GLP-3 10 mg

▎ GLP-3 struktūra

▎ GLP-3 pētījums

Kāds ir GLP-3 izpētes fons?

Aptaukošanās mūsdienās ir viena no lielākajām sabiedrības veselības problēmām. Aptaukošanās var izraisīt dažādas veselības problēmas, piemēram, 2. tipa vielmaiņu, sirds un asinsvadu slimības, hipertensiju, dislipidēmiju un bezalkoholisko taukaino aknu slimību. Nepārtraukti pieaugot aptaukošanās biežumam, pieaug pieprasījums pēc jaunām terapijām, kas var efektīvi pārvaldīt ķermeņa svaru un uzlabot veselības stāvokli ^[1] . Lai gan dzīvesveida izmaiņas, piemēram, fiziskās aktivitātes palielināšana un uztura samazināšana, ir galvenās svara kontroles metodes, ilgstoša svara zuduma uzturēšana joprojām ir izaicinājums daudziem skartajiem pieaugušajiem. GLP-3 ir jauns trīskāršo receptoru agonists, kas iedarbojas uz glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru (GLP-1R), no glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīda receptoru (GIPR) un glikagona receptoru (GCGR). Šis vairāku receptoru darbības mehānisms sniedz tai unikālas priekšrocības svara zaudēšanā. Salīdzinājumā ar svara zaudēšanas zālēm, kas iedarbojas uz vienu receptoru, GLP-3 var vispusīgāk regulēt organisma vielmaiņas procesus ^[1] . GLP-3 panāk svara zudumu, regulējot vairākus hormonu receptorus. Tam ir ne tikai ievērojams svara zaudēšanas efekts, bet arī salīdzinoši vieglas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības. Turklāt, salīdzinot ar citām jaunām svara zaudēšanas zālēm, GLP-3 kā trīskāršo receptoru agonistam ir spēcīgāks svara zaudēšanas efekts un plašāks piemērojamo populāciju klāsts.

Kāds ir GLP-3 darbības mehānisms?

GLP-3 darbības mehānisms galvenokārt izriet no tā agonistiskās iedarbības uz vairākiem receptoriem. Pirmkārt, tā agonistiskā iedarbība uz glikagonam līdzīgo peptīdu-1 receptoru (GLP-1R) palielina insulīna sekrēciju, kavē glikagona sekrēciju, samazina glikozes līmeni asinīs un vienlaikus aizkavē kuņģa iztukšošanos, palielina sāta sajūtu un samazina uzņemto pārtiku ^[2] . Otrkārt, tā agonistiskā iedarbība uz glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīdu receptoru (GIPR) var veicināt insulīna sekrēciju, uzlabot glikozes izmantošanu un ietekmēt tauku vielmaiņu, kavējot lipolīzi un veicinot tauku sintēzi ^[2] . Turklāt, lai gan GLP-3 agonistiskā iedarbība uz glikagona receptoru (GCGR) parasti veicina glikogenolīzi un glikoneoģenēzi aknās, paaugstinot glikozes līmeni asinīs, GLP-3 ietekmē šo glikozes līmeņa paaugstināšanas efektu kompensē pārējo divu receptoru ietekme. Tajā pašā laikā tas veicina lipolīzi un samazina tauku uzkrāšanos ^[2] . Šis vairāku mērķu iedarbības veids var būt efektīvāks aptaukošanās ārstēšanā nekā viena receptora agonisti.

Vienlaicīgi aktivizējot šos trīs receptorus, GLP-3 var radīt dažādus vielmaiņas regulējošus efektus un radīt terapeitisku iedarbību uz aptaukošanos un ar to saistītām slimībām. Attiecībā uz glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, pateicoties GLP-1R un GIPR aktivizēšanai, kas veicina insulīna sekrēciju un inhibē glikagona sekrēciju, un GCGR aktivāciju kompensē pārējo divu receptoru iedarbība, GLP-3 var efektīvi regulēt glikozes līmeni asinīs, kam ir liela nozīme 2. tipa metabolisma ārstēšanā ^[1 . Tauku uzkrāšanās samazināšanas ziņā GCGR aktivizēšana veicina lipolīzi un samazina tauku uzkrāšanos. Tajā pašā laikā GLP-1R aktivizēšana palielina sāta sajūtu un samazina pārtikas uzņemšanu, vēl vairāk samazinot tauku sintēzi ^{[1, 2]} . Turklāt GLP-3 labvēlīgi ietekmē arī bezalkoholisko taukaino aknu slimību. Tas var samazināt tauku saturu aknās un uzlabot aknu darbību. Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums parādīja, ka vidējās relatīvās aknu tauku izmaiņas GLP-3 terapijas grupā pēc 24 nedēļām bija ievērojami zemākas nekā placebo grupā ^[3]..

