GLP-3 10 mq

▎ GLP-3 Strukturu

▎ GLP-3 Araşdırması

GLP-3-ün tədqiqat fonu nədir?

Piylənmə günümüzün əsas səhiyyə problemlərindən biridir. Piylənmə 2-ci tip maddələr mübadiləsi, ürək-damar xəstəlikləri, hipertoniya, dislipidemiya və alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi kimi müxtəlif sağlamlıq problemlərinə səbəb ola bilər. Piylənmə hallarının davamlı artması ilə bədən çəkisini effektiv şəkildə idarə edə və sağlamlıq vəziyyətini yaxşılaşdıra bilən yeni müalicələrə artan tələbat var ^[1] . Fiziki aktivliyin artırılması və qida qəbulunun azaldılması kimi həyat tərzi dəyişiklikləri çəki idarə etmək üçün əsas üsullar olsa da, bir çox təsirlənmiş yetkinlər üçün uzun müddətli arıqlamaq problem olaraq qalır. GLP-3 qlükaqona bənzər peptid-1 reseptoru (GLP-1R), qlükozadan asılı insulinotrop polipeptid reseptoru (GIPR) və qlükaqon reseptoru (GCGR) üzərində fəaliyyət göstərən yeni üçlü reseptor agonistidir. Bu çox reseptorlu fəaliyyət mexanizmi ona çəki itirməkdə unikal üstünlüklər verir. Tək reseptor üzərində fəaliyyət göstərən arıqlama dərmanları ilə müqayisədə GLP-3 orqanizmin metabolik proseslərini daha kompleks şəkildə tənzimləyə bilir ^[1] . GLP-3 çoxlu hormon reseptorlarını tənzimləyərək arıqlamağa nail olur. Bu, yalnız əhəmiyyətli çəki itkisi təsiri deyil, həm də nisbətən yüngül mədə-bağırsaq yan təsirləri var. Bundan əlavə, digər yeni arıqlama dərmanları ilə müqayisədə, GLP-3, üçlü reseptor agonisti olaraq, daha güclü arıqlama effektinə və daha geniş tətbiq olunan populyasiyalara malikdir.

GLP-3-ün təsir mexanizmi nədir?

GLP-3-ün təsir mexanizmi əsasən onun çoxsaylı reseptorlara agonistik təsirindən irəli gəlir. Birincisi, onun qlükaqonabənzər peptid-1 reseptoruna (GLP-1R) agonistik təsiri insulin ifrazını artırır, qlükaqon ifrazını maneə törədir, qanda qlükoza səviyyəsini azaldır və eyni zamanda mədə boşalmasını ləngidir, toxluğu artırır və qida qəbulunu azaldır ^[2] . İkincisi, onun qlükozadan asılı insulinotrop polipeptid reseptoruna (GIPR) agonistik təsiri insulin ifrazını təşviq edə, qlükoza istifadəsini artıra və yağ metabolizminə təsir göstərə bilər, lipolizi maneə törədir və yağ sintezini təşviq edir ^[2] . Üstəlik, GLP-3-ün qlükaqon reseptoruna (GCGR) agonistik təsiri adətən qaraciyərdə qlikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edir, qanda qlükoza səviyyəsini artırır, GLP-3-ün təsiri altında qan qlükozasının artmasının bu təsiri digər iki reseptorun təsiri ilə kompensasiya edilir. Eyni zamanda, lipolizi təşviq edir və yağ yığılmasını azaldır ^[2] . Bu çoxməqsədli fəaliyyət rejimi obezitenin müalicəsində tək reseptor agonistlərindən daha təsirli ola bilər.

