|
1 комплект (10 флаконів)
| кількість: | |
|---|---|
▎ Структура GLP-3
Джерело: PubChem |
Послідовність: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулярна формула: C 221H 342N 46O68 Молекулярна маса: 4731 г/моль Номер CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синоніми: LY3437943 |
▎ Дослідження GLP-3
Яка основа дослідження GLP-3?
Ожиріння сьогодні є однією з головних проблем охорони здоров’я. Ожиріння може призвести до різноманітних проблем зі здоров’ям, таких як метаболізм 2 типу, серцево-судинні захворювання, гіпертонія, дисліпідемія та неалкогольна жирова хвороба печінки. З постійним зростанням захворюваності на ожиріння зростає попит на нові методи лікування, які можуть ефективно контролювати масу тіла та покращувати стан здоров’я [1] . Хоча модифікація способу життя, така як збільшення фізичної активності та зменшення споживання їжі, є основними методами контролю ваги, довгострокова підтримка втрати ваги залишається проблемою для багатьох постраждалих дорослих. GLP-3 є новим потрійним агоністом рецепторів, який діє на глюкагоноподібний рецептор пептиду-1 (GLP-1R), глюкозозалежний інсулінотропний поліпептидний рецептор (GIPR) і рецептор глюкагону (GCGR). Цей багаторецепторний механізм дії дає йому унікальні переваги при зниженні ваги. У порівнянні з препаратами для схуднення, які діють на один рецептор, GLP-3 може більш комплексно регулювати метаболічні процеси в організмі [1] . GLP-3 сприяє зниженню ваги, регулюючи рецептори багатьох гормонів. Він не тільки має значний ефект зниження ваги, але також має відносно легкі шлунково-кишкові побічні ефекти. Крім того, порівняно з іншими новими препаратами для схуднення, GLP-3, як агоніст потрійних рецепторів, має більш потужний ефект для схуднення та ширший діапазон застосування.
Який механізм дії GLP-3?
Механізм дії GLP-3 в основному пов’язаний з його агоністичним впливом на численні рецептори. По-перше, його агоністична дія на рецептор глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R) збільшує секрецію інсуліну, пригнічує секрецію глюкагону, знижує рівень глюкози в крові, і в той же час затримує спорожнення шлунка, підвищує відчуття ситості та зменшує споживання їжі [2] . По-друге, його агоністична дія на глюкозозалежний інсулінотропний поліпептидний рецептор (GIPR) може сприяти секреції інсуліну, посилювати використання глюкози та мати вплив на метаболізм жиру, пригнічуючи ліполіз і сприяючи синтезу жиру [2] . Крім того, хоча агоністичний ефект GLP-3 на рецептор глюкагону (GCGR) зазвичай сприяє глікогенолізу та глюконеогенезу в печінці, підвищуючи рівень глюкози в крові, під дією GLP-3 цей ефект підвищення рівня глюкози в крові компенсується ефектами двох інших рецепторів. У той же час він сприяє ліполізу та зменшує накопичення жиру [2] . Цей багатоцільовий спосіб дії може бути більш ефективним у лікуванні ожиріння, ніж агоністи одного рецептора.
Одночасно активуючи ці три рецептори, GLP-3 може проявляти різноманітні метаболічні регуляторні ефекти та справляти терапевтичні ефекти при ожирінні та пов’язаних із ним захворюваннях. З точки зору регуляції рівня глюкози в крові, завдяки активації GLP-1R і GIPR, які сприяють секреції інсуліну та пригнічують секрецію глюкагону, а також активація GCGR, компенсована ефектами двох інших рецепторів, GLP-3 може ефективно регулювати рівень глюкози в крові, що має велике значення для лікування метаболізму 2 типу [1, 2] . З точки зору зменшення накопичення жиру, активація GCGR сприяє ліполізу та зменшує накопичення жиру. У той же час, активація GLP-1R збільшує відчуття ситості та зменшує споживання їжі, ще більше зменшуючи синтез жиру [1, 2] . Крім того, GLP-3 також благотворно впливає на неалкогольну жирову хворобу печінки. Це може зменшити вміст жиру в печінці та покращити функцію печінки. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження показало, що середня відносна зміна жиру в печінці в групі лікування GLP-3 через 24 тижні була значно нижчою, ніж у групі плацебо [3].
HbA1c, маса тіла, артеріальний тиск і ліпіди Дані є середніми за методом найменших квадратів (зі смугами похибок, що показують SE) з набору аналізу ефективності, якщо не зазначено інше.
Джерело: PubMed [4]
Як саме GLP-3 регулює метаболізм глюкози після активації трьох рецепторів?
