|
1 kits(10 ka panaksan)
| Gidaghanon: | |
|---|---|
▎ GLP-3 nga Istruktura
Tinubdan: PubChem |
Pagkasunodsunod: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Pormula sa Molekular: C 221H 342N 46O68 Molekular nga Timbang: 4731 g/mol Numero sa CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Kasingkahulugan:LY3437943 |
▎ GLP-3 Panukiduki
Unsa ang background sa panukiduki sa GLP-3?
Ang sobra nga katambok usa sa mga nag-unang problema sa panglawas sa publiko karon. Ang sobra nga katambok mahimong mosangput sa lainlaing mga problema sa kahimsog, sama sa type 2 nga metabolismo, mga sakit sa cardiovascular, hypertension, dyslipidemia, ug dili alkoholiko nga sakit sa atay nga tambok. Uban sa padayon nga pagtaas sa insidente sa hilabihang katambok, adunay nagkadako nga panginahanglan alang sa bag-ong mga terapiya nga epektibo nga makadumala sa gibug-aton sa lawas ug makapauswag sa kahimtang sa panglawas [1] . Bisan kung ang mga pagbag-o sa estilo sa kinabuhi, sama sa pagdugang sa pisikal nga kalihokan ug pagkunhod sa pag-inom sa pagkaon, mao ang nag-unang mga pamaagi sa pagdumala sa timbang, ang dugay nga pagpadayon sa pagkawala sa timbang nagpabilin nga usa ka hagit alang sa daghang naapektuhan nga mga hamtong. Ang GLP-3 usa ka nobela nga triple receptor agonist nga naglihok sa glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R), glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR), ug glucagon receptor (GCGR). Kini nga multi-receptor nga mekanismo sa aksyon naghatag kini nga talagsaon nga mga bentaha sa pagkawala sa timbang. Kung itandi sa mga tambal sa pagbug-at sa timbang nga naglihok sa usa ka receptor, ang GLP-3 mahimong mas komprehensibo nga makontrol ang mga proseso sa metaboliko sa lawas [1] . Ang GLP-3 nakab-ot ang pagkawala sa timbang pinaagi sa pag-regulate sa daghang mga receptor sa hormone. Kini dili lamang adunay usa ka mahinungdanon nga pagkawala sa timbang nga epekto apan usab adunay medyo malumo nga gastrointestinal nga epekto. Dugang pa, kon itandi sa ubang bag-ong mga tambal sa pagbug-at sa timbang, ang GLP-3, isip triple receptor agonist, adunay mas kusog nga epekto sa pagkawala sa timbang ug mas lapad nga mga magamit nga populasyon.
Unsa ang mekanismo sa paglihok sa GLP-3?
Ang mekanismo sa paglihok sa GLP-3 nag-una gikan sa mga agonistic nga epekto niini sa daghang mga receptor. Una, ang agonistic nga epekto niini sa glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) nagdugang sa pagtago sa insulin, nagpugong sa pagtago sa glucagon, nagpakunhod sa lebel sa glucose sa dugo, ug sa samang higayon naglangan sa pag-usik sa gastric, nagdugang sa pagkabusog, ug nagpakunhod sa pag-inom sa pagkaon [2] . Ikaduha, ang agonistic nga epekto niini sa glucose-dependent nga insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) makapauswag sa pagtago sa insulin, pagpauswag sa paggamit sa glucose, ug adunay epekto sa metabolismo sa tambok, pagpugong sa lipolysis ug pagpasiugda sa fat synthesis [2] . Dugang pa, bisan kung ang agonistic nga epekto sa GLP-3 sa glucagon receptor (GCGR) kasagarang nagpasiugda sa glycogenolysis ug gluconeogenesis sa atay, nga nagdugang sa lebel sa glucose sa dugo, ubos sa aksyon sa GLP-3, kini nga epekto sa pagdugang sa glucose sa dugo gibalanse sa mga epekto sa laing duha ka mga receptor. Sa samang higayon, gipasiugda niini ang lipolysis ug gipakunhod ang pagtipon sa tambok [2] . Kini nga multi-target nga paagi sa aksyon mahimong mas epektibo sa pagtambal sa hilabihang katambok kay sa single receptor agonists.
