|
1kits（10 vials）
| Dami: | |
|---|---|
▎ Istraktura ng GLP-3
Pinagmulan: PubChem |
Sequence: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molecular Formula: C 221H 342N 46O68 Molekular na Bigat: 4731 g/mol Numero ng CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Mga kasingkahulugan：LY3437943 |
▎ Pananaliksik sa GLP-3
Ano ang background ng pananaliksik ng GLP-3?
Ang labis na katabaan ay isa sa mga pangunahing problema sa kalusugan ng publiko ngayon. Ang labis na katabaan ay maaaring humantong sa iba't ibang problema sa kalusugan, tulad ng type 2 metabolism, cardiovascular disease, hypertension, dyslipidemia, at non-alcoholic fatty liver disease. Sa patuloy na pagtaas ng insidente ng labis na katabaan, dumarami ang pangangailangan para sa mga bagong therapy na maaaring epektibong pamahalaan ang timbang ng katawan at mapabuti ang katayuan sa kalusugan [1] . Bagama't ang mga pagbabago sa pamumuhay, tulad ng pagtaas ng pisikal na aktibidad at pagbabawas ng paggamit ng pagkain, ay ang mga pangunahing pamamaraan para sa pamamahala ng timbang, ang pangmatagalang pagpapanatili ng pagbaba ng timbang ay nananatiling hamon para sa maraming apektadong matatanda. Ang GLP-3 ay isang nobelang triple receptor agonist na kumikilos sa glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R), glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR), at glucagon receptor (GCGR). Ang multi-receptor na mekanismo ng pagkilos na ito ay nagbibigay ng mga natatanging pakinabang sa pagbaba ng timbang. Kung ikukumpara sa mga gamot na pampababa ng timbang na kumikilos sa isang receptor, ang GLP-3 ay maaaring mas komprehensibong umayos sa mga metabolic process ng katawan [1] . Nakakamit ng GLP-3 ang pagbaba ng timbang sa pamamagitan ng pag-regulate ng maramihang mga receptor ng hormone. Ito ay hindi lamang isang makabuluhang epekto sa pagbaba ng timbang ngunit mayroon ding medyo banayad na gastrointestinal side effect. Bilang karagdagan, kumpara sa iba pang mga bagong gamot sa pagbaba ng timbang, ang GLP-3, bilang isang triple receptor agonist, ay may mas malakas na epekto sa pagbaba ng timbang at mas malawak na hanay ng mga naaangkop na populasyon.
Ano ang mekanismo ng pagkilos ng GLP-3?
Ang mekanismo ng pagkilos ng GLP-3 ay pangunahing nagmumula sa mga agonistic na epekto nito sa maraming mga receptor. Una, ang agonistic na epekto nito sa glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) ay nagdaragdag ng pagtatago ng insulin, pinipigilan ang pagtatago ng glucagon, binabawasan ang mga antas ng glucose sa dugo, at sa parehong oras ay naantala ang pag-alis ng tiyan, pinatataas ang pagkabusog, at binabawasan ang paggamit ng pagkain [2] . Pangalawa, ang agonistic na epekto nito sa glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) ay maaaring magsulong ng pagtatago ng insulin, mapahusay ang paggamit ng glucose, at magkaroon ng epekto sa fat metabolism, inhibiting lipolysis at nagpo-promote ng fat synthesis [2] . Bukod dito, kahit na ang agonistic na epekto ng GLP-3 sa glucagon receptor (GCGR) ay karaniwang nagtataguyod ng glycogenolysis at gluconeogenesis sa atay, na nagpapataas ng mga antas ng glucose sa dugo, sa ilalim ng pagkilos ng GLP-3, ang epektong ito ng pagtaas ng glucose sa dugo ay nababawasan ng mga epekto ng iba pang dalawang receptor. Kasabay nito, itinataguyod nito ang lipolysis at binabawasan ang akumulasyon ng taba [2] . Ang multi-target na mode ng pagkilos na ito ay maaaring maging mas epektibo sa paggamot sa labis na katabaan kaysa sa mga solong receptor agonist.
