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▎ Estructura GLP-3
Fuente: PubChem |
Secuencia: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Fórmula molecular: C 221H 342N 46O68 Peso molecular: 4731 g/mol Número CAS: 2381089-83-2 CID de PubChem: 171390338 Sinónimos: LY3437943 |
▎ Investigación de GLP-3
¿Cuál es la base de investigación del GLP-3?
La obesidad es uno de los principales problemas de salud pública en la actualidad. La obesidad puede provocar una variedad de problemas de salud, como metabolismo tipo 2, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, dislipidemia y enfermedad del hígado graso no alcohólico. Con el continuo aumento de la incidencia de la obesidad, existe una demanda creciente de nuevas terapias que puedan controlar eficazmente el peso corporal y mejorar el estado de salud [1] . Aunque las modificaciones del estilo de vida, como aumentar la actividad física y reducir la ingesta de alimentos, son los principales métodos para controlar el peso, mantener la pérdida de peso a largo plazo sigue siendo un desafío para muchos adultos afectados. GLP-3 es un nuevo agonista triple del receptor que actúa sobre el receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1R), el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) y el receptor de glucagón (GCGR). Este mecanismo de acción multirreceptor le confiere ventajas únicas en la pérdida de peso. En comparación con los medicamentos para bajar de peso que actúan sobre un solo receptor, el GLP-3 puede regular de manera más integral los procesos metabólicos del cuerpo [1] . El GLP-3 logra la pérdida de peso regulando múltiples receptores hormonales. No sólo tiene un efecto de pérdida de peso significativo, sino que también tiene efectos secundarios gastrointestinales relativamente leves. Además, en comparación con otros nuevos fármacos para bajar de peso, el GLP-3, como agonista de triple receptor, tiene un efecto de pérdida de peso más potente y una gama más amplia de poblaciones aplicables.
¿Cuál es el mecanismo de acción del GLP-3?
El mecanismo de acción del GLP-3 se debe principalmente a sus efectos agonistas sobre múltiples receptores. En primer lugar, su efecto agonista sobre el receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1R) aumenta la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón, reduce los niveles de glucosa en sangre y al mismo tiempo retrasa el vaciamiento gástrico, aumenta la saciedad y reduce la ingesta de alimentos [2] . En segundo lugar, su efecto agonista sobre el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) puede promover la secreción de insulina, mejorar la utilización de la glucosa y tener un impacto en el metabolismo de las grasas, inhibiendo la lipólisis y promoviendo la síntesis de grasas [2] . Además, aunque el efecto agonista del GLP-3 sobre el receptor de glucagón (GCGR) suele favorecer la glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado, aumentando los niveles de glucosa en sangre, bajo la acción del GLP-3, este efecto de aumento de la glucosa en sangre se compensa con los efectos de los otros dos receptores. Al mismo tiempo, favorece la lipólisis y reduce la acumulación de grasa [2] . Este modo de acción de múltiples objetivos puede ser más eficaz en el tratamiento de la obesidad que los agonistas de un solo receptor.
Al activar simultáneamente estos tres receptores, el GLP-3 puede ejercer una variedad de efectos reguladores metabólicos y producir efectos terapéuticos sobre la obesidad y enfermedades relacionadas. En términos de regulación de los niveles de glucosa en sangre, debido a que la activación de GLP-1R y GIPR promueve la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón, y la activación de GCGR se compensa con los efectos de los otros dos receptores, el GLP-3 puede regular eficazmente los niveles de glucosa en sangre, lo cual es de gran importancia para el tratamiento del metabolismo tipo 2 [1, 2] . En términos de reducir la acumulación de grasa, la activación de GCGR promueve la lipólisis y reduce la acumulación de grasa. Al mismo tiempo, la activación de GLP-1R aumenta la saciedad y reduce la ingesta de alimentos, reduciendo aún más la síntesis de grasas [1, 2] . Además, el GLP-3 también tiene un efecto beneficioso sobre la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Puede reducir el contenido de grasa en el hígado y mejorar la función hepática. Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo mostró que el cambio relativo promedio en la grasa del hígado en el grupo de tratamiento con GLP-3 a las 24 semanas fue significativamente menor que en el grupo de placebo [3].
HbA1c, peso corporal, presión arterial y lípidos Los datos son medias de mínimos cuadrados (con barras de error que muestran los EE) del conjunto de análisis de eficacia, a menos que se indique lo contrario.
Fuente:PubMed [4]
¿Cómo regula exactamente el GLP-3 el metabolismo de la glucosa después de activar los tres receptores?