Pinaagi sa dungan nga pagpaaktibo niining tulo ka mga receptor, ang GLP-3 makahimo og lain-laing mga metabolic regulatory effects ug makahimo og therapeutic effects sa hilabihang katambok ug mga sakit nga may kalabutan. Sa mga termino sa pag-regulate sa lebel sa glucose sa dugo, tungod sa pagpaaktibo sa GLP-1R ug GIPR nga nagpasiugda sa pagtago sa insulin ug pagpugong sa pagtago sa glucagon, ug ang pagpaaktibo sa GCGR nga gibalanse sa mga epekto sa ubang duha nga mga receptor, ang GLP-3 epektibo nga makontrol ang lebel sa glucose sa dugo, nga hinungdanon alang sa pagtambal sa type 2 nga metabolismo [1,2] . Sa mga termino sa pagkunhod sa pagtipon sa tambok, ang pagpaaktibo sa GCGR nagpasiugda sa lipolysis ug nagpakunhod sa pagtipon sa tambok. Sa samang higayon, ang pagpaaktibo sa GLP-1R nagdugang sa pagkabusog ug pagkunhod sa pag-inom sa pagkaon, dugang nga pagkunhod sa fat synthesis [1, 2] . Dugang pa, ang GLP-3 usab adunay usa ka mapuslanon nga epekto sa non-alcoholic fatty liver disease. Kini makapakunhod sa tambok nga sulod sa atay ug makapalambo sa atay function. Ang usa ka randomized, double-blind, placebo-controlled nga pagsulay nagpakita nga ang kasagaran nga relatibong kausaban sa tambok sa atay sa GLP-3 nga grupo sa pagtambal sa 24 ka semana mas ubos kay sa placebo nga grupo [3].
HbA1c, gibug-aton sa lawas, presyon sa dugo, ug mga lipid Ang datos labing gamay nga kuwadrado nga paagi (nga adunay mga error bar nga nagpakita sa mga SE) gikan sa set sa pagtuki sa pagkaepektibo, gawas kung gipahibalo.
Tinubdan:PubMed [4]
Giunsa gyud pag-regulate sa GLP-3 ang metabolismo sa glucose pagkahuman sa pagpaaktibo sa tulo nga mga receptor?
Ang GLP-3 nag-regulate sa glucose sa dugo pinaagi sa daghang mga mekanismo, lakip ang pagpaaktibo sa GLP-1 ug GIP nga mga receptor, pagpukaw sa pagtago sa insulin, pagpugong sa pagtago sa glucagon, paglangan sa pagtangtang sa gastric, pag-regulate sa metabolismo sa tambok, ug pagkunhod sa lebel sa ANGPTL3/8. Sa mga termino sa regulasyon sa glucose sa dugo, ang GLP-3 naglihok sa GLP-1 ug GIP receptors, nagpasiugda sa pagkasensitibo sa pancreatic β cells ngadto sa glucose, nag-synthesize ug nagpagawas sa insulin, ug dayon nagpasiugda sa pagsuyup ug paggamit sa glucose sa mga tisyu, nga nakab-ot ang epekto sa pagkunhod sa glucose sa dugo [4, 5] . (HbA1c), nga kadaghanan nakabenepisyo gikan sa papel niini sa pagpukaw sa pagtago sa insulin (Rosenstock J, 2023). Sa parehas nga oras, ang pagpaaktibo sa GLP-1 nga receptor mahimong makapugong sa pagtago sa glucagon sa mga pancreatic α nga mga selyula, nga makapugong sa glucose sa dugo nga mahimong sobra ka taas. Sa mga pagtuon sa klinika, naobserbahan nga ang lebel sa glucagon sa mga pasyente nga naggamit sa GLP-3 mikunhod, nga sa baylo makatabang sa pagpadayon sa kalig-on sa glucose sa dugo [4, 5] . Ang pagpaaktibo sa GLP-1 ug GIP receptors mahimo usab nga malangan ang rate sa gastric emptying, makapahinay sa paghilis ug pagsuyup sa pagkaon, ug makapakunhod sa kusog nga pagtaas sa postprandial blood glucose. Gipakita sa mga pagtuon nga ang oras sa paghaw-as sa tiyan sa mga pasyente nga gitambalan sa GLP-3 labi nga gidugay pagkahuman sa pagkaon, sa ingon pagkunhod sa peak nga kantidad sa postprandial nga glucose sa dugo [4].
Ang regulasyon sa tambok nga metabolismo sa GLP-3 dili usab direkta nga makaapekto sa metabolismo sa glucose. Pananglitan, sa mga pagtuon sa tambok nga mga pasyente, nakita nga ang GLP-3 makapakunhod sa lebel sa triglycerides (TG), low-density lipoprotein (LDL), ug very-low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol [2, 6] . Kini nga pag-uswag sa metabolismo sa lipid mahimo’g adunay kalabotan sa pagpaayo sa pagkasensitibo sa insulin, sa ingon nakatampo sa pagkontrol sa glucose sa dugo. Sa piho, pagkahuman sa pagtambal sa GLP-3, ang plasma 3-hydroxybutyric acid (3-HB) nagdugang, giubanan sa pagtaas sa 3-hydroxybutyrylcarnitine (C 4OH), ang ratio sa acetylcarnitine sa libre nga carnitine (C 2/ C 0), ug medium-chain acylcarnitine, nga nagpaila sa gipauswag nga lipolysis sa adipose sa tissue ug anoxidation.