Bu üç reseptoru eyni vaxtda aktivləşdirməklə, GLP-3 müxtəlif metabolik tənzimləyici təsirlər göstərə və piylənmə və əlaqəli xəstəliklərə terapevtik təsir göstərə bilər. Qanda qlükoza səviyyələrini tənzimləmək baxımından, insulin ifrazını təşviq edən və qlükaqonun ifrazını maneə törədən GLP-1R və ​​GIPR-nin aktivləşməsi və digər iki reseptorun təsiri ilə kompensasiya olunan GCGR-nin aktivləşməsi səbəbindən GLP-3 qanda qlükoza səviyyəsini effektiv şəkildə tənzimləyə bilər, bu da metabolizm növü üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir ^[2] . Yağ yığılmasını azaltmaq baxımından, GCGR-nin aktivləşdirilməsi lipolizi təşviq edir və yağ yığılmasını azaldır. Eyni zamanda, GLP-1R-nin aktivləşməsi toxluq hissini artırır və qida qəbulunu azaldır, yağ sintezini daha da azaldır ^{[1, 2]} . Bundan əlavə, GLP-3 alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyinə də faydalı təsir göstərir. Qaraciyərdəki yağ tərkibini azalda və qaraciyərin fəaliyyətini yaxşılaşdıra bilər. Randomize, ikiqat kor, plasebo-nəzarətli bir sınaq göstərdi ki, 24 həftədə GLP-3 müalicə qrupunda qaraciyər yağında orta nisbi dəyişiklik plasebo qrupundan əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır ^[3].

HbA1c, bədən çəkisi, qan təzyiqi və lipidlər Başqa cür qeyd edilmədiyi halda, məlumatlar effektivlik təhlili dəstindən ən kiçik kvadratlar deməkdir (SE-ləri göstərən xəta çubuqları ilə).

Mənbə:PubMed ^[4]

GLP-3 üç reseptoru aktivləşdirdikdən sonra qlükoza mübadiləsini tam olaraq necə tənzimləyir?

GLP-3, GLP-1 və GIP reseptorlarını aktivləşdirmək, insulin ifrazını stimullaşdırmaq, qlükaqonun ifrazını maneə törətmək, mədə boşalmasını gecikdirmək, yağ metabolizmasını tənzimləmək və ANGPTL3/8 səviyyələrini azaltmaq da daxil olmaqla bir çox mexanizmlər vasitəsilə qan qlükozasını tənzimləyir. Qan qlükozasının tənzimlənməsi baxımından GLP-3 GLP-1 və GIP reseptorlarına təsir edir, pankreas β hüceyrələrinin qlükoza həssaslığını artırır, insulini sintez edir və buraxır, sonra isə qlükozanın toxumalar tərəfindən mənimsənilməsini və istifadəsini təşviq edir, qan növünün qlükoza səviyyəsinin azaldılması effektinə nail olur ^[4,25] . xəstələrdə GLP-3, insulin ifrazının stimullaşdırılmasındakı rolundan böyük dərəcədə faydalanan qlikatlaşdırılmış hemoglobinin (HbA1c) azaldılmasında əhəmiyyətli təsir göstərdi (Rosenstock J, 2023). Eyni zamanda, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi mədəaltı vəzinin α-hüceyrələri tərəfindən qlükaqonun ifrazını maneə törədə bilər, qanda qlükoza çox yüksək olmasının qarşısını alır. Klinik tədqiqatlarda GLP-3 istifadə edən xəstələrdə qlükaqonun səviyyəsinin aşağı düşdüyü müşahidə edilmişdir ki, bu da öz növbəsində qan qlükozasının sabitliyini qorumağa kömək edir ^{[4, 5]} . GLP-1 və GIP reseptorlarının aktivləşdirilməsi də mədə boşalma sürətini gecikdirə, qidanın həzmini və udulmasını ləngidə bilər və yeməkdən sonra qanda qlükozanın kəskin artımını azalda bilər. Tədqiqatlar göstərir ki, GLP-3 ilə müalicə olunan xəstələrin mədə boşalma müddəti yeməkdən sonra əhəmiyyətli dərəcədə uzanır və bununla da yeməkdən sonra qan qlükozasının pik dəyərini azaldır ^[4].

