|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ GLP-3 struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekylformel: C 221H 342N 46O68 Molekylvægt: 4731 g/mol CAS-nummer: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Synonymer: LY3437943 |
▎ GLP-3 forskning
Hvad er forskningsbaggrunden for GLP-3?
Fedme er et af de største folkesundhedsproblemer i dag. Fedme kan føre til en række sundhedsproblemer, såsom type 2-metabolisme, hjerte-kar-sygdomme, hypertension, dyslipidæmi og ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Med den kontinuerlige stigning i forekomsten af fedme er der en stigende efterspørgsel efter nye behandlingsformer, der effektivt kan styre kropsvægten og forbedre sundhedstilstanden [1] . Selvom livsstilsændringer, såsom øget fysisk aktivitet og reduktion af fødeindtagelse, er de primære metoder til vægtkontrol, er langsigtet vedligeholdelse af vægttab fortsat en udfordring for mange berørte voksne. GLP-3 er en ny tredobbelt receptoragonist, der virker på den glucagon-lignende peptid-1-receptor (GLP-1R), glucoseafhængig insulinotropisk polypeptid-receptor (GIPR) og glucagon-receptor (GCGR). Denne multi-receptor virkningsmekanisme giver den unikke fordele ved vægttab. Sammenlignet med vægttabsmedicin, der virker på en enkelt receptor, kan GLP-3 mere omfattende regulere kroppens metaboliske processer [1] . GLP-3 opnår vægttab ved at regulere flere hormonreceptorer. Det har ikke kun en betydelig vægttabseffekt, men har også relativt milde gastrointestinale bivirkninger. Sammenlignet med andre nye vægttabslægemidler har GLP-3, som en tredobbelt receptoragonist, en kraftigere vægttabseffekt og en bredere vifte af anvendelige populationer.
Hvad er virkningsmekanismen for GLP-3?
Virkningsmekanismen af GLP-3 stammer hovedsageligt fra dets agonistiske virkninger på flere receptorer. For det første øger dets agonistiske virkning på den glukagon-lignende peptid-1-receptor (GLP-1R) insulinsekretion, hæmmer glucagonsekretion, reducerer blodsukkerniveauer og forsinker samtidig mavetømning, øger mæthed og reducerer fødeindtagelse [2] . For det andet kan dets agonistiske virkning på den glukoseafhængige insulinotropiske polypeptidreceptor (GIPR) fremme insulinsekretion, øge glukoseudnyttelsen og have en indvirkning på fedtstofskiftet, hæmme lipolyse og fremme fedtsyntese [2] . Desuden, selvom den agonistiske virkning af GLP-3 på glukagonreceptoren (GCGR) sædvanligvis fremmer glycogenolyse og gluconeogenese i leveren, hvilket øger blodsukkerniveauet under virkningen af GLP-3, opvejes denne effekt af at øge blodsukkeret af virkningerne af de to andre receptorer. Samtidig fremmer det lipolyse og reducerer fedtophobning [2] . Denne multi-target virkemåde kan være mere effektiv til behandling af fedme end enkeltreceptoragonister.
Ved samtidig at aktivere disse tre receptorer kan GLP-3 udøve en række forskellige metaboliske regulatoriske virkninger og producere terapeutiske effekter på fedme og relaterede sygdomme. Med hensyn til regulering af blodsukkerniveauer, på grund af aktiveringen af GLP-1R og GIPR, der fremmer insulinsekretion og hæmmer glukagonsekretion, og aktiveringen af GCGR opvejes af virkningerne af de to andre receptorer, kan GLP-3 effektivt regulere blodsukkerniveauet, hvilket er af stor betydning for behandling af metabolisme af type 1,22 ] . Med hensyn til at reducere fedtophobning fremmer aktiveringen af GCGR lipolyse og reducerer fedtophobning. Samtidig øger aktiveringen af GLP-1R mætheden og reducerer fødeindtagelsen, hvilket yderligere reducerer fedtsyntesen [1, 2] . Derudover har GLP-3 også en gavnlig effekt på ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Det kan reducere fedtindholdet i leveren og forbedre leverfunktionen. Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg viste, at den gennemsnitlige relative ændring i leverfedt i GLP-3-behandlingsgruppen efter 24 uger var signifikant lavere end i placebogruppen [3].
HbA1c, kropsvægt, blodtryk og lipider Data er mindste kvadraters gennemsnit (med fejlbjælker, der viser SE'er) fra effektanalysesættet, medmindre andet er angivet.
Kilde:PubMed [4]
Hvordan regulerer GLP-3 præcist glukosemetabolismen efter aktivering af de tre receptorer?