El GLP-3 regula la glucosa en sangre a través de múltiples mecanismos, incluida la activación de los receptores GLP-1 y GIP, la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón, el retraso del vaciamiento gástrico, la regulación del metabolismo de las grasas y la reducción de los niveles de ANGPTL3/8. En términos de regulación de la glucosa en sangre, el GLP-3 actúa sobre los receptores GLP-1 y GIP, promoviendo la sensibilidad de las células β pancreáticas a la glucosa, sintetizando y liberando insulina y luego promoviendo la captación y utilización de la glucosa por los tejidos, logrando el efecto de reducir la glucosa en la sangre [4, 5] . En un estudio de pacientes con metabolismo tipo 2, el GLP-3 mostró un efecto significativo en la reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), que se beneficia en gran medida de su papel en la estimulación. secreción de insulina (Rosenstock J, 2023). Al mismo tiempo, la activación del receptor GLP-1 puede inhibir la secreción de glucagón por las células α pancreáticas, evitando que la glucosa en sangre sea demasiado alta. En estudios clínicos, se ha observado que los niveles de glucagón de los pacientes que utilizan GLP-3 han disminuido, lo que a su vez ayuda a mantener la estabilidad de la glucosa en sangre [4, 5] . La activación de los receptores GLP-1 y GIP también puede retrasar la tasa de vaciamiento gástrico, ralentizar la digestión y la absorción de los alimentos y reducir el fuerte aumento de la glucosa en sangre posprandial. Los estudios han demostrado que el tiempo de vaciamiento gástrico de los pacientes tratados con GLP-3 se prolonga significativamente después de comer, reduciendo así el valor máximo de glucosa en sangre posprandial [4].
La regulación del metabolismo de las grasas por el GLP-3 también afecta indirectamente al metabolismo de la glucosa. Por ejemplo, en estudios de pacientes obesos, se ha descubierto que el GLP-3 puede reducir los niveles de triglicéridos (TG), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) [2, 6] . Esta mejora en el metabolismo de los lípidos puede estar relacionada con la mejora de la sensibilidad a la insulina, contribuyendo así al control de la glucosa en sangre. Específicamente, después del tratamiento con GLP-3, el ácido 3-hidroxibutírico (3-HB) plasmático aumenta, acompañado de un aumento de 3-hidroxibutirilcarnitina (CO 4OH), la proporción de acetilcarnitina a carnitina libre (C 2/C 0) y acilcarnitina de cadena media, lo que indica una mayor lipólisis en el tejido adiposo y una mayor dependencia de la oxidación de grasas.
El GLP-3 también puede reducir las dihidroceramidas totales (DhCers), y este cambio se asocia con una mejor sensibilidad a la insulina, una esteatosis hepática reducida y una inflamación sistémica [6] . Al mismo tiempo, el GLP-3 también puede reducir la concentración del complejo ANGPTL3/8 en el suero de pacientes con metabolismo tipo 2, regulando el metabolismo de la glucosa [7] . ANGPTL3/8 es el inhibidor circulante más eficaz de la lipoproteína lipasa (LPL) y su nivel sérico está directamente relacionado con los TG y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). GLP-3 reduce el nivel de ANGPTL3/8, que puede regular el metabolismo de la glucosa al reducir las lipoproteínas ricas en triglicéridos [7] .
¿En qué aspectos el GLP-3 muestra sus efectos?
Efecto significativo de pérdida de peso:
El GLP-3 ha demostrado efectos significativos en la pérdida de peso en múltiples ensayos clínicos. Por ejemplo, en un estudio clínico en el que participaron 338 adultos [2] , los pacientes tratados con diferentes dosis de GLP-3 tuvieron una pérdida de peso significativa a las 48 semanas. Entre ellos, los pacientes del grupo de dosis de 12 mg tuvieron una pérdida de peso del 24,2% y una alta proporción de pacientes logró una pérdida de peso en diversos grados. Por ejemplo, entre los pacientes que recibieron dosis de 4 mg, 8 mg y 12 mg, el 92 %, el 100 % y el 100 % de los pacientes perdieron el 5 % o más de su peso corporal, respectivamente. En otro estudio [8] , dos ensayos controlados aleatorios en los que participaron 353 pacientes con metabolismo tipo 2 demostraron que, en comparación con el placebo, el GLP-3 podía reducir significativamente el peso corporal de los pacientes en 11,89 kg y reducir la hemoglobina glucosilada (HbA1C). Además, en un ensayo con pacientes adultos obesos no diabéticos, el GLP-3 provocó una pérdida de peso del 24,2 % en los pacientes, y el 83 % de los pacientes perdió el 15 % o más de su peso corporal a las 48 semanas. Estos resultados indican que el GLP-3 tiene un gran potencial para perder peso.
