|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ GLP-3 struktura
Izvor: PubChem |
Slijed: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekularna formula: C 221H 342N 46O68 Molekulska težina: 4731 g/mol CAS broj: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimi：LY3437943 |
▎ GLP-3 istraživanje
Koja je pozadina istraživanja GLP-3?
Gojaznost je jedan od najvećih javnozdravstvenih problema današnjice. Gojaznost može dovesti do raznih zdravstvenih problema, kao što su metabolizam tipa 2, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija, dislipidemija i nealkoholna masna bolest jetre. Uz kontinuirano povećanje incidencije gojaznosti, sve je veća potražnja za novim terapijama koje mogu efikasno upravljati tjelesnom težinom i poboljšati zdravstveni status [1] . Iako su modifikacije načina života, kao što je povećanje fizičke aktivnosti i smanjenje unosa hrane, primarne metode za kontrolu težine, dugoročno održavanje gubitka težine ostaje izazov za mnoge pogođene odrasle osobe. GLP-3 je novi agonist trostrukog receptora koji djeluje na receptor za peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1R), insulinotropni polipeptidni receptor zavisan od glukoze (GIPR) i receptor glukagona (GCGR). Ovaj multireceptorski mehanizam djelovanja daje mu jedinstvene prednosti u gubitku težine. U poređenju sa lekovima za mršavljenje koji deluju na jedan receptor, GLP-3 može sveobuhvatnije da reguliše metaboličke procese u telu [1] . GLP-3 postiže gubitak težine regulacijom više hormonskih receptora. Ne samo da ima značajan učinak na mršavljenje, već ima i relativno blage gastrointestinalne nuspojave. Osim toga, u poređenju s drugim novim lijekovima za mršavljenje, GLP-3, kao trostruki receptorski agonist, ima snažniji učinak mršavljenja i širi raspon primjenjivih populacija.
Koji je mehanizam djelovanja GLP-3?
Mehanizam djelovanja GLP-3 uglavnom proizlazi iz njegovog agonističkog djelovanja na više receptora. Prvo, njegov agonistički učinak na receptor peptida-1 sličan glukagonu (GLP-1R) povećava lučenje inzulina, inhibira lučenje glukagona, smanjuje razinu glukoze u krvi, a istovremeno odgađa pražnjenje želuca, povećava sitost i smanjuje unos hrane [2] . Drugo, njegov agonistički učinak na insulinotropni polipeptidni receptor zavisan od glukoze (GIPR) može promovirati lučenje inzulina, poboljšati iskorištenje glukoze i utjecati na metabolizam masti, inhibirajući lipolizu i promovirajući sintezu masti [2] . Štaviše, iako agonistički efekat GLP-3 na receptor glukagona (GCGR) obično potiče glikogenolizu i glukoneogenezu u jetri, povećavajući nivoe glukoze u krvi, pod dejstvom GLP-3, ovaj efekat povećanja glukoze u krvi je neutralisan efektima druga dva receptora. Istovremeno, potiče lipolizu i smanjuje nakupljanje masti [2] . Ovaj višeciljani način djelovanja može biti učinkovitiji u liječenju gojaznosti od agonista pojedinačnih receptora.
Istovremenim aktiviranjem ova tri receptora, GLP-3 može ispoljiti različite metaboličke regulatorne efekte i proizvesti terapeutske efekte na gojaznost i srodne bolesti. Što se tiče regulacije nivoa glukoze u krvi, zbog aktivacije GLP-1R i GIPR koji podstiču lučenje insulina i inhibiraju lučenje glukagona, a aktivacija GCGR je nadoknađena efektima druga dva receptora, GLP-3 može efikasno da reguliše nivo glukoze u krvi, što je od velikog značaja za lečenje metabola tipa 1,2 [1,2] . U smislu smanjenja nakupljanja masti, aktivacija GCGR potiče lipolizu i smanjuje nakupljanje masti. Istovremeno, aktivacija GLP-1R povećava sitost i smanjuje unos hrane, dodatno smanjujući sintezu masti [1, 2] . Osim toga, GLP-3 također ima povoljan učinak na nealkoholnu masnu bolest jetre. Može smanjiti sadržaj masti u jetri i poboljšati funkciju jetre. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje pokazalo je da je prosječna relativna promjena masnoće jetre u grupi koja je primala GLP-3 nakon 24 sedmice bila značajno niža od one u placebo grupi [3].
HbA1c, tjelesna težina, krvni tlak i lipidi Podaci su srednje vrijednosti najmanjih kvadrata (sa trakama greške koje pokazuju SE) iz skupa analize efikasnosti, osim ako nije drugačije naznačeno.
Izvor:PubMed [4]
Kako tačno GLP-3 reguliše metabolizam glukoze nakon aktivacije tri receptora?