GLP-3 regulerer blodsukkeret gennem flere mekanismer, herunder aktivering af GLP-1- og GIP-receptorer, stimulering af insulinsekretion, inhibering af glukagon-sekretion, forsinkelse af mavetømning, regulering af fedtstofskiftet og reduktion af ANGPTL3/8-niveauer. Med hensyn til blodsukkerregulering virker GLP-3 på GLP-1- og GIP-receptorer, fremmer følsomheden af β-celler i bugspytkirtlen over for glucose, syntetiserer og frigiver insulin, og fremmer derefter optagelsen og udnyttelsen af glucose i væv, hvilket opnår effekten af at reducere blodsukkeret af type GLP-patienter [4. viste en signifikant effekt af reduktion af glykeret hæmoglobin (HbA1c), som i høj grad drager fordel af sin rolle i at stimulere insulinsekretion (Rosenstock J, 2023). Samtidig kan aktivering af GLP-1-receptoren hæmme udskillelsen af glukagon fra bugspytkirtel-α-celler, hvilket forhindrer blodsukkeret i at være for højt. I kliniske undersøgelser er det blevet observeret, at glukagonniveauerne hos patienter, der bruger GLP-3, er faldet, hvilket igen hjælper med at opretholde stabiliteten af blodsukkeret [4, 5] . Aktivering af GLP-1- og GIP-receptorer kan også forsinke hastigheden af gastrisk tømning, sænke fordøjelsen og optagelsen af mad og reducere den kraftige stigning i postprandial blodsukker. Undersøgelser har vist, at mavetømningstiden for patienter behandlet med GLP-3 forlænges betydeligt efter at have spist, og derved reducerer topværdien af postprandial blodsukker [4].
Reguleringen af fedtstofskiftet med GLP-3 påvirker også indirekte glukosemetabolismen. For eksempel er det i undersøgelser af overvægtige patienter blevet fundet, at GLP-3 kan reducere niveauerne af triglycerider (TG), low-density lipoprotein (LDL) og meget-low-density lipoprotein (VLDL) kolesterol [2, 6] . Denne forbedring af lipidmetabolismen kan være relateret til forbedringen af insulinfølsomheden og derved bidrage til blodsukkerkontrol. Specifikt, efter GLP-3-behandling, øges plasma-3-hydroxysmørsyren (3-HB), ledsaget af en stigning i 3-hydroxybutyrylcarnitin (C 4OH), forholdet mellem acetylcarnitin og frit carnitin (C 2/C 0) og mellemkædet acylcarnitin, hvilket indikerer øget lipolyse i fedtoxidationsvæv og øget fedtoxidationsvæv.
GLP-3 kan også reducere de totale dihydroceramider (DhCer), og denne ændring er forbundet med forbedret insulinfølsomhed, reduceret leversteatose og systemisk inflammation [6] . Samtidig kan GLP-3 også reducere koncentrationen af ANGPTL3/8-komplekset i serum hos type 2-metabolismepatienter, hvilket regulerer glukosemetabolismen [7] . ANGPTL3/8 er den mest effektive cirkulerende hæmmer af lipoproteinlipase (LPL), og dets serumniveau er direkte relateret til TG og low-density lipoprotein-kolesterol (LDL-C). GLP-3 reducerer niveauet af ANGPTL3/8, som kan regulere glukosemetabolismen ved at reducere triglyceridrige lipoproteiner [7] .
I hvilke aspekter viser GLP-3 sine virkninger?
Betydelig vægttabseffekt:
GLP-3 har vist signifikant vægttabseffekt i flere kliniske forsøg. For eksempel, i et klinisk studie, der involverede 338 voksne [2] , havde patienter behandlet med forskellige doser af GLP-3 et signifikant vægttab efter 48 uger. Blandt dem havde patienter i 12 mg-dosisgruppen et vægttab på 24,2 %, og en høj andel af patienterne opnåede vægttab i varierende grad. For eksempel blandt patienter, der fik 4 mg, 8 mg og 12 mg doser, mistede 92 %, 100 % og 100 % af patienterne henholdsvis 5 % eller mere af deres kropsvægt. I et andet studie [8] viste to randomiserede kontrollerede forsøg med 353 type 2-metabolismepatienter, at sammenlignet med placebo, kunne GLP-3 signifikant reducere patienternes kropsvægt med 11,89 kg og reducere glykeret hæmoglobin (HbA1C). Derudover forårsagede GLP-3 i et forsøg med ikke-diabetiske overvægtige voksne patienter et vægttab på 24,2 % hos patienter, og 83 % af patienterne tabte 15 % eller mere af deres kropsvægt efter 48 uger. Disse resultater indikerer, at GLP-3 har et stort potentiale i vægttab.