Ang GLP-3 mahimo usab nga makunhuran ang kinatibuk-ang dihydroceramides (DhCers), ug kini nga pagbag-o nalangkit sa pagpauswag sa pagkasensitibo sa insulin, pagkunhod sa hepatic steatosis, ug systemic nga panghubag [6] .Sa parehas nga oras, ang GLP-3 mahimo usab nga makunhuran ang konsentrasyon sa ANGPTL3 / 8 complex sa serum sa mga pasyente sa type 2 nga metabolismo, nga nag-regulate sa metabolismo sa glucose [7] . Ang ANGPTL3/8 mao ang labing epektibo nga circulating inhibitor sa lipoprotein lipase (LPL), ug ang lebel sa serum niini direktang nalangkit sa TG ug low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Gipaubos sa GLP-3 ang lebel sa ANGPTL3/8, nga mahimong mag-regulate sa metabolismo sa glucose pinaagi sa pagkunhod sa triglyceride-rich lipoproteins [7] .
Sa unsang mga aspeto gipakita sa GLP-3 ang mga epekto niini?
Mahinungdanon nga epekto sa pagkawala sa timbang:
Gipakita sa GLP-3 ang hinungdanon nga mga epekto sa pagkawala sa timbang sa daghang mga pagsulay sa klinika. Pananglitan, sa usa ka klinikal nga pagtuon nga naglambigit sa 338 ka mga hamtong [2] , ang mga pasyente nga gitambalan sa lain-laing mga dosis sa GLP-3 adunay usa ka mahinungdanon nga pagkawala sa timbang sa 48 ka semana. Lakip kanila, ang mga pasyente sa 12mg dosis nga grupo adunay usa ka gibug-aton sa pagkawala sa 24.2%, ug ang usa ka taas nga proporsiyon sa mga pasyente nakab-ot sa gibug-aton sa pagkawala sa lain-laing mga degrees. Pananglitan, taliwala sa mga pasyente nga nakadawat 4mg, 8mg, ug 12mg dosis, 92%, 100%, ug 100% sa mga pasyente nawad-an sa 5% o labaw pa sa ilang gibug-aton sa lawas, matag usa. Sa laing pagtuon [8] , duha ka randomized controlled trials nga naglambigit sa 353 type 2 metabolism nga mga pasyente nagpakita nga kon itandi sa placebo, ang GLP-3 makapakunhod pag-ayo sa gibug-aton sa lawas sa mga pasyente sa 11.89kg ug makapakunhod sa glycated hemoglobin (HbA1C). Dugang pa, sa usa ka pagsulay sa mga pasyente nga wala’y diabetes nga sobra ka tambok, ang GLP-3 nagpahinabog pagkunhod sa timbang sa 24.2% sa mga pasyente, ug 83% sa mga pasyente nawad-an og 15% o labaw pa sa ilang gibug-aton sa lawas sa 48 ka semana. Kini nga mga resulta nagpakita nga ang GLP-3 adunay dako nga potensyal sa pagkawala sa timbang.
Pagtambal sa type 2 nga metabolismo :
Gipakita usab sa GLP-3 ang piho nga potensyal sa pagtambal sa type 2 nga metabolismo. Sa pipila ka mga pagsulay sa klinika, ang GLP-3 nagpakita sa usa ka pagkunhod sa glycated hemoglobin (HbA1c) ug pagkunhod sa gibug-aton nga nagsalig sa dosis. Pananglitan, sa usa ka pagtuon, sa type 2 nga mga pasyente sa metabolismo, ang GLP-3 nagpakita sa usa ka mahinungdanon nga epekto sa pagkontrol sa glucose sa dugo, nga nagpakunhod sa glycated hemoglobin sa 1.64% kumpara sa placebo [4, 8] . Dugang pa, sa usa ka randomized, double-blind, placebo, ug active-controlled parallel-group phase 2 nga pagsulay, ang mga modelo sa mananap nga adunay type 2 nga metabolismo nagpakita sa usa ka mahinungdanon nga pagkunhod sa glycated hemoglobin nga lebel ug usa ka dose-dependent nga pagkawala sa timbang human makadawat sa GLP-3 nga pagtambal [4] . Mahimo kining ipasangil sa komprehensibo nga epekto sa tambal sa GLP-1, GCGR, ug GIPR, nga nagpauswag sa metabolismo sa glucose ug balanse sa enerhiya.
