|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ GLP-3 struktura
Izvor: PubChem |
Sekvenca: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulska formula: C 221H 342N 46O68 Molekulska težina: 4731 g/mol CAS broj: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimi: LY3437943 |
▎ GLP-3 istraživanje
Koja je pozadina istraživanja GLP-3?
Pretilost je jedan od najvećih javnozdravstvenih problema današnjice. Pretilost može dovesti do raznih zdravstvenih problema, kao što su metabolizam tipa 2, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija, dislipidemija i nealkoholna masna bolest jetre. Uz kontinuirani porast učestalosti pretilosti, raste potražnja za novim terapijama koje mogu učinkovito kontrolirati tjelesnu težinu i poboljšati zdravstveno stanje [1] . Iako su promjene načina života, poput povećanja tjelesne aktivnosti i smanjenja unosa hrane, primarne metode za regulaciju tjelesne težine, dugoročno održavanje gubitka težine ostaje izazov za mnoge pogođene odrasle osobe. GLP-3 je novi agonist trostrukog receptora koji djeluje na glukagonu sličan peptid-1 receptor (GLP-1R), inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi (GIPR) i glukagonski receptor (GCGR). Ovaj višereceptorski mehanizam djelovanja daje mu jedinstvene prednosti u mršavljenju. U usporedbi s lijekovima za mršavljenje koji djeluju na jedan receptor, GLP-3 može cjelovitije regulirati metaboličke procese u tijelu [1] . GLP-3 postiže gubitak težine reguliranjem više hormonskih receptora. Ne samo da ima značajan učinak mršavljenja, već ima i relativno blage gastrointestinalne nuspojave. Osim toga, u usporedbi s drugim novim lijekovima za mršavljenje, GLP-3, kao trostruki agonist receptora, ima snažniji učinak mršavljenja i širi raspon primjenjivih populacija.
Koji je mehanizam djelovanja GLP-3?
Mehanizam djelovanja GLP-3 uglavnom proizlazi iz njegovih agonističkih učinaka na višestruke receptore. Prvo, njegov agonistički učinak na glukagonu sličan peptid-1 receptor (GLP-1R) povećava izlučivanje inzulina, inhibira izlučivanje glukagona, smanjuje razinu glukoze u krvi, a u isto vrijeme odgađa pražnjenje želuca, povećava osjećaj sitosti i smanjuje unos hrane [2] . Drugo, njegov agonistički učinak na inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi (GIPR) može pospješiti izlučivanje inzulina, poboljšati iskorištavanje glukoze i imati utjecaj na metabolizam masti, inhibirajući lipolizu i pospješujući sintezu masti [2] . Štoviše, iako agonistički učinak GLP-3 na receptor glukagona (GCGR) obično potiče glikogenolizu i glukoneogenezu u jetri, povećavajući razinu glukoze u krvi, pod djelovanjem GLP-3, ovaj učinak povećanja glukoze u krvi kompenzira se učincima druga dva receptora. Istodobno potiče lipolizu i smanjuje nakupljanje masti [2] . Ovaj višeciljani način djelovanja može biti učinkovitiji u liječenju pretilosti od agonista jednog receptora.
Istovremenim aktiviranjem ova tri receptora, GLP-3 može izvršiti niz metaboličkih regulatornih učinaka i proizvesti terapeutske učinke na pretilost i srodne bolesti. Što se tiče regulacije razine glukoze u krvi, zahvaljujući aktivaciji GLP-1R i GIPR koji potiču izlučivanje inzulina i inhibiraju izlučivanje glukagona, te aktivaciji GCGR-a koja je neutralizirana učincima druga dva receptora, GLP-3 može učinkovito regulirati razinu glukoze u krvi, što je od velike važnosti za liječenje metabolizma tipa 2 [1, 2] . U smislu smanjenja nakupljanja masti, aktivacija GCGR-a potiče lipolizu i smanjuje nakupljanje masti. U isto vrijeme, aktivacija GLP-1R povećava osjećaj sitosti i smanjuje unos hrane, dodatno smanjujući sintezu masti [1, 2] . Osim toga, GLP-3 povoljno djeluje i na nealkoholnu masnu bolest jetre. Može smanjiti sadržaj masti u jetri i poboljšati funkciju jetre. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje pokazalo je da je prosječna relativna promjena masti u jetri u skupini koja je primala GLP-3 nakon 24 tjedna bila značajno niža od one u skupini koja je primala placebo [3].
HbA1c, tjelesna težina, krvni tlak i lipidi Podaci su srednje vrijednosti najmanjih kvadrata (sa stupcima pogrešaka koji pokazuju SE) iz skupa analize učinkovitosti, osim ako nije drugačije navedeno.
Izvor: PubMed [4]
Kako točno GLP-3 regulira metabolizam glukoze nakon aktivacije triju receptora?