GLP-3 reguliše glukozu u krvi kroz više mehanizama, uključujući aktiviranje GLP-1 i GIP receptora, stimulaciju lučenja inzulina, inhibiranje lučenja glukagona, odgađanje pražnjenja želuca, regulaciju metabolizma masti i smanjenje nivoa ANGPTL3/8. Što se tiče regulacije glukoze u krvi, GLP-3 djeluje na GLP-1 i GIP receptore, promovišući osjetljivost β stanica pankreasa na glukozu, sintetizirajući i oslobađajući inzulin, a zatim promovirajući unos i korištenje glukoze u tkivima, postižući efekat smanjenja glukoze u krvnoj grupi 3. [4, GLP5 studija] kod pacijenata. pokazao značajan efekat smanjenja glikiranog hemoglobina (HbA1c), koji u velikoj meri ima koristi od njegove uloge u stimulisanju lučenja insulina (Rosenstock J, 2023). Istovremeno, aktiviranje GLP-1 receptora može inhibirati lučenje glukagona od strane α ćelija pankreasa, sprečavajući da glukoza u krvi bude previsoka. U kliničkim studijama uočeno je da su se nivoi glukagona kod pacijenata koji koriste GLP-3 smanjili, što zauzvrat pomaže u održavanju stabilnosti glukoze u krvi [4, 5] . Aktiviranje GLP-1 i GIP receptora također može odgoditi brzinu pražnjenja želuca, usporiti probavu i apsorpciju hrane i smanjiti nagli porast glukoze u krvi nakon obroka. Istraživanja su pokazala da se vrijeme pražnjenja želuca kod pacijenata liječenih GLP-3 značajno produžava nakon jela, čime se smanjuje vršna vrijednost postprandijalne glukoze u krvi [4].
Regulacija metabolizma masti pomoću GLP-3 također indirektno utiče na metabolizam glukoze. Na primjer, u studijama na gojaznim pacijentima, otkriveno je da GLP-3 može smanjiti nivoe triglicerida (TG), lipoproteina niske gustine (LDL) i holesterola lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL) [2, 6] . Ovo poboljšanje metabolizma lipida može biti povezano s poboljšanjem osjetljivosti na inzulin, čime se doprinosi kontroli glukoze u krvi. Konkretno, nakon tretmana GLP-3 povećava se koncentracija 3-hidroksimaslačne kiseline (3-HB) u plazmi, praćeno povećanjem 3-hidroksibutirilkarnitina (C 4OH), omjera acetilkarnitina i slobodnog karnitina (C 2/C 0), a acilkarnitina srednjeg lanca acilkarnitina zavise od povećane masnoće i lipoze u povećanju indikacije u tkivu. oksidacije.
GLP-3 također može smanjiti ukupne dihidroceramide (DhCers), a ova promjena je povezana s poboljšanom osjetljivošću na inzulin, smanjenom steatozom jetre i sistemskom upalom [6] . Istovremeno, GLP-3 također može smanjiti koncentraciju ANGPTL3/8 kompleksa u serumu tip 2 pacijenata s metabolizmom metabolizma glukoze, 7 . ANGPTL3/8 je najefikasniji cirkulirajući inhibitor lipoprotein lipaze (LPL), a njegov nivo u serumu je direktno povezan sa TG i holesterolom lipoproteina niske gustine (LDL-C). GLP-3 smanjuje nivo ANGPTL3/8, koji može regulisati metabolizam glukoze smanjenjem lipoproteina bogatih trigliceridima [7] .
U kojim aspektima GLP-3 pokazuje svoje efekte?
Značajan efekat gubitka težine:
GLP-3 je pokazao značajne efekte gubitka težine u više kliničkih ispitivanja. Na primjer, u kliničkoj studiji koja je uključivala 338 odraslih [2] , pacijenti liječeni različitim dozama GLP-3 imali su značajan gubitak težine u 48. sedmici. Među njima, pacijenti u grupi sa dozom od 12 mg imali su gubitak težine od 24,2%, a veliki broj pacijenata je postigao gubitak težine u različitom stepenu. Na primjer, među pacijentima koji su primali doze od 4 mg, 8 mg i 12 mg, 92%, 100% i 100% pacijenata izgubilo je 5% ili više tjelesne težine, respektivno. U drugoj studiji [8] , dvije randomizirane kontrolirane studije koje su uključivale 353 pacijenta s metabolizmom tipa 2 pokazale su da u poređenju s placebom, GLP-3 može značajno smanjiti tjelesnu težinu pacijenata za 11,89 kg i smanjiti glikiran hemoglobin (HbA1C). Osim toga, u ispitivanju na gojaznim odraslim pacijentima bez dijabetesa, GLP-3 je izazvao gubitak težine od 24,2% kod pacijenata, a 83% pacijenata je izgubilo 15% ili više svoje tjelesne težine u 48 sedmici. Ovi rezultati pokazuju da GLP-3 ima veliki potencijal u gubitku težine.