Behandling af type 2-metabolisme :
GLP-3 viser også et vist potentiale i behandlingen af type 2-metabolisme. I nogle kliniske forsøg har GLP-3 vist en reduktion i glykeret hæmoglobin (HbA1c) og dosisafhængigt vægttab. For eksempel viste GLP-3 i en undersøgelse i type 2-metabolismepatienter en signifikant blodsukkerkontroleffekt, hvilket reducerede glykeret hæmoglobin med 1,64 % sammenlignet med placebo [4, 8] . Derudover viste dyremodeller med type 2-metabolisme i et randomiseret, dobbeltblindt, placebo- og aktiv-kontrolleret parallelgruppe-fase 2-forsøg en signifikant reduktion i niveauer af glykeret hæmoglobin og et dosisafhængigt vægttab efter at have modtaget GLP-3-behandling [4] . Dette kan tilskrives lægemidlets omfattende virkninger på GLP-1, GCGR og GIPR, som forbedrer glukosemetabolismen og energibalancen.
Forbedring af kardiovaskulære risikofaktorer:
GLP-3 kan ikke kun reducere kropsvægten, men også forbedre kardiovaskulære risikofaktorer, såsom serumlipidprofil og glykeret hæmoglobinniveau. Dette indikerer en tæt patofysiologisk sammenhæng mellem fedme og hjerte-kar-sygdomme, og GLP-3 kan forbedre det kardiovaskulære helbred hos overvægtige patienter gennem flere veje. For eksempel kan reduktion af non-HDL-C, apoB og LDLP niveauer reducere risikoen for åreforkalkning; reduktion af glykeret hæmoglobinniveau kan forbedre blodsukkerkontrollen hos metabolismepatienter og derved reducere risikoen for kardiovaskulære komplikationer [8-10] .
Behandling af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD):
GLP-3 er et nyt triple receptor agonist peptid, der retter sig mod glucagon receptoren (GCGR), glucose-afhængig insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) og glucagon-lignende peptid-1 receptor (GLP-1R). Undersøgelser har vist, at GLP-3 har potentiale i behandlingen af ikke-alkoholisk fedtleversygdom. I et studie blev et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg, der varede 48 uger, udført på deltagere med metabolisk dysfunktion-associeret fedtleversygdom og et leverfedtindhold på ≥10 %. Resultaterne viste, at efter 24 uger var de gennemsnitlige ændringer i leverfedt i forhold til baseline hos deltagere behandlet med forskellige doser af GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg og 12mg) henholdsvis -42,9%, -57,0%, -81,4% og -82,4%, mens det var +0%3 i placebogruppen [3] . Dette indikerer, at GLP-3 kan have en signifikant terapeutisk effekt på ikke-alkoholisk fedtleversygdom.
Som konklusion viser GLP-3 som en ny tripelreceptoragonist et stort potentiale i behandlingen af fedme og relaterede sygdomme. Det kan aktivere glukagonreceptoren, glucoseafhængig insulinotropisk polypeptidreceptor og glucagonlignende peptid-1-receptor, omfattende regulering af kroppens metabolisme fra flere dimensioner, forbedre blodsukkerkontrol, reducere kropsvægt og regulere lipidmetabolisme. Fremkomsten af GLP-3 bringer nye behandlingsmuligheder for patienter med fedme, type 2-metabolisme og andre sygdomme. Det forventes at bryde igennem begrænsningerne for traditionelle enkeltreceptoragonistlægemidler, give et mere kraftfuldt våben til at løse de stadig mere alvorlige problemer med fedme og stofskiftesygdomme, fremme den videre udvikling af relaterede medicinske områder, forbedre patienternes livskvalitet og reducere den sociale medicinske byrde.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Rosenstock J er en meget indflydelsesrig forsker inden for det medicinske område, der arbejder tæt sammen med institutioner som University of Texas Southwestern Medical Center og University of Texas Dallas. Han udfører også forskning på centre som det canadiske VIGOR Center og Veloc Clin Res Ctr Med City. Hans forskning spænder over endokrinologi og metabolisme, kardiovaskulært system og kardiologi, farmakologi og eksperimentel medicin med fokus på metabolisme, fedme og relaterede behandlinger og lægemiddeludvikling. J Rosenstock har opnået betydelig succes inden for klinisk medicin, idet han blev udnævnt til en meget citeret forsker fra 2017 til 2024. Dette fremhæver den store gennemslagskraft og brede anerkendelse af hans arbejde. Gennem samarbejde med flere forskningsinstitutioner har han med succes omsat grundforskningsresultater til kliniske anvendelser, til gavn for patienter med metaboliske og hjerte-kar-sygdomme og fremme medicinsk videnskab. Rosenstock J er opført i referencen til citat [4].
