|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura GLP-3
Źródło: PubChem |
Sekwencja: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Wzór cząsteczkowy: C 221H 342N 46O68 Masa cząsteczkowa: 4731 g/mol Numer CAS: 2381089-83-2 Numer identyfikacyjny PubChem: 171390338 Synonimy: LY3437943 |
▎ Badania nad GLP-3
Jakie jest tło badawcze GLP-3?
Otyłość jest obecnie jednym z głównych problemów zdrowia publicznego. Otyłość może prowadzić do różnych problemów zdrowotnych, takich jak metabolizm typu 2, choroby układu krążenia, nadciśnienie, dyslipidemia i niealkoholowe stłuszczenie wątroby. Wraz ze stałym wzrostem częstości występowania otyłości rośnie zapotrzebowanie na nowe terapie, które mogą skutecznie kontrolować masę ciała i poprawiać stan zdrowia [1] . Chociaż modyfikacje stylu życia, takie jak zwiększenie aktywności fizycznej i ograniczenie spożycia pokarmu, są głównymi metodami kontrolowania masy ciała, długoterminowe utrzymanie utraty wagi pozostaje wyzwaniem dla wielu dorosłych chorych. GLP-3 jest nowym potrójnym agonistą receptora, który działa na receptor glukagonopodobny peptydu-1 (GLP-1R), zależny od glukozy receptor polipeptydu insulinotropowego (GIPR) i receptor glukagonu (GCGR). Ten wieloreceptorowy mechanizm działania daje mu wyjątkowe korzyści w odchudzaniu. W porównaniu z lekami odchudzającymi działającymi na pojedynczy receptor, GLP-3 może w bardziej kompleksowy sposób regulować procesy metaboliczne organizmu [1] . GLP-3 osiąga utratę wagi poprzez regulację wielu receptorów hormonalnych. Ma nie tylko znaczny wpływ na utratę wagi, ale także ma stosunkowo łagodne skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego. Ponadto, w porównaniu z innymi nowymi lekami odchudzającymi, GLP-3, jako potrójny agonista receptorów, ma silniejsze działanie odchudzające i ma szerszy zakres zastosowania.
Jaki jest mechanizm działania GLP-3?
Mechanizm działania GLP-3 wynika głównie z jego agonistycznego działania na wiele receptorów. Po pierwsze, jego agonistyczne działanie na receptor glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R) zwiększa wydzielanie insuliny, hamuje wydzielanie glukagonu, obniża poziom glukozy we krwi, a jednocześnie opóźnia opróżnianie żołądka, zwiększa uczucie sytości i zmniejsza spożycie pokarmu [2] . Po drugie, jego agonistyczny wpływ na zależny od glukozy receptor polipeptydu insulinotropowego (GIPR) może sprzyjać wydzielaniu insuliny, zwiększać wykorzystanie glukozy oraz wpływać na metabolizm tłuszczów, hamując lipolizę i promując syntezę tłuszczu [2] . Co więcej, chociaż agonistyczny wpływ GLP-3 na receptor glukagonu (GCGR) zwykle sprzyja glikogenolizie i glukoneogenezie w wątrobie, zwiększając poziom glukozy we krwi, pod działaniem GLP-3 ten efekt wzrostu poziomu glukozy we krwi jest równoważony przez działanie pozostałych dwóch receptorów. Jednocześnie sprzyja lipolizie i ogranicza gromadzenie się tkanki tłuszczowej [2] . Ten wielokierunkowy sposób działania może być skuteczniejszy w leczeniu otyłości niż agoniści pojedynczego receptora.