GLP-3 регулює рівень глюкози в крові за допомогою багатьох механізмів, включаючи активацію рецепторів GLP-1 і GIP, стимулювання секреції інсуліну, пригнічення секреції глюкагону, затримку спорожнення шлунка, регуляцію метаболізму жирів і зниження рівня ANGPTL3/8. З точки зору регуляції рівня глюкози в крові, GLP-3 діє на рецептори GLP-1 і GIP, підвищуючи чутливість β-клітин підшлункової залози до глюкози, синтезуючи та вивільняючи інсулін, а потім сприяючи поглинанню та використанню глюкози тканинами, досягаючи ефекту зниження рівня глюкози в крові [4, 5] . У дослідженні пацієнтів з метаболізмом 2 типу GLP-3 показав значний ефект зниження глікованого гемоглобіну (HbA1c), який значною мірою виграє від своєї ролі в стимулюванні секреції інсуліну (Rosenstock J, 2023). У той же час, активація рецептора GLP-1 може пригнічувати секрецію глюкагону α-клітинами підшлункової залози, запобігаючи надто високому рівню глюкози в крові. У клінічних дослідженнях було виявлено, що рівень глюкагону у пацієнтів, які застосовували GLP-3, знизився, що, у свою чергу, допомагає підтримувати стабільність рівня глюкози в крові [4, 5] . Активація рецепторів GLP-1 і GIP також може уповільнити швидкість спорожнення шлунка, уповільнити травлення та всмоктування їжі та зменшити різке підвищення рівня глюкози в крові після прийому їжі. Дослідження показали, що час спорожнення шлунка у пацієнтів, які отримували GLP-3, значно подовжується після прийому їжі, тим самим знижуючи пікове значення постпрандіального рівня глюкози в крові [4].
Регуляція жирового обміну GLP-3 також опосередковано впливає на метаболізм глюкози. Наприклад, у дослідженнях пацієнтів із ожирінням було виявлено, що GLP-3 може знижувати рівень тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) [2, 6] . Це покращення метаболізму ліпідів може бути пов’язане з покращенням чутливості до інсуліну, таким чином сприяючи контролю рівня глюкози в крові. Зокрема, після лікування GLP-3 рівень 3-гідроксимасляної кислоти (3-HB) у плазмі крові підвищується, що супроводжується збільшенням 3-гідроксибутирилкарнітину (C 4OH), співвідношення ацетилкарнітину до вільного карнітину (C 2/C 0) і середньоланцюгового ацилкарнітину, що вказує на посилений ліполіз у жировій тканині та підвищену залежність від окислення жиру.
GLP-3 також може зменшувати загальні дигідроцераміди (DhCers), і ця зміна пов’язана з покращенням чутливості до інсуліну, зменшенням стеатозу печінки та системного запалення [6] . У той же час GLP-3 також може знижувати концентрацію комплексу ANGPTL3/8 у сироватці крові пацієнтів з метаболізмом 2 типу, регулюючи метаболізм глюкози [7] . ANGPTL3/8 є найефективнішим циркулюючим інгібітором ліпопротеїнліпази (LPL), і його рівень у сироватці крові безпосередньо пов’язаний з тригліцеридами та холестерином ліпопротеїдів низької щільності (LDL-C). GLP-3 знижує рівень ANGPTL3/8, який може регулювати метаболізм глюкози шляхом зниження рівня багатих тригліцеридами ліпопротеїнів [7] .
У яких аспектах GLP-3 виявляє свою дію?
Значний ефект зниження ваги:
GLP-3 продемонстрував значний ефект зниження ваги в багатьох клінічних дослідженнях. Наприклад, у клінічному дослідженні за участю 338 дорослих [2] пацієнти, які отримували різні дози GLP-3, мали значну втрату ваги через 48 тижнів. Серед них пацієнти в групі дозування 12 мг мали втрату ваги на 24,2%, і велика частка пацієнтів досягла різного ступеня втрати ваги. Наприклад, серед пацієнтів, які отримували дози 4 мг, 8 мг і 12 мг, 92%, 100% і 100% пацієнтів втратили 5% або більше маси тіла відповідно. В іншому дослідженні [8] два рандомізованих контрольованих дослідження за участю 353 пацієнтів з метаболізмом 2-го типу показали, що порівняно з плацебо GLP-3 може значно знизити вагу тіла пацієнтів на 11,89 кг і знизити глікований гемоглобін (HbA1C). Крім того, у дослідженні дорослих пацієнтів без діабету з ожирінням GLP-3 викликав втрату ваги на 24,2% у пацієнтів, а 83% пацієнтів втратили 15% або більше своєї маси тіла через 48 тижнів. Ці результати вказують на те, що GLP-3 має великий потенціал для зниження ваги.