Sa pamamagitan ng sabay-sabay na pag-activate ng tatlong receptor na ito, ang GLP-3 ay maaaring magsagawa ng iba't ibang metabolic regulatory effect at makagawa ng mga therapeutic effect sa labis na katabaan at mga kaugnay na sakit. Sa mga tuntunin ng pag-regulate ng mga antas ng glucose sa dugo, dahil sa pag-activate ng GLP-1R at GIPR na nagpo-promote ng pagtatago ng insulin at pag-iwas sa pagtatago ng glucagon, at ang pag-activate ng GCGR na na-offset ng mga epekto ng iba pang dalawang receptor, ang GLP-3 ay maaaring epektibong mag-regulate ng mga antas ng glucose sa dugo, na may malaking kahalagahan para sa paggamot ng type 2 na metabolismo [1, 2] . Sa mga tuntunin ng pagbabawas ng akumulasyon ng taba, ang pag-activate ng GCGR ay nagtataguyod ng lipolysis at binabawasan ang akumulasyon ng taba. Kasabay nito, ang pag-activate ng GLP-1R ay nagdaragdag ng pagkabusog at binabawasan ang paggamit ng pagkain, na higit na binabawasan ang fat synthesis [1, 2] . Bilang karagdagan, ang GLP-3 ay mayroon ding kapaki-pakinabang na epekto sa non-alcoholic fatty liver disease. Maaari nitong bawasan ang taba na nilalaman sa atay at mapabuti ang paggana ng atay. Ang isang randomized, double-blind, placebo-controlled na pagsubok ay nagpakita na ang average na kamag-anak na pagbabago sa taba ng atay sa GLP-3 treatment group sa 24 na linggo ay makabuluhang mas mababa kaysa sa placebo group [3].
HbA1c, timbang ng katawan, presyon ng dugo, at mga lipid Ang data ay hindi bababa sa mga parisukat na paraan (na may mga error bar na nagpapakita ng mga SE) mula sa hanay ng pagsusuri ng efficacy, maliban kung iba ang nabanggit.
Pinagmulan:PubMed [4]
Paano eksaktong kinokontrol ng GLP-3 ang metabolismo ng glucose pagkatapos i-activate ang tatlong receptor?
Kinokontrol ng GLP-3 ang glucose sa dugo sa pamamagitan ng maraming mekanismo, kabilang ang pag-activate ng GLP-1 at GIP receptors, pagpapasigla sa pagtatago ng insulin, pagpigil sa pagtatago ng glucagon, pagpapaliban sa pag-alis ng laman ng tiyan, pag-regulate ng metabolismo ng taba, at pagbabawas ng mga antas ng ANGPTL3/8. Sa mga tuntunin ng regulasyon ng glucose sa dugo, kumikilos ang GLP-3 sa mga receptor ng GLP-1 at GIP, na nagtataguyod ng sensitivity ng mga pancreatic β cells sa glucose, nag-synthesize at naglalabas ng insulin, at pagkatapos ay nagtataguyod ng uptake at paggamit ng glucose sa pamamagitan ng mga tisyu, na nakakamit ang epekto ng pagbabawas ng glucose sa dugo [4, 5] . (HbA1c), na higit na nakikinabang mula sa papel nito sa pagpapasigla ng pagtatago ng insulin (Rosenstock J, 2023). Kasabay nito, ang pag-activate ng GLP-1 na receptor ay maaaring makapigil sa pagtatago ng glucagon ng pancreatic α cells, na pumipigil sa blood glucose na maging masyadong mataas. Sa mga klinikal na pag-aaral, napagmasdan na ang mga antas ng glucagon ng mga pasyente na gumagamit ng GLP-3 ay bumaba, na tumutulong naman upang mapanatili ang katatagan ng glucose sa dugo [4, 5] . Ang pag-activate ng mga receptor ng GLP-1 at GIP ay maaari ding maantala ang rate ng pag-alis ng laman ng tiyan, pabagalin ang panunaw at pagsipsip ng pagkain, at bawasan ang matinding pagtaas ng postprandial blood glucose. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang oras ng pag-alis ng tiyan ng mga pasyente na ginagamot sa GLP-3 ay makabuluhang pinahaba pagkatapos kumain, sa gayon ay binabawasan ang pinakamataas na halaga ng postprandial blood glucose [4].