Aktywując jednocześnie te trzy receptory, GLP-3 może wywierać różnorodne metaboliczne efekty regulacyjne i wywierać działanie terapeutyczne w przypadku otyłości i chorób pokrewnych. W zakresie regulacji poziomu glukozy we krwi, dzięki aktywacji GLP-1R i GIPR promujących wydzielanie insuliny i hamujących wydzielanie glukagonu oraz kompensowanej przez działanie dwóch pozostałych receptorów aktywacji GCGR, GLP-3 może skutecznie regulować poziom glukozy we krwi, co ma ogromne znaczenie w leczeniu metabolizmu typu 2 [1, 2] . Jeśli chodzi o zmniejszenie gromadzenia się tłuszczu, aktywacja GCGR sprzyja lipolizie i zmniejsza gromadzenie się tłuszczu. Jednocześnie aktywacja GLP-1R zwiększa uczucie sytości i zmniejsza spożycie pokarmu, dodatkowo ograniczając syntezę tłuszczu [1, 2] . Ponadto GLP-3 korzystnie wpływa także na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby. Może zmniejszyć zawartość tłuszczu w wątrobie i poprawić jej funkcjonowanie. Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo wykazało, że średnia względna zmiana zawartości tłuszczu w wątrobie w grupie leczonej GLP-3 po 24 tygodniach była znacząco niższa niż w grupie placebo [3]..
HbA1c, masa ciała, ciśnienie krwi i lipidy Dane są średnimi najmniejszych kwadratów (ze słupkami błędów pokazującymi SE) ze zbioru analizy skuteczności, jeśli nie wskazano inaczej.
Źródło: PubMed [4]
Jak dokładnie GLP-3 reguluje metabolizm glukozy po aktywacji trzech receptorów?
GLP-3 reguluje poziom glukozy we krwi poprzez wiele mechanizmów, w tym aktywację receptorów GLP-1 i GIP, stymulację wydzielania insuliny, hamowanie wydzielania glukagonu, opóźnianie opróżniania żołądka, regulację metabolizmu tłuszczów i obniżanie poziomu ANGPTL3/8. W zakresie regulacji poziomu glukozy we krwi GLP-3 działa na receptory GLP-1 i GIP, pobudzając wrażliwość komórek β trzustki na glukozę, syntetyzując i uwalniając insulinę, a następnie promując wychwyt i wykorzystanie glukozy przez tkanki, osiągając efekt obniżenia poziomu glukozy we krwi [4, 5] . W badaniu pacjentów z metabolizmem typu 2 GLP-3 wykazał istotny wpływ na redukcję hemoglobiny glikowanej (HbA1c), co w dużym stopniu czerpie korzyści ze swojej roli w stymulacji wydzielania insuliny (Rosenstock J., 2023). Jednocześnie aktywacja receptora GLP-1 może hamować wydzielanie glukagonu przez komórki α trzustki, zapobiegając zbyt wysokiemu poziomowi glukozy we krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że u pacjentów stosujących GLP-3 spadł poziom glukagonu, co w efekcie pomaga w utrzymaniu stabilności glukozy we krwi [4, 5] . Aktywacja receptorów GLP-1 i GIP może również opóźnić tempo opróżniania żołądka, spowolnić trawienie i wchłanianie pokarmu oraz zmniejszyć gwałtowny wzrost poposiłkowego poziomu glukozy we krwi. Badania wykazały, że czas opróżniania żołądka u pacjentów leczonych GLP-3 ulega znacznemu wydłużeniu po jedzeniu, zmniejszając tym samym szczytową wartość poposiłkowego stężenia glukozy we krwi [4]..
Regulacja metabolizmu tłuszczów przez GLP-3 wpływa także pośrednio na metabolizm glukozy. Na przykład w badaniach pacjentów otyłych stwierdzono, że GLP-3 może zmniejszać poziom trójglicerydów (TG), cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) [2, 6] . Ta poprawa metabolizmu lipidów może być związana z poprawą wrażliwości na insulinę, przyczyniając się w ten sposób do kontroli poziomu glukozy we krwi. W szczególności po leczeniu GLP-3 wzrasta stężenie kwasu 3-hydroksymasłowego (3-HB) w osoczu, czemu towarzyszy wzrost stężenia 3-hydroksybutyrylokarnityny (C 4OH), stosunku acetylokarnityny do wolnej karnityny (C 2/C 0) i średniołańcuchowej acylokarnityny, co wskazuje na wzmożoną lipolizę w tkance tłuszczowej i zwiększoną zależność od utleniania tłuszczu.
