat och minska den kraftiga ökningen av postprandial blodsocker. Studier har visat att magtömningstiden för patienter som behandlas med GLP-3 förlängs avsevärt efter att ha ätit, vilket minskar toppvärdet för postprandialt blodsocker [4].
Regleringen av fettomsättningen av GLP-3 påverkar också indirekt glukosmetabolismen. Till exempel, i studier av överviktiga patienter, har det visat sig att GLP-3 kan minska nivåerna av triglycerider (TG), low-density lipoprotein (LDL) och mycket-low-density lipoprotein (VLDL) kolesterol [2, 6] . Denna förbättring av lipidmetabolism kan vara relaterad till förbättringen av insulinkänsligheten, och därigenom bidra till blodsockerkontroll. Specifikt, efter GLP-3-behandling, ökar plasma-3-hydroxismörsyran (3-HB), åtföljd av en ökning av 3-hydroxibutyrylkarnitin (C 4OH), förhållandet mellan acetylkarnitin och fritt karnitin (C 2/C 0), och medelkedjigt acylkarnitin, vilket indikerar ökad lipolys i fettoxidvävnad och ökad fettoxidationsberoende.
GLP-3 kan också minska den totala mängden dihydroceramider (DhCers), och denna förändring är förknippad med förbättrad insulinkänslighet, minskad leversteatos och systemisk inflammation [6] . Samtidigt kan GLP-3 också minska koncentrationen av ANGPTL3/8-komplexet i serumet hos patienter med typ 2-metabolism, vilket reglerar glukosmetabolismen [7] . ANGPTL3/8 är den mest effektiva cirkulerande hämmaren av lipoproteinlipas (LPL), och dess serumnivå är direkt relaterad till TG och lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C). GLP-3 minskar nivån av ANGPTL3/8, som kan reglera glukosmetabolismen genom att minska triglyceridrika lipoproteiner [7] .
I vilka aspekter visar GLP-3 sina effekter?
Betydande viktminskningseffekt:
GLP-3 har visat betydande viktminskningseffekter i flera kliniska prövningar. Till exempel, i en klinisk studie som involverade 338 vuxna [2] hade patienter som behandlats med olika doser av GLP-3 en signifikant viktminskning vid 48 veckor. Bland dem hade patienter i 12 mg-dosgruppen en viktminskning på 24,2 %, och en hög andel av patienterna uppnådde viktminskning i varierande grad. Till exempel bland patienter som fick doser på 4 mg, 8 mg och 12 mg förlorade 92 %, 100 % och 100 % av patienterna 5 % eller mer av sin kroppsvikt. I en annan studie [8] visade två randomiserade kontrollerade studier som involverade 353 patienter med typ 2-metabolism att jämfört med placebo, kunde GLP-3 signifikant minska kroppsvikten hos patienter med 11,89 kg och minska glykerat hemoglobin (HbA1C). Dessutom, i ett försök med icke-diabetes överviktiga vuxna patienter, orsakade GLP-3 en viktminskning på 24,2 % hos patienterna, och 83 % av patienterna förlorade 15 % eller mer av sin kroppsvikt vid 48 veckor. Dessa resultat indikerar att GLP-3 har stor potential för viktminskning.
Behandling av typ 2-metabolism :
GLP-3 visar också en viss potential vid behandling av typ 2-metabolism. I vissa kliniska prövningar har GLP-3 visat en minskning av glykerat hemoglobin (HbA1c) och dosberoende viktminskning. Till exempel, i en studie, hos patienter med typ 2-metabolism, visade GLP-3 en signifikant blodsockerkontrolleffekt, vilket minskade glykerat hemoglobin med 1,64 % jämfört med placebo [4, 8] . Dessutom visade djurmodeller med typ 2-metabolism i en randomiserad, dubbelblind, placebo- och aktivkontrollerad parallellgruppsfas 2-studie en signifikant minskning av nivåerna av glykerat hemoglobin och en dosberoende viktminskning efter att ha fått GLP-3-behandling [4] . Detta kan tillskrivas läkemedlets omfattande effekter på GLP-1, GCGR och GIPR, som förbättrar glukosmetabolismen och energibalansen.