GLP-3 ilə yağ mübadiləsinin tənzimlənməsi qlükoza mübadiləsinə də dolayı təsir göstərir. Məsələn, obez xəstələrin tədqiqatlarında GLP-3-ün trigliseridlərin (TG), aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin (LDL) və çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin (VLDL) səviyyələrini azalda biləcəyi aşkar edilmişdir ^{[2, 6]} . Lipid metabolizmasındakı bu yaxşılaşma insulinə həssaslığın yaxşılaşması ilə bağlı ola bilər və bununla da qanda qlükoza nəzarətinə kömək edir. Xüsusilə, GLP-3 ilə müalicədən sonra plazma 3-hidroksibutirik turşusu (3-HB), 3-hidroksibutirilkarnitinin (COH ₄) artması, asetilkarnitinin sərbəst karnitinə (C ₂/ C ₀) nisbəti və orta zəncirli asilkarnitinin artması ilə müşayiət olunur. yağ oksidləşməsi.

GLP-3 həmçinin ümumi dihidrokeramidləri (DhCers) azalda bilər və bu dəyişiklik insulinə həssaslığın artması, qaraciyər yağlanmasının azalması və sistemli iltihabla əlaqələndirilir ^[6] .Eyni zamanda, GLP-3 həm də 2-ci tip metabolizmi tənzimləyən xəstələrin serumunda ANGPTL3/8 kompleksinin konsentrasiyasını azalda ^bilər . ANGPTL3/8 lipoprotein lipazının (LPL) ən təsirli dövran edən inhibitorudur və onun serum səviyyəsi TG və aşağı sıxlıqlı lipoprotein xolesterin (LDL-C) ilə birbaşa bağlıdır. GLP-3 trigliseridlərlə zəngin lipoproteinləri azaldaraq qlükoza mübadiləsini tənzimləyə bilən ANGPTL3/8 səviyyəsini azaldır ^[7] .

GLP-3 hansı aspektlərdə təsirini göstərir?

Əhəmiyyətli çəki itkisi təsiri: 

GLP-3 çoxlu klinik sınaqlarda əhəmiyyətli çəki itkisinə təsir göstərmişdir. Məsələn, 338 böyük iştirak edən klinik tədqiqatda ^[2] müxtəlif dozalarda GLP-3 ilə müalicə olunan xəstələrdə 48 həftədə əhəmiyyətli dərəcədə çəki itkisi müşahidə edilmişdir. Onların arasında, 12 mq dozada olan xəstələrdə 24,2% çəki itkisi var idi və xəstələrin yüksək nisbətində müxtəlif dərəcələrdə arıqlama əldə edildi. Məsələn, 4 mq, 8 mq və 12 mq doza qəbul edən xəstələr arasında müvafiq olaraq 92%, 100% və 100% xəstələr bədən çəkisinin 5% və ya daha çoxunu itirmişdir. Başqa bir araşdırmada ^[8] , 353 tip 2 metabolizm xəstəsini əhatə edən iki randomizə edilmiş nəzarətli sınaq göstərdi ki, plasebo ilə müqayisədə GLP-3 xəstələrin bədən çəkisini əhəmiyyətli dərəcədə 11,89 kq azalda bilər və qlikasiya olunmuş hemoglobini (HbA1C) azalda bilər. Bundan əlavə, diabetli olmayan obez yetkin xəstələrin sınaqlarında GLP-3 xəstələrdə 24,2% çəki itkisinə səbəb oldu və xəstələrin 83% -i 48 həftədə bədən çəkisinin 15% və ya daha çoxunu itirdi. Bu nəticələr göstərir ki, GLP-3 arıqlamaqda böyük potensiala malikdir.