HbA1c, ķermeņa svars, asinsspiediens un lipīdi Dati ir mazāko kvadrātu rādītāji (ar kļūdu joslām, kas parāda SE) no efektivitātes analīzes kopas, ja vien nav norādīts citādi.

Avots: PubMed ^[4]

Kā tieši GLP-3 regulē glikozes metabolismu pēc trīs receptoru aktivizēšanas?

GLP-3 regulē glikozes līmeni asinīs, izmantojot vairākus mehānismus, tostarp aktivizējot GLP-1 un GIP receptorus, stimulējot insulīna sekrēciju, kavējot glikagona sekrēciju, aizkavējot kuņģa iztukšošanos, regulējot tauku metabolismu un samazinot ANGPTL3/8 līmeni. Runājot par glikozes līmeņa regulēšanu asinīs, GLP-3 iedarbojas uz GLP-1 un GIP receptoriem, veicinot aizkuņģa dziedzera β šūnu jutību pret glikozi, sintezējot un izdalot insulīnu, un pēc tam veicinot glikozes uzņemšanu un izmantošanu audos, panākot glikozes līmeņa pazemināšanas efektu asinīs ^{[4, 5} pētījumā pacientiem parādīts ievērojams GLP efekts. glikētā hemoglobīna (HbA1c) samazināšana, kas lielā mērā gūst labumu no tā lomas insulīna sekrēcijas stimulēšanā (Rosenstock J, 2023). Tajā pašā laikā GLP-1 receptora aktivizēšana var kavēt glikagona sekrēciju aizkuņģa dziedzera α šūnās, novēršot pārāk augstu glikozes līmeni asinīs. Klīniskajos pētījumos ir novērots, ka glikagona līmenis pacientiem, kuri lieto GLP-3, ir samazinājies, kas savukārt palīdz uzturēt glikozes līmeņa stabilitāti asinīs ^{[4, 5]} . GLP-1 un GIP receptoru aktivizēšana var arī aizkavēt kuņģa iztukšošanās ātrumu, palēnināt pārtikas gremošanu un uzsūkšanos, kā arī samazināt straujo glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas. Pētījumi liecina, ka pacientiem, kuri ārstēti ar GLP-3, kuņģa iztukšošanās laiks ievērojami pagarinās pēc ēšanas, tādējādi samazinot glikozes maksimālo vērtību pēc ēšanas ^[4].

Tauku metabolisma regulēšana ar GLP-3 netieši ietekmē arī glikozes metabolismu. Piemēram, pētījumos ar pacientiem ar aptaukošanos tika atklāts, ka GLP-3 var samazināt triglicerīdu (TG), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (VLDL) holesterīna līmeni ^{[2, 6]} . Šis lipīdu metabolisma uzlabojums var būt saistīts ar insulīna jutības uzlabošanos, tādējādi veicinot glikozes līmeņa kontroli asinīs. Konkrēti, pēc GLP-3 apstrādes palielinās 3-hidroksisviestskābes (3-HB) līmenis plazmā, ko papildina 3-hidroksibutirilkarnitīna (COH ), acetilkarnitīna un brīvā karnitīna (C ₄attiecības ₂/C ) ₀un vidējas ķēdes acilkarnitīna palielināšanās, kas liecina par pastiprinātu oksidatīvo lipolīzi un palielinātu atkarību no audiem.

GLP-3 var samazināt arī kopējo dihidrokeramīdu (DhCers) daudzumu, un šīs izmaiņas ir saistītas ar uzlabotu jutību pret insulīnu, samazinātu aknu steatozi un sistēmisku iekaisumu ^[6] . Tajā pašā laikā GLP-3 var arī samazināt ANGPTL3/8 kompleksa koncentrāciju 2. tipa metabolisma pacientu serumā, regulējot glikozes metabolismu ^[7] . ANGPTL3/8 ir visefektīvākais cirkulējošais lipoproteīna lipāzes (LPL) inhibitors, un tā līmenis serumā ir tieši saistīts ar TG un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīnu (ZBL-C). GLP-3 samazina ANGPTL3/8 līmeni, kas var regulēt glikozes metabolismu, samazinot ar triglicerīdiem bagātos lipoproteīnus ^[7] .

Kādos aspektos GLP-3 izpaužas tā ietekme?