Förbättring av kardiovaskulära riskfaktorer:
GLP-3 kan inte bara minska kroppsvikten utan också förbättra kardiovaskulära riskfaktorer, såsom serumlipidprofil och nivåer av glykerat hemoglobin. Detta indikerar ett nära patofysiologiskt samband mellan fetma och kardiovaskulära sjukdomar, och GLP-3 kan förbättra den kardiovaskulära hälsan hos överviktiga patienter genom flera vägar. Till exempel kan en minskning av nivåerna av icke-HDL-C, apoB och LDLP minska risken för åderförkalkning; sänkning av glykerad hemoglobinnivå kan förbättra blodsockerkontrollen hos metabolismpatienter, och därigenom minska risken för kardiovaskulära komplikationer [8-10] .
Behandling av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD):
GLP-3 är en ny trippelreceptoragonistpeptid som riktar sig mot glukagonreceptorn (GCGR), glukosberoende insulinotropisk polypeptidreceptor (GIPR) och glukagonliknande peptid-1-receptorn (GLP-1R). Studier har visat att GLP-3 har potential vid behandling av icke-alkoholisk fettleversjukdom. I en studie genomfördes en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som varade i 48 veckor på deltagare med metabolisk dysfunktion-associerad fettleversjukdom och en leverfetthalt på ≥10 %. Resultaten visade att vid 24 veckor var de genomsnittliga förändringarna i leverfett i förhållande till baslinjen hos deltagare som behandlades med olika doser av GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg och 12 mg) -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % respektive -82,4 %, medan det var i placebogruppen [3] . Detta indikerar att GLP-3 kan ha en signifikant terapeutisk effekt på icke-alkoholisk fettleversjukdom.
Sammanfattningsvis, som en ny trippelreceptoragonist visar GLP-3 stor potential vid behandling av fetma och relaterade sjukdomar. Det kan aktivera glukagonreceptorn, glukosberoende insulinotropisk polypeptidreceptor och glukagonliknande peptid-1-receptor, genomgående reglera kroppens metabolism från flera dimensioner, förbättra blodsockerkontrollen, minska kroppsvikten och reglera lipidmetabolismen. Framväxten av GLP-3 ger nya behandlingsalternativ för patienter med fetma, typ 2-metabolism och andra sjukdomar. Det förväntas bryta igenom begränsningarna för traditionella enreceptoragonistläkemedel, tillhandahålla ett kraftfullare vapen för att lösa de allt allvarligare problemen med fetma och metabola sjukdomar, främja vidareutvecklingen av relaterade medicinska områden, förbättra patienternas livskvalitet och minska den sociala medicinska bördan.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Rosenstock J är en mycket inflytelserik forskare inom det medicinska området, i nära samarbete med institutioner som University of Texas Southwestern Medical Center och University of Texas Dallas. Han bedriver också forskning vid centra som Canadian VIGOR Center och Veloc Clin Res Ctr Med City. Hans forskning spänner över endokrinologi och metabolism, kardiovaskulära system och kardiologi, farmakologi och experimentell medicin, med fokus på metabolism, fetma och relaterade behandlingar och läkemedelsutveckling. J Rosenstock har nått betydande framgångar inom klinisk medicin, och utnämndes till en mycket citerad forskare från 2017 till 2024. Detta belyser hans arbetes stora genomslag och breda erkännande. Genom samarbete med flera forskningsinstitutioner har han framgångsrikt omsatt grundforskningsresultat till kliniska tillämpningar, till gagn för patienter med metabola och hjärt-kärlsjukdomar och utvecklat medicinsk vetenskap. Rosenstock J är listad i referensen till citat [4].