Ang regulasyon ng fat metabolism ng GLP-3 ay hindi rin direktang nakakaapekto sa metabolismo ng glucose. Halimbawa, sa mga pag-aaral ng mga pasyenteng napakataba, napag-alaman na ang GLP-3 ay maaaring mabawasan ang mga antas ng triglycerides (TG), low-density lipoprotein (LDL), at very-low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol [2, 6] . Ang pagpapabuti na ito sa metabolismo ng lipid ay maaaring nauugnay sa pagpapabuti ng sensitivity ng insulin, sa gayon ay nag-aambag sa kontrol ng glucose sa dugo. Sa partikular, pagkatapos ng paggamot sa GLP-3, ang plasma 3-hydroxybutyric acid (3-HB) ay tumataas, na sinamahan ng pagtaas ng 3-hydroxybutyrylcarnitine (C 4OH), ang ratio ng acetylcarnitine sa libreng carnitine (C 2/C 0), at medium-chain acylcarnitine, na nagpapahiwatig ng pinahusay na tissue lipolysis na adince at anoxidizing adince.
Ang GLP-3 ay maaari ring bawasan ang kabuuang dihydroceramides (DhCers), at ang pagbabagong ito ay nauugnay sa pinahusay na insulin sensitivity, nabawasan ang hepatic steatosis, at systemic na pamamaga [6] . Kasabay nito, ang GLP-3 ay maaari ding bawasan ang konsentrasyon ng ANGPTL3/8 complex sa serum ng mga type 2 metabolism na pasyente, na kinokontrol ang metabolismo ng glucose [7] . Ang ANGPTL3/8 ay ang pinakaepektibong nagpapalipat-lipat na inhibitor ng lipoprotein lipase (LPL), at ang antas ng serum nito ay direktang nauugnay sa TG at low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Binabawasan ng GLP-3 ang antas ng ANGPTL3/8, na maaaring mag-regulate ng glucose metabolism sa pamamagitan ng pagbabawas ng triglyceride-rich lipoproteins [7] .
Sa anong mga aspeto ipinapakita ng GLP-3 ang mga epekto nito?
Makabuluhang epekto sa pagbaba ng timbang:
Ang GLP-3 ay nagpakita ng makabuluhang epekto sa pagbaba ng timbang sa maraming klinikal na pagsubok. Halimbawa, sa isang klinikal na pag-aaral na kinasasangkutan ng 338 matatanda [2] , ang mga pasyente na ginagamot sa iba't ibang dosis ng GLP-3 ay nagkaroon ng makabuluhang pagbaba ng timbang sa 48 na linggo. Kabilang sa mga ito, ang mga pasyente sa pangkat ng dosis na 12mg ay may pagbaba ng timbang na 24.2%, at isang mataas na proporsyon ng mga pasyente ang nakamit ang pagbaba ng timbang sa iba't ibang antas. Halimbawa, sa mga pasyente na tumatanggap ng 4mg, 8mg, at 12mg na dosis, 92%, 100%, at 100% ng mga pasyente ang nabawasan ng 5% o higit pa sa kanilang timbang sa katawan, ayon sa pagkakabanggit. Sa isa pang pag-aaral [8] , dalawang randomized controlled trials na kinasasangkutan ng 353 type 2 metabolism na mga pasyente ay nagpakita na kumpara sa placebo, ang GLP-3 ay maaaring makabuluhang bawasan ang bigat ng katawan ng mga pasyente ng 11.89kg at bawasan ang glycated hemoglobin (HbA1C). Bilang karagdagan, sa isang pagsubok ng mga non-diabetic obese na pasyenteng nasa hustong gulang, ang GLP-3 ay nagdulot ng pagbaba ng timbang ng 24.2% sa mga pasyente, at 83% ng mga pasyente ang nawalan ng 15% o higit pa sa kanilang timbang sa katawan sa 48 na linggo. Ang mga resultang ito ay nagpapahiwatig na ang GLP-3 ay may malaking potensyal sa pagbaba ng timbang.
Paggamot ng type 2 metabolism :
Ang GLP-3 ay nagpapakita rin ng ilang potensyal sa paggamot ng type 2 metabolism. Sa ilang mga klinikal na pagsubok, ang GLP-3 ay nagpakita ng pagbawas sa glycated hemoglobin (HbA1c) at pagbaba ng timbang na nakasalalay sa dosis. Halimbawa, sa isang pag-aaral, sa type 2 na mga pasyente ng metabolismo, ang GLP-3 ay nagpakita ng makabuluhang epekto sa pagkontrol ng glucose sa dugo, na binabawasan ang glycated