Tratamiento del metabolismo tipo 2 :
El GLP-3 también muestra cierto potencial en el tratamiento del metabolismo tipo 2. En algunos ensayos clínicos, el GLP-3 ha demostrado una reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y una pérdida de peso dependiente de la dosis. Por ejemplo, en un estudio, en pacientes con metabolismo tipo 2, el GLP-3 mostró un efecto significativo de control de la glucosa en sangre, reduciendo la hemoglobina glucosilada en un 1,64% en comparación con el placebo [4, 8] . Además, en un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego, con placebo y grupo paralelo controlado con activo, modelos animales con metabolismo tipo 2 mostraron una reducción significativa en los niveles de hemoglobina glucosilada y una pérdida de peso dependiente de la dosis después de recibir tratamiento con GLP-3 [4] . Esto se puede atribuir a los efectos integrales del fármaco sobre GLP-1, GCGR y GIPR, que mejoran el metabolismo de la glucosa y el equilibrio energético.
Mejora de los factores de riesgo cardiovascular:
El GLP-3 no sólo puede reducir el peso corporal sino también mejorar los factores de riesgo cardiovascular, como el perfil de lípidos séricos y los niveles de hemoglobina glucosilada. Esto indica una estrecha conexión fisiopatológica entre la obesidad y las enfermedades cardiovasculares, y el GLP-3 puede mejorar la salud cardiovascular de los pacientes obesos a través de múltiples vías. Por ejemplo, reducir los niveles de C-no-HDL, apoB y LDLP puede reducir el riesgo de aterosclerosis; La reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada puede mejorar el control de la glucosa en sangre en pacientes con metabolismo, reduciendo así el riesgo de complicaciones cardiovasculares [8-10]. .
Tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD):
GLP-3 es un nuevo péptido agonista de triple receptor que se dirige al receptor de glucagón (GCGR), al receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) y al receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1R). Los estudios han demostrado que el GLP-3 tiene potencial en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. En un estudio, se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que duró 48 semanas en participantes con enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica y un contenido de grasa hepática ≥10%. Los resultados mostraron que a las 24 semanas, los cambios promedio en la grasa hepática en relación con el valor inicial en los participantes tratados con diferentes dosis de GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg y 12 mg) fueron -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % y -82,4 %, respectivamente, mientras que en el grupo de placebo fue +0,3 % [3] . Esto indica que el GLP-3 puede tener un efecto terapéutico significativo sobre la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
En conclusión, como nuevo agonista del triple receptor, el GLP-3 muestra un gran potencial en el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas. Puede activar el receptor de glucagón, el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y el receptor del péptido 1 similar al glucagón, regulando integralmente el metabolismo del cuerpo desde múltiples dimensiones, mejorando el control de la glucosa en sangre, reduciendo el peso corporal y regulando el metabolismo de los lípidos. La aparición de GLP-3 trae nuevas opciones de tratamiento para pacientes con obesidad, metabolismo tipo 2 y otras enfermedades. Se espera que supere las limitaciones de los fármacos agonistas de un solo receptor tradicionales, proporcione un arma más poderosa para resolver los problemas cada vez más graves de la obesidad y las enfermedades metabólicas, promueva un mayor desarrollo de campos médicos relacionados, mejore la calidad de vida de los pacientes y reduzca la carga médica social.
Acerca del autor
Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.
Autor de revista científica
Rosenstock J es un académico muy influyente en el campo de la medicina y colabora estrechamente con instituciones como el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas y la Universidad de Texas en Dallas. También realiza investigaciones en centros como el Canadian VIGOR Center y Veloc Clin Res Ctr Med City. Su investigación abarca endocrinología y metabolismo, sistema cardiovascular y cardiología, farmacología y medicina experimental, con especial atención al metabolismo, la obesidad y los tratamientos relacionados y el desarrollo de fármacos. J Rosenstock ha logrado un éxito significativo en medicina clínica, siendo nombrado Investigador Altamente Citado de 2017 a 2024. Esto resalta el alto impacto y el amplio reconocimiento de su trabajo. A través de la colaboración con múltiples instituciones de investigación, ha traducido con éxito los hallazgos de la investigación básica en aplicaciones clínicas, beneficiando a los pacientes con enfermedades metabólicas y cardiovasculares y haciendo avanzar la ciencia médica. Rosenstock J figura en la referencia de la cita [4].