Лікування метаболізму 2 типу :
GLP-3 також демонструє певний потенціал у лікуванні метаболізму 2 типу. У деяких клінічних дослідженнях GLP-3 продемонстрував зниження глікованого гемоглобіну (HbA1c) і дозозалежну втрату ваги. Наприклад, в одному дослідженні у пацієнтів з метаболізмом 2 типу GLP-3 продемонстрував значний ефект контролю рівня глюкози в крові, знизивши глікований гемоглобін на 1,64% порівняно з плацебо [4, 8] . Крім того, у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо та активно контрольованому паралельно-груповому дослідженні фази 2, тваринні моделі з типом метаболізму 2 показали значне зниження рівня глікованого гемоглобіну та дозозалежну втрату ваги після лікування GLP-3 [4] . Це можна пояснити комплексним впливом препарату на GLP-1, GCGR та GIPR, які покращують метаболізм глюкози та енергетичний баланс.
Покращення серцево-судинних факторів ризику:
GLP-3 може не тільки зменшити масу тіла, але й покращити серцево-судинні фактори ризику, такі як ліпідний профіль сироватки крові та рівень глікованого гемоглобіну. Це вказує на тісний патофізіологічний зв'язок між ожирінням і серцево-судинними захворюваннями, і GLP-3 може покращувати серцево-судинне здоров'я пацієнтів із ожирінням різними шляхами. Наприклад, зниження рівнів не-HDL-C, apoB і LDLP може знизити ризик атеросклерозу; зниження рівня глікованого гемоглобіну може покращити контроль рівня глюкози в крові у пацієнтів з метаболізмом, тим самим зменшуючи ризик серцево-судинних ускладнень [8-10] .
Лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП):
GLP-3 є новим пептидом-агоністом потрійного рецептора, який націлений на рецептор глюкагону (GCGR), глюкозозалежний рецептор інсулінотропного поліпептиду (GIPR) і рецептор глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1R). Дослідження показали, що GLP-3 має потенціал для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки. В одному дослідженні було проведено рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, яке тривало 48 тижнів, за участю учасників з жировою хворобою печінки, пов’язаною з метаболічною дисфункцією, і вмістом жиру в печінці ≥10%. Результати показали, що через 24 тижні середні зміни жиру в печінці порівняно з базовим рівнем в учасників, які отримували різні дози GLP-3 (1 мг, 4 мг, 8 мг і 12 мг), становили -42,9%, -57,0%, -81,4% і -82,4% відповідно, тоді як у групі плацебо це було +0,3% [3] . Це вказує на те, що GLP-3 може мати значний терапевтичний ефект при неалкогольній жировій хворобі печінки.
На завершення, як новий агоніст потрійних рецепторів, GLP-3 демонструє великий потенціал у лікуванні ожиріння та пов’язаних із ним захворювань. Він може активувати рецептор глюкагону, глюкозозалежний рецептор інсулінотропного поліпептиду та рецептор глюкагоноподібного пептиду-1, всебічно регулюючи метаболізм організму з багатьох вимірів, покращуючи контроль рівня глюкози в крові, знижуючи масу тіла та регулюючи ліпідний обмін. Поява GLP-3 відкриває нові можливості для лікування пацієнтів з ожирінням, метаболізмом 2 типу та іншими захворюваннями. Очікується, що він подолає обмеження традиційних агоністів одного рецептора, забезпечить більш потужну зброю для вирішення все більш серйозних проблем ожиріння та метаболічних захворювань, сприятиме подальшому розвитку суміжних галузей медицини, покращить якість життя пацієнтів і зменшить соціальний медичний тягар.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Розенсток Дж. — дуже впливовий вчений у галузі медицини, який тісно співпрацює з такими установами, як Південно-Західний медичний центр Техаського університету та Техаський університет Далласа. Він також проводить дослідження в таких центрах, як канадський VIGOR Center і Veloc Clin Res Ctr Med City. Його дослідження охоплюють ендокринологію та метаболізм, серцево-судинну систему та кардіологію, фармакологію та експериментальну медицину, зосереджуючись на метаболізмі, ожирінні та пов’язаних із цим методах лікування та розробці ліків. Дж. Розенсток досяг значного успіху в клінічній медицині, отримавши звання високоцитованого дослідника з 2017 по 2024 рік. Це підкреслює високий вплив і широке визнання його роботи. Завдяки співпраці з багатьма дослідницькими установами він успішно перевів результати фундаментальних досліджень у клінічне застосування, приносячи користь пацієнтам із метаболічними та серцево-судинними захворюваннями та розвиваючи медичну науку. Rosenstock J вказано в посиланні на цитування [4].