GLP-3 regulira glukozu u krvi kroz više mehanizama, uključujući aktiviranje GLP-1 i GIP receptora, stimuliranje izlučivanja inzulina, inhibiciju izlučivanja glukagona, odgodu pražnjenja želuca, regulaciju metabolizma masti i smanjenje razine ANGPTL3/8. U smislu regulacije glukoze u krvi, GLP-3 djeluje na GLP-1 i GIP receptore, promičući osjetljivost β stanica gušterače na glukozu, sintetizirajući i otpuštajući inzulin, a zatim promičući unos i iskorištavanje glukoze u tkivima, postižući učinak smanjenja glukoze u krvi [4, 5] . U studiji pacijenata s metabolizmom tipa 2, GLP-3 je pokazao značajan učinak smanjenja glikiranog hemoglobina (HbA1c), koji ima veliku korist od svoje uloge u poticanju lučenja inzulina (Rosenstock J, 2023). U isto vrijeme, aktiviranje GLP-1 receptora može inhibirati lučenje glukagona od strane α stanica gušterače, sprječavajući da glukoza u krvi bude previsoka. U kliničkim je studijama primijećeno da su se razine glukagona pacijenata koji koriste GLP-3 smanjile, što zauzvrat pomaže u održavanju stabilnosti glukoze u krvi [4, 5] . Aktiviranje GLP-1 i GIP receptora također može odgoditi brzinu pražnjenja želuca, usporiti probavu i apsorpciju hrane i smanjiti nagli porast glukoze u krvi nakon obroka. Studije su pokazale da je vrijeme pražnjenja želuca pacijenata liječenih GLP-3 značajno produljeno nakon jela, čime se smanjuje vršna vrijednost glukoze u krvi nakon obroka [4].
Regulacija metabolizma masti GLP-3 također neizravno utječe na metabolizam glukoze. Na primjer, u studijama na pretilim pacijentima, otkriveno je da GLP-3 može smanjiti razine triglicerida (TG), lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) kolesterola [2, 6] . Ovo poboljšanje metabolizma lipida može biti povezano s poboljšanjem osjetljivosti na inzulin, čime se pridonosi kontroli glukoze u krvi. Konkretno, nakon tretmana GLP-3, povećava se 3-hidroksimaslačna kiselina (3-HB) u plazmi, praćena povećanjem 3-hidroksibutirilkarnitina (C 4OH), omjera acetilkarnitina i slobodnog karnitina (C 2/C 0) i acilkarnitina srednjeg lanca, što ukazuje na pojačanu lipolizu u masnom tkivu i povećanu ovisnost o oksidaciji masti.
GLP-3 također može smanjiti ukupne dihidroceramide (DhCers), a ta je promjena povezana s poboljšanom osjetljivošću na inzulin, smanjenom steatozom jetre i sistemskom upalom [6] . U isto vrijeme, GLP-3 također može smanjiti koncentraciju kompleksa ANGPTL3/8 u serumu pacijenata s metabolizmom tipa 2, regulirajući metabolizam glukoze [7] . ANGPTL3/8 je najučinkovitiji cirkulirajući inhibitor lipoprotein lipaze (LPL), a njegova razina u serumu izravno je povezana s TG i kolesterolom lipoproteina niske gustoće (LDL-C). GLP-3 smanjuje razinu ANGPTL3/8, koji može regulirati metabolizam glukoze smanjenjem lipoproteina bogatih trigliceridima [7] .
U kojim aspektima GLP-3 pokazuje svoje učinke?
Značajan učinak gubitka težine:
GLP-3 je pokazao značajan učinak gubitka težine u više kliničkih ispitivanja. Na primjer, u kliničkoj studiji koja je uključivala 338 odraslih osoba [2] , pacijenti liječeni različitim dozama GLP-3 imali su značajan gubitak težine u 48. tjednu. Među njima, pacijenti u skupini s dozom od 12 mg imali su gubitak težine od 24,2%, a veliki udio pacijenata postigao je gubitak težine u različitim stupnjevima. Na primjer, među pacijentima koji su primali doze od 4 mg, 8 mg i 12 mg, 92%, 100%, odnosno 100% pacijenata izgubilo je 5% ili više svoje tjelesne težine. U drugoj studiji [8] , dva randomizirana kontrolirana ispitivanja koja su uključivala 353 pacijenta s metabolizmom tipa 2 pokazala su da u usporedbi s placebom, GLP-3 može značajno smanjiti tjelesnu težinu pacijenata za 11,89 kg i smanjiti glikirani hemoglobin (HbA1C). Osim toga, u ispitivanju odraslih pacijenata bez dijabetesa, GLP-3 je uzrokovao gubitak težine od 24,2% kod pacijenata, a 83% pacijenata izgubilo je 15% ili više svoje tjelesne težine u 48 tjedana. Ovi rezultati pokazuju da GLP-3 ima veliki potencijal u mršavljenju.