Ievērojams svara zaudēšanas efekts: 

Vairākos klīniskajos pētījumos GLP-3 ir parādījis ievērojamu svara zuduma efektu. Piemēram, klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 338 pieaugušie ^[2] , pacientiem, kuri tika ārstēti ar dažādām GLP-3 devām, 48. nedēļā bija ievērojams svara zudums. Tostarp pacientiem 12 mg devu grupā svara zudums bija 24,2 %, un liela daļa pacientu sasniedza svara zudumu dažādās pakāpēs. Piemēram, starp pacientiem, kuri saņēma 4 mg, 8 mg un 12 mg devas, attiecīgi 92%, 100% un 100% pacientu zaudēja 5% vai vairāk ķermeņa svara. Citā pētījumā ^[8] divi randomizēti kontrolēti pētījumi, kuros piedalījās 353 2. tipa metabolisma pacienti, parādīja, ka, salīdzinot ar placebo, GLP-3 var ievērojami samazināt pacientu ķermeņa masu par 11,89 kg un samazināt glikozētā hemoglobīna (HbA1C) līmeni. Turklāt pētījumā ar pieaugušajiem bezdiabēta aptaukošanās pacientiem GLP-3 izraisīja svara zudumu par 24,2% un 83% pacientu 48 nedēļu laikā zaudēja 15% vai vairāk ķermeņa svara. Šie rezultāti liecina, ka GLP-3 ir liels svara zaudēšanas potenciāls.

2. tipa metabolisma ārstēšana : 

GLP-3 arī parāda noteiktu potenciālu 2. tipa metabolisma ārstēšanā. Dažos klīniskos pētījumos GLP-3 ir parādījis glikozētā hemoglobīna (HbA1c) samazināšanos un no devas atkarīgu svara zudumu. Piemēram, vienā pētījumā 2. tipa vielmaiņas pacientiem GLP-3 uzrādīja ievērojamu glikozes līmeņa asinīs kontroles efektu, samazinot glikozēto hemoglobīnu par 1,64%, salīdzinot ar placebo ^{[4, 8]} . Turklāt randomizētā, dubultmaskētā, placebo un aktīvi kontrolētā paralēlo grupu 2. fāzes pētījumā dzīvnieku modeļi ar 2. tipa metabolismu uzrādīja ievērojamu glikozētā hemoglobīna līmeņa pazemināšanos un no devas atkarīgu svara zudumu pēc GLP-3 terapijas saņemšanas ^[4] . To var saistīt ar zāļu visaptverošo ietekmi uz GLP-1, GCGR un GIPR, kas uzlabo glikozes metabolismu un enerģijas līdzsvaru.

Sirds un asinsvadu riska faktoru uzlabošana: 

GLP-3 var ne tikai samazināt ķermeņa svaru, bet arī uzlabot kardiovaskulāros riska faktorus, piemēram, lipīdu profilu serumā un glikozētā hemoglobīna līmeni. Tas norāda uz ciešu patofizioloģisku saistību starp aptaukošanos un sirds un asinsvadu slimībām, un GLP-3 var uzlabot aptaukošanās pacientu sirds un asinsvadu veselību, izmantojot vairākus ceļus. Piemēram, ne-ABL-C, apoB un ZBL līmeņa samazināšana var samazināt aterosklerozes risku; glikozētā hemoglobīna līmeņa samazināšana var uzlabot glikozes līmeņa kontroli asinīs pacientiem ar vielmaiņu, tādējādi samazinot kardiovaskulāro komplikāciju risku ^[8-10] .

Bezalkoholiskās taukaino aknu slimības (NAFLD) ārstēšana: 

GLP-3 ir jauns trīskāršā receptoru agonista peptīds, kas vērsts pret glikagona receptoru (GCGR), no glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīda receptoru (GIPR) un glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptoru (GLP-1R). Pētījumi ir parādījuši, ka GLP-3 ir potenciāls bezalkoholisko tauku aknu slimību ārstēšanā. Vienā pētījumā randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kas ilga 48 nedēļas, tika veikts ar dalībniekiem ar vielmaiņas disfunkciju saistītu taukainu aknu slimību un aknu tauku saturu ≥10%. Rezultāti parādīja, ka 24. nedēļā vidējās aknu tauku izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni dalībniekiem, kuri tika ārstēti ar dažādām GLP-3 devām (1 mg, 4 mg, 8 mg un 12 mg), bija attiecīgi -42,9%, -57,0%, -81,4% un -82,4%, savukārt placebo grupā bija ⁺⁰ . Tas norāda, ka GLP-3 var būt nozīmīga terapeitiska iedarbība uz bezalkoholisko taukaino aknu slimību.