Pag-uswag sa mga hinungdan sa risgo sa cardiovascular:
Ang GLP-3 dili lamang makapakunhod sa gibug-aton sa lawas apan makapauswag usab sa mga hinungdan sa risgo sa cardiovascular, sama sa serum lipid profile ug glycated hemoglobin nga lebel. Kini nagpakita sa usa ka suod nga pathophysiological koneksyon tali sa hilabihang katambok ug sa cardiovascular nga mga sakit, ug GLP-3 mahimong mopalambo sa cardiovascular nga panglawas sa mga tambok nga mga pasyente pinaagi sa daghang mga agianan. Pananglitan, ang pagkunhod sa non-HDL-C, apoB, ug LDLP nga lebel makapakunhod sa risgo sa atherosclerosis; Ang pagkunhod sa lebel sa glycated hemoglobin makapauswag sa pagkontrol sa glucose sa dugo sa mga pasyente sa metabolismo, sa ingon makunhuran ang peligro sa mga komplikasyon sa cardiovascular [8-10] .
Pagtambal sa non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD):
Ang GLP-3 usa ka nobela nga triple receptor agonist peptide nga nagpunting sa glucagon receptor (GCGR), glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR), ug glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). Gipakita sa mga pagtuon nga ang GLP-3 adunay potensyal sa pagtambal sa non-alcoholic fatty liver disease. Sa usa ka pagtuon, usa ka randomized, double-blind, placebo-controlled nga pagsulay nga milungtad og 48 ka semana ang gipahigayon sa mga partisipante nga adunay metabolic dysfunction-associated fatty liver disease ug usa ka liver fat content nga ≥10%. Gipakita sa mga resulta nga sa 24 nga mga semana, ang kasagaran nga mga pagbag-o sa tambok sa atay kalabot sa baseline sa mga partisipante nga gitambalan sa lainlaing mga dosis sa GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg, ug 12mg) mao ang -42.9%, -57.0%, -81.4%, ug -82.4%, matag usa, samtang ang sa placebo nga grupo mao ang +0.3 % . Kini nagpakita nga ang GLP-3 mahimong adunay usa ka mahinungdanon nga therapeutic nga epekto sa non-alcoholic fatty liver disease.
Sa konklusyon, isip usa ka nobela nga triple receptor agonist, ang GLP-3 nagpakita og dakong potensyal sa pagtambal sa hilabihang katambok ug mga sakit nga may kalabutan. Makapaaktibo kini sa glucagon receptor, glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, ug glucagon-like peptide-1 receptor, komprehensibo nga nag-regulate sa metabolismo sa lawas gikan sa daghang mga dimensyon, pagpaayo sa pagkontrol sa glucose sa dugo, pagkunhod sa gibug-aton sa lawas, ug pag-regulate sa metabolismo sa lipid. Ang pagtungha sa GLP-3 nagdala ug bag-ong mga kapilian sa pagtambal alang sa mga pasyente nga adunay sobra nga katambok, type 2 nga metabolismo, ug uban pang mga sakit. Gilauman nga makalusot sa mga limitasyon sa tradisyonal nga single receptor agonist nga mga tambal, maghatag usa ka labi ka kusgan nga hinagiban alang sa pagsulbad sa labi ka grabe nga mga problema sa sobra nga katambok ug metaboliko nga mga sakit, pagpalambo sa dugang nga pag-uswag sa mga may kalabutan nga medikal nga natad, pagpauswag sa kalidad sa kinabuhi sa mga pasyente, ug pagpakunhod sa palas-anon sa sosyal nga medikal.
Mahitungod sa Awtor
Ang nahisgotan sa ibabaw nga mga materyales kay tanan gisiksik, gi-edit ug gihugpong sa Cocer Peptides.
Awtor sa Scientific Journal
Si Rosenstock J usa ka impluwensyal kaayo nga eskolar sa natad sa medisina, suod nga nakigtambayayong sa mga institusyon sama sa University of Texas Southwestern Medical Center ug sa University of Texas Dallas. Naghimo usab siya ug panukiduki sa mga sentro sama sa Canadian VIGOR Center ug Veloc Clin Res Ctr Med City. Ang iyang panukiduki naglangkob sa endocrinology ug metabolismo, cardiovascular system ug cardiology, pharmacology, ug eksperimento nga tambal, nga adunay pagtutok sa metabolismo, hilabihang katambok, ug may kalabutan nga mga pagtambal ug pagpalambo sa droga. Nakab-ot ni J Rosenstock ang mahinungdanong kalampusan sa clinical medicine, nga ginganlan nga Highly Cited Researcher gikan sa 2017 ngadto sa 2024. Kini nagpasiugda sa taas nga epekto ug halapad nga pag-ila sa iyang trabaho. Pinaagi sa pakigtambayayong sa daghang mga institusyon sa panukiduki, malampuson niyang gihubad ang sukaranan nga mga nahibal-an sa panukiduki sa mga aplikasyon sa klinika, nakabenepisyo sa mga pasyente nga adunay mga sakit nga metaboliko ug kardiovascular ug nagpauswag sa medikal nga siyensya. Rosenstock J gilista sa pakisayran sa citation [4].