Liječenje metabolizma tipa 2 :
GLP-3 također pokazuje određeni potencijal u liječenju tipa 2 metabolizma. U nekim je kliničkim ispitivanjima GLP-3 pokazao smanjenje gliciranog hemoglobina (HbA1c) i gubitak težine ovisan o dozi. Na primjer, u jednoj studiji, kod pacijenata s metabolizmom tipa 2, GLP-3 je pokazao značajan učinak kontrole glukoze u krvi, smanjujući glikirani hemoglobin za 1,64% u usporedbi s placebom [4, 8] . Osim toga, u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom i aktivno kontroliranom paralelnom ispitivanju faze 2, životinjski modeli s metabolizmom tipa 2 pokazali su značajno smanjenje razine glikiranog hemoglobina i gubitak težine ovisan o dozi nakon liječenja GLP-3 [4] . To se može pripisati sveobuhvatnim učincima lijeka na GLP-1, GCGR i GIPR, koji poboljšavaju metabolizam glukoze i energetsku ravnotežu.
Poboljšanje čimbenika kardiovaskularnog rizika:
GLP-3 ne samo da može smanjiti tjelesnu težinu, već i poboljšati čimbenike kardiovaskularnog rizika, kao što su lipidni profil u serumu i razina glikiranog hemoglobina. Ovo ukazuje na blisku patofiziološku vezu između pretilosti i kardiovaskularnih bolesti, a GLP-3 može poboljšati kardiovaskularno zdravlje pretilih pacijenata na više načina. Na primjer, smanjenje razine ne-HDL-C, apoB i LDLP može smanjiti rizik od ateroskleroze; smanjenje razine glikiranog hemoglobina može poboljšati kontrolu glukoze u krvi kod pacijenata s metabolizmom, čime se smanjuje rizik od kardiovaskularnih komplikacija [8-10] .
Liječenje nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD):
GLP-3 je novi peptidni agonist trostrukog receptora koji cilja na receptor glukagona (GCGR), inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi (GIPR) i glukagonu sličan peptid-1 receptor (GLP-1R). Studije su pokazale da GLP-3 ima potencijal u liječenju nealkoholne masne bolesti jetre. U jednoj studiji, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 48 tjedana provedeno je na sudionicima s metaboličkom disfunkcijom povezanom s masnom bolešću jetre i udjelom masti u jetri od ≥10%. Rezultati su pokazali da su nakon 24 tjedna prosječne promjene masti u jetri u odnosu na početnu vrijednost kod sudionika liječenih različitim dozama GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg i 12mg) bile -42,9%, -57,0%, -81,4%, odnosno -82,4%, dok je u placebo skupini iznosilo +0,3% [3] . To ukazuje da GLP-3 može imati značajan terapeutski učinak na nealkoholnu masnu bolest jetre.
Zaključno, kao novi agonist trostrukog receptora, GLP-3 pokazuje veliki potencijal u liječenju pretilosti i srodnih bolesti. Može aktivirati receptor za glukagon, inzulinotropni polipeptidni receptor ovisan o glukozi i receptor za peptid-1 sličan glukagonu, sveobuhvatno regulirajući tjelesni metabolizam iz više dimenzija, poboljšavajući kontrolu glukoze u krvi, smanjujući tjelesnu težinu i regulirajući metabolizam lipida. Pojava GLP-3 donosi nove mogućnosti liječenja pacijenata s pretilošću, metabolizmom tipa 2 i drugim bolestima. Očekuje se da će probiti ograničenja tradicionalnih agonista pojedinačnih receptora, pružiti snažnije oružje za rješavanje sve ozbiljnijih problema pretilosti i metaboličkih bolesti, promicati daljnji razvoj srodnih medicinskih područja, poboljšati kvalitetu života pacijenata i smanjiti socijalno medicinsko opterećenje.
O autoru
Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor znanstvenog časopisa
Rosenstock J je vrlo utjecajan znanstvenik u području medicine, blisko surađuje s institucijama kao što su Southwestern Medical Center Sveučilišta Texas i Sveučilište Texas Dallas. Također provodi istraživanja u centrima kao što su kanadski VIGOR Center i Veloc Clin Res Ctr Med City. Njegovo istraživanje obuhvaća endokrinologiju i metabolizam, kardiovaskularni sustav i kardiologiju, farmakologiju i eksperimentalnu medicinu, s fokusom na metabolizam, pretilost i srodne tretmane i razvoj lijekova. J Rosenstock postigao je značajan uspjeh u kliničkoj medicini, proglašen je visoko citiranim istraživačem od 2017. do 2024. To naglašava veliki utjecaj i široko priznanje njegova rada. Kroz suradnju s brojnim istraživačkim institucijama, uspješno je preveo temeljna istraživanja u kliničke primjene, što je pomoglo pacijentima s metaboličkim i kardiovaskularnim bolestima i unaprijedilo medicinsku znanost. Rosenstock J je naveden u referencama citata [4].