2-ci tip metabolizmin müalicəsi : 

GLP-3 həmçinin 2-ci tip metabolizmin müalicəsində müəyyən potensial göstərir. Bəzi klinik sınaqlarda GLP-3 glycated hemoglobinin (HbA1c) azalması və dozadan asılı olaraq çəki itkisi göstərmişdir. Məsələn, bir araşdırmada, 2-ci tip metabolizm xəstələrində GLP-3, plasebo ilə müqayisədə qlikozid hemoglobini 1,64% azaldaraq əhəmiyyətli qan qlükoza nəzarət effekti göstərdi ^{[4, 8]} . Bundan əlavə, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo və aktiv nəzarət edilən paralel qrup 2-ci faza sınağında 2-ci tip metabolizmə malik heyvan modelləri GLP-3 müalicəsini qəbul etdikdən sonra qlikatlaşdırılmış hemoglobin səviyyələrində əhəmiyyətli azalma və dozadan asılı çəki itkisi göstərmişdir ^[4] . Bu, dərmanın qlükoza mübadiləsini və enerji balansını yaxşılaşdıran GLP-1, GCGR və GIPR-ə hərtərəfli təsirinə aid edilə bilər.

Ürək-damar risk faktorlarının yaxşılaşdırılması: 

GLP-3 nəinki bədən çəkisini azalda bilər, həm də serum lipid profili və qlikasiya olunmuş hemoglobin səviyyələri kimi ürək-damar risk faktorlarını yaxşılaşdıra bilər. Bu, piylənmə və ürək-damar xəstəlikləri arasında sıx patofizioloji əlaqə olduğunu göstərir və GLP-3 çoxlu yollarla obez xəstələrin ürək-damar sağlamlığını yaxşılaşdıra bilər. Məsələn, qeyri-HDL-C, apoB və LDLP səviyyələrinin azaldılması ateroskleroz riskini azalda bilər; glycated hemoglobin səviyyələrinin azaldılması metabolizm xəstələrində qan qlükoza nəzarətini yaxşılaşdıra bilər və bununla da ürək-damar ağırlaşmaları riskini azaldır ^[8-10] .

Alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyinin (NAFLD) müalicəsi: 

GLP-3, qlükaqon reseptorunu (GCGR), qlükozadan asılı insulinotrop polipeptid reseptorunu (GIPR) və qlükaqona bənzər peptid-1 reseptorunu (GLP-1R) hədəf alan yeni üçlü reseptor agonist peptiddir. Tədqiqatlar göstərir ki, GLP-3 alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyinin müalicəsində potensiala malikdir. Bir araşdırmada metabolik disfunksiya ilə əlaqəli yağlı qaraciyər xəstəliyi və ≥10% qaraciyər yağ tərkibi olan iştirakçılar üzərində 48 həftə davam edən randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo-nəzarətli sınaq aparılmışdır. Nəticələr göstərdi ki, 24-cü həftədə GLP-3-ün müxtəlif dozaları (1mq, 4mq, 8mq və 12mq) ilə müalicə olunan iştirakçılarda qaraciyər piyində ilkin vəziyyətə nisbətən orta dəyişikliklər müvafiq olaraq -42.9%, -57.0%, -81.4% və -82.4% olmuşdur, halbuki bu, plaseboda +3% ^idi . Bu, GLP-3-ün alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyinə əhəmiyyətli terapevtik təsir göstərə biləcəyini göstərir.

Yekun olaraq, yeni üçlü reseptor agonisti kimi GLP-3 piylənmə və əlaqəli xəstəliklərin müalicəsində böyük potensial göstərir. O, qlükaqon reseptorunu, qlükozadan asılı insulinotrop polipeptid reseptorunu və qlükaqona bənzər peptid-1 reseptorunu aktivləşdirə, orqanizmin maddələr mübadiləsini müxtəlif ölçülərdən hərtərəfli tənzimləyə, qanda qlükoza nəzarətini yaxşılaşdıra, bədən çəkisini azalda və lipid mübadiləsini tənzimləyə bilər. GLP-3-ün ortaya çıxması piylənmə, 2-ci tip metabolizm və digər xəstəlikləri olan xəstələr üçün yeni müalicə variantları gətirir. Onun ənənəvi tək reseptor agonist dərmanlarının məhdudiyyətlərini aşması, piylənmə və metabolik xəstəliklərin getdikcə daha ciddi problemlərinin həlli üçün daha güclü silah olması, əlaqəli tibb sahələrinin daha da inkişafına kömək etməsi, xəstələrin həyat keyfiyyətinin yaxşılaşdırılması və sosial tibbi yükün azaldılması gözlənilir.