Liječenje metabolizma tipa 2 :
GLP-3 također pokazuje određeni potencijal u liječenju metabolizma tipa 2. U nekim kliničkim ispitivanjima, GLP-3 je pokazao smanjenje glikiranog hemoglobina (HbA1c) i gubitak težine ovisno o dozi. Na primjer, u jednoj studiji, kod pacijenata sa metabolizmom tipa 2, GLP-3 je pokazao značajan efekat kontrole glukoze u krvi, smanjujući glikiran hemoglobin za 1,64% u poređenju sa placebom [4, 8] . Osim toga, u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo i aktivno kontroliranom ispitivanju faze 2 paralelnih grupa, životinjski modeli s metabolizmom tipa 2 pokazali su značajno smanjenje nivoa glikiranog hemoglobina i gubitak težine ovisan o dozi nakon tretmana GLP-3 [4] . Ovo se može pripisati sveobuhvatnom djelovanju lijeka na GLP-1, GCGR i GIPR, koji poboljšavaju metabolizam glukoze i energetski balans.
Poboljšanje kardiovaskularnih faktora rizika:
GLP-3 ne samo da može smanjiti tjelesnu težinu već i poboljšati kardiovaskularne faktore rizika, kao što su profil lipida u serumu i nivoi glikiranog hemoglobina. Ovo ukazuje na blisku patofiziološku vezu između gojaznosti i kardiovaskularnih bolesti, a GLP-3 može poboljšati kardiovaskularno zdravlje pretilih pacijenata na više načina. Na primjer, smanjenje nivoa ne-HDL-C, apoB i LDLP može smanjiti rizik od ateroskleroze; smanjenje nivoa glikiranog hemoglobina može poboljšati kontrolu glukoze u krvi kod pacijenata s metabolizmom, čime se smanjuje rizik od kardiovaskularnih komplikacija [8-10] .
Liječenje nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD):
GLP-3 je novi peptid agonist trostrukog receptora koji cilja na receptor glukagona (GCGR), insulinotropni polipeptidni receptor zavisan od glukoze (GIPR) i receptor za peptid-1 sličan glukagonu (GLP-1R). Studije su pokazale da GLP-3 ima potencijal u liječenju nealkoholne bolesti masne jetre. U jednoj studiji, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 48 sedmica provedeno je na učesnicima sa masnom bolešću jetre povezanom s metaboličkom disfunkcijom i sadržajem masti u jetri ≥10%. Rezultati su pokazali da su nakon 24 sedmice prosječne promjene u masti u jetri u odnosu na početnu vrijednost kod učesnika liječenih različitim dozama GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg i 12mg) bile -42,9%, -57,0%, -81,4% i -82,4%, respektivno, dok je u placebo grupi bilo +0.3% [3 ] Ovo ukazuje da GLP-3 može imati značajan terapeutski učinak na nealkoholnu masnu bolest jetre.
U zaključku, kao novi agonist trostrukog receptora, GLP-3 pokazuje veliki potencijal u liječenju gojaznosti i srodnih bolesti. Može aktivirati receptor glukagona, insulinotropni polipeptidni receptor zavisan od glukoze i receptor za peptid-1 sličan glukagonu, sveobuhvatno regulišući metabolizam tijela iz više dimenzija, poboljšavajući kontrolu glukoze u krvi, smanjujući tjelesnu težinu i regulišući metabolizam lipida. Pojava GLP-3 donosi nove mogućnosti liječenja pacijenata s gojaznošću, metabolizmom tipa 2 i drugim bolestima. Očekuje se da će probiti ograničenja tradicionalnih lijekova agonista pojedinačnih receptora, pružiti snažnije oružje za rješavanje sve ozbiljnijih problema gojaznosti i metaboličkih bolesti, promovirati daljnji razvoj srodnih medicinskih područja, poboljšati kvalitetu života pacijenata i smanjiti socijalno medicinsko opterećenje.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Rosenstock J je veoma uticajan naučnik u medicinskom polju, koji blisko sarađuje sa institucijama kao što su Jugozapadni medicinski centar Univerziteta Teksas i Univerzitet Teksas u Dalasu. Također provodi istraživanja u centrima poput kanadskog VIGOR centra i Veloc Clin Res Ctr Med City. Njegovo istraživanje obuhvata endokrinologiju i metabolizam, kardiovaskularni sistem i kardiologiju, farmakologiju i eksperimentalnu medicinu, sa fokusom na metabolizam, gojaznost i srodne tretmane i razvoj lekova. J Rosenstock je postigao značajan uspjeh u kliničkoj medicini, proglašen za visoko citiranog istraživača od 2017. do 2024. Ovo naglašava veliki uticaj i široko priznanje njegovog rada. Kroz saradnju sa više istraživačkih institucija, uspešno je preveo osnovne istraživačke nalaze u kliničke primene, pomažući pacijentima sa metaboličkim i kardiovaskularnim bolestima i unapređujući medicinsku nauku. Rosenstock J je naveden u citatu [4].