GLP-3 może również redukować całkowitą ilość dihydroceramidów (DhCers), a zmiana ta wiąże się z poprawą wrażliwości na insulinę, zmniejszeniem stłuszczenia wątroby i ogólnoustrojowym stanem zapalnym [6] . Jednocześnie GLP-3 może również zmniejszać stężenie kompleksu ANGPTL3/8 w surowicy pacjentów z metabolizmem typu 2, regulującego metabolizm glukozy [7] . ANGPTL3/8 jest najskuteczniejszym krążącym inhibitorem lipazy lipoproteinowej (LPL), a jego poziom w surowicy jest bezpośrednio powiązany ze stężeniem TG i cholesterolem lipoprotein o małej gęstości (LDL-C). GLP-3 zmniejsza poziom ANGPTL3/8, który może regulować metabolizm glukozy poprzez redukcję lipoprotein bogatych w triglicerydy [7] .
W jakich aspektach GLP-3 wykazuje swoje działanie?
Znaczący efekt utraty wagi:
W wielu badaniach klinicznych GLP-3 wykazał znaczący wpływ na utratę wagi. Na przykład w badaniu klinicznym z udziałem 338 dorosłych [2] u pacjentów leczonych różnymi dawkami GLP-3 zaobserwowano znaczną utratę masy ciała po 48 tygodniach. Wśród nich pacjenci w grupie dawki 12 mg odnotowali utratę masy ciała o 24,2%, a u dużego odsetka pacjentów uzyskano utratę masy ciała w różnym stopniu. Na przykład wśród pacjentów otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 12 mg odpowiednio 92%, 100% i 100% pacjentów straciło 5% lub więcej masy ciała. W innym badaniu [8] , dwa randomizowane, kontrolowane badania z udziałem 353 pacjentów z metabolizmem typu 2 wykazały, że w porównaniu z placebo, GLP-3 może znacząco zmniejszyć masę ciała pacjentów o 11,89 kg i obniżyć poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1C). Ponadto w badaniu przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów bez cukrzycy, otyłych, GLP-3 spowodował utratę masy ciała o 24,2% u pacjentów, a u 83% pacjentów utrata masy ciała o 15% lub więcej po 48 tygodniach. Wyniki te wskazują, że GLP-3 ma ogromny potencjał w utracie wagi.
Leczenie metabolizmu typu 2 :
GLP-3 wykazuje również pewien potencjał w leczeniu metabolizmu typu 2. W niektórych badaniach klinicznych GLP-3 wykazał zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i zależną od dawki utratę masy ciała. Na przykład w jednym badaniu u pacjentów z metabolizmem typu 2 GLP-3 wykazał znaczący wpływ na kontrolę poziomu glukozy we krwi, zmniejszając hemoglobinę glikowaną o 1,64% w porównaniu z placebo [4, 8] . Ponadto w randomizowanym badaniu fazy 2 z podwójnie ślepą próbą, placebo i grupą kontrolną aktywną, w grupach równoległych, modele zwierzęce z metabolizmem typu 2 wykazały znaczne zmniejszenie poziomu hemoglobiny glikowanej i zależną od dawki utratę masy ciała po leczeniu GLP-3 [4] . Można to przypisać wszechstronnemu działaniu leku na GLP-1, GCGR i GIPR, które poprawiają metabolizm glukozy i bilans energetyczny.