Müəllif haqqında

Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.

Elmi Jurnalın Müəllifi

Rosenstock J tibb sahəsində yüksək nüfuzlu alimdir, Texas Universiteti Cənub-Qərb Tibb Mərkəzi və Texas Dallas Universiteti kimi qurumlarla sıx əməkdaşlıq edir. O, həmçinin Kanada VIGOR Mərkəzi və Veloc Clin Res Ctr Med City kimi mərkəzlərdə tədqiqatlar aparır. Onun tədqiqatları endokrinologiya və maddələr mübadiləsi, ürək-damar sistemi və kardiologiya, farmakologiya və eksperimental təbabəti əhatə edir, əsas diqqət maddələr mübadiləsi, piylənmə və əlaqəli müalicələr və dərmanların inkişafına yönəlib. J Rosenstock 2017-ci ildən 2024-cü ilə qədər Yüksək İstinad Edilmiş Tədqiqatçı adına layiq görülərək, klinik tibbdə əhəmiyyətli uğurlar qazandı. Bu, onun işinin yüksək təsirini və geniş tanınmasını vurğulayır. Bir çox tədqiqat institutları ilə əməkdaşlıq edərək, o, metabolik və ürək-damar xəstəlikləri olan xəstələrə fayda verərək və tibb elmini inkişaf etdirərək əsas tədqiqat nəticələrini uğurla klinik tətbiqlərə çevirdi. Rosenstock J sitat istinadında verilmişdir [4].

▎ Müvafiq Sitatlar

[1] Kaur M, Misra S. Obezitenin müalicəsi üçün yeni üçlü agonist agent olan GLP-3 tədqiqat dərmanının nəzərdən keçirilməsi [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. Piylənmə üçün Triple Hormon-Reseptor Aqonist GLP-3-A Faza 2 Sınaq [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Metabolik disfunksiya ilə əlaqəli steatotik qaraciyər xəstəliyi üçün üçlü hormon reseptor agonisti GLP-3: randomizə edilmiş faza 2a sınaq [J]. Təbiət Təbabəti, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. GLP-3, GIP, GLP-1 və qlükaqon reseptor agonisti, 2-ci tip metabolizmi olan insanlar üçün: ABŞ-da aparılan randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo və aktiv nəzarətli, paralel qrup, 2-ci faza sınağı[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, et al. GLP-3 - inqilabi yaxınlarda hazırlanmış GLP agonisti - ədəbiyyat icmalı[J]. İdmanda keyfiyyət, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Pirro V, Pearson MJ, Lin Y, et al. Üç Hormon Reseptor Aqonisti GLP-3-ün Piylənmə ilə İştirakçıların Lipid Profilinə Təsirləri [J]. Diabet, 2024,73.DOI: 10.2337/db24-117-OR.

[7] Wen Y, Lemen D, Chen Y, et al. 2-ci tip metabolizmdə trigliseridlərlə zəngin lipoproteinlərin GLP-3 ilə azalması ANGPTL3/8 səviyyələrində [J] eyni vaxtda azalma ilə izah edilə bilər. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Çəki azaltmaq üçün GLP-3-ün effektivliyi və böyüklər arasında onun kardiometabolik təsirləri: Sistematik baxış və meta-analiz[J]. Endokrin Cəmiyyətinin Jurnalı, 2024,8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y, et al. Triple-hormon reseptor agonisti GLP-3, piylənmə və ya artıq çəki[J] olan iştirakçılarda lipoprotein və apolipoprotein profillərini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: piylənmənin idarə edilməsi üçün üçlü inkretin reseptor agonisti[J]. Araşdırma Dərmanları üzrə Ekspert Rəyi, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.