Noslēgumā jāsaka, ka GLP-3 kā jauns trīskāršo receptoru agonists parāda lielu potenciālu aptaukošanās un ar to saistīto slimību ārstēšanā. Tas var aktivizēt glikagona receptoru, no glikozes atkarīgo insulinotropo polipeptīdu receptoru un glikagonam līdzīgo peptīda-1 receptoru, visaptveroši regulējot organisma vielmaiņu no vairākām dimensijām, uzlabojot glikozes līmeņa kontroli asinīs, samazinot ķermeņa svaru un regulējot lipīdu metabolismu. GLP-3 parādīšanās paver jaunas ārstēšanas iespējas pacientiem ar aptaukošanos, 2. tipa vielmaiņu un citām slimībām. Paredzēts, ka tas pārvarēs tradicionālo viena receptoru agonistu medikamentu ierobežojumus, nodrošinās jaudīgāku ieroci arvien nopietnāko aptaukošanās un vielmaiņas slimību risināšanā, veicinās ar to saistīto medicīnas nozaru tālāku attīstību, uzlabos pacientu dzīves kvalitāti un samazinās sociālo medicīnisko slogu.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Rosenstock J ir ļoti ietekmīgs zinātnieks medicīnas jomā, kas cieši sadarbojas ar tādām iestādēm kā Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centrs un Teksasas Dalasas Universitāte. Viņš arī veic pētījumus tādos centros kā Kanādas VIGOR centrs un Veloc Clin Res Ctr Med City. Viņa pētījumi aptver endokrinoloģiju un vielmaiņu, sirds un asinsvadu sistēmu un kardioloģiju, farmakoloģiju un eksperimentālo medicīnu, koncentrējoties uz vielmaiņu, aptaukošanos un ar to saistīto ārstēšanu un zāļu izstrādi. J. Rozenstoks ir guvis ievērojamus panākumus klīniskajā medicīnā, no 2017. līdz 2024. gadam tiekot nosaukts par ļoti citētu pētnieku. Tas izceļ viņa darba lielo ietekmi un plašo atzinību. Sadarbojoties ar vairākām pētniecības iestādēm, viņš ir veiksmīgi pārveidojis fundamentālo pētījumu rezultātus klīniskos lietojumos, sniedzot labumu pacientiem ar vielmaiņas un sirds un asinsvadu slimībām un attīstot medicīnas zinātni. Rosenstock J ir norādīts atsaucē uz atsauci [4].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Kaur M, Misra S. Pārskats par pētāmo medikamentu GLP-3, jaunu trīskāršu agonistu līdzekli aptaukošanās ārstēšanai [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP u.c. Trīskāršā hormona receptoru agonists GLP-3 aptaukošanās A 2. fāzes izmēģinājumam[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP u.c. Trīskāršā hormona receptoru agonists GLP-3 ar vielmaiņas disfunkciju saistītu steatotisko aknu slimību gadījumā: randomizēts 2.a fāzes pētījums [J]. Dabas medicīna, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM u.c. GLP-3, GIP, GLP-1 un glikagona receptoru agonists, cilvēkiem ar 2. tipa metabolismu: randomizēts, dubultmaskēts, placebo un aktīvi kontrolēts, paralēlu grupu 2. fāzes pētījums, kas veikts ASV[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B u.c. GLP-3 – revolucionārs nesen izstrādāts GLP agonists – literatūras apskats[J]. Kvalitāte sportā, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Pirro V, Pearson MJ, Lin Y u.c. Trīshormonu receptoru agonista GLP-3 ietekme uz lipīdu profilēšanu dalībniekiem ar aptaukošanos [J]. Diabēts, 2024,73.DOI:10.2337/db24-117-OR.

[7] Wen Y, Lemen D, Chen Y u.c. Ar triglicerīdiem bagātu lipoproteīnu samazināšanos ar GLP-3 2. tipa metabolismā var izskaidrot ar vienlaicīgu ANGPTL3/8 līmeņa samazināšanos [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD u.c. 7792 GLP-3 efektivitāte svara samazināšanai un tā kardiometaboliskā ietekme pieaugušajiem: sistemātisks pārskats un metaanalīze[J]. Endokrīnās sistēmas žurnāls, 2024, 8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y u.c. Trīskāršo hormonu receptoru agonists GLP-3 ievērojami uzlabo lipoproteīnu un apolipoproteīnu profilus dalībniekiem ar aptaukošanos vai lieko svaru [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: trīskāršā inkretīna receptoru agonists aptaukošanās ārstēšanai[J]. Ekspertu atzinums par izmeklēšanas narkotikām, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.