Poprawa czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:
GLP-3 może nie tylko zmniejszać masę ciała, ale także poprawiać czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, takie jak profil lipidowy w surowicy i poziom hemoglobiny glikowanej. Wskazuje to na ścisły związek patofizjologiczny pomiędzy otyłością a chorobami układu krążenia, a GLP-3 może poprawiać zdrowie układu krążenia u otyłych pacjentów na wiele sposobów. Na przykład zmniejszenie poziomów innych niż HDL-C, apoB i LDLP może zmniejszyć ryzyko miażdżycy; obniżenie poziomu hemoglobiny glikowanej może poprawić kontrolę poziomu glukozy we krwi u pacjentów z metabolizmem, zmniejszając w ten sposób ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych [8-10] .
Leczenie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD):
GLP-3 to nowy peptyd, będący potrójnym agonistą receptora, którego celem jest receptor glukagonu (GCGR), zależny od glukozy receptor polipeptydu insulinotropowego (GIPR) i receptor glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R). Badania wykazały, że GLP-3 ma potencjał w leczeniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. W jednym badaniu przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie trwające 48 tygodni z udziałem uczestników ze stłuszczeniową chorobą wątroby związaną z dysfunkcjami metabolicznymi i zawartością tłuszczu w wątrobie ≥10%. Wyniki wykazały, że po 24 tygodniach średnie zmiany w zawartości tłuszczu w wątrobie w stosunku do wartości wyjściowych u uczestników leczonych różnymi dawkami GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg i 12 mg) wyniosły odpowiednio -42,9%, -57,0%, -81,4% i -82,4%, podczas gdy w grupie placebo +0,3% [3] . Wskazuje to, że GLP-3 może mieć znaczący wpływ terapeutyczny na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby.
Podsumowując, jako nowy potrójny agonista receptora, GLP-3 wykazuje ogromny potencjał w leczeniu otyłości i chorób pokrewnych. Może aktywować receptor glukagonu, zależny od glukozy receptor polipeptydu insulinotropowego i receptor glukagonopodobnego peptydu-1, kompleksowo regulując metabolizm organizmu na wielu płaszczyznach, poprawiając kontrolę poziomu glukozy we krwi, redukując masę ciała i regulując metabolizm lipidów. Pojawienie się GLP-3 stwarza nowe możliwości leczenia pacjentów z otyłością, metabolizmem typu 2 i innymi chorobami. Oczekuje się, że przełamie ograniczenia tradycyjnych leków z pojedynczym agonistą receptora, zapewni potężniejszą broń do rozwiązywania coraz poważniejszych problemów otyłości i chorób metabolicznych, będzie promować dalszy rozwój pokrewnych dziedzin medycyny, poprawić jakość życia pacjentów i zmniejszyć społeczne obciążenie medyczne.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Rosenstock J jest niezwykle wpływowym naukowcem w dziedzinie medycyny, ściśle współpracującym z takimi instytucjami, jak Centrum Medyczne Uniwersytetu Teksasu i Uniwersytet Teksasu w Dallas. Prowadzi także badania w ośrodkach takich jak Canadian VIGOR Center i Veloc Clin Res Ctr Med City. Jego badania obejmują endokrynologię i metabolizm, układ sercowo-naczyniowy i kardiologię, farmakologię i medycynę eksperymentalną, ze szczególnym uwzględnieniem metabolizmu, otyłości i powiązanych metod leczenia i opracowywania leków. J. Rosenstock odniósł znaczący sukces w medycynie klinicznej, zdobywając tytuł najczęściej cytowanego badacza w latach 2017–2024. Podkreśla to duży wpływ i szerokie uznanie jego pracy. Dzięki współpracy z wieloma instytucjami badawczymi z powodzeniem przełożył wyniki badań podstawowych na zastosowania kliniczne, przynosząc korzyści pacjentom z chorobami metabolicznymi i sercowo-naczyniowymi oraz przyczyniając się do rozwoju nauk medycznych. Rosenstock J jest wymieniony w odnośniku cytatu [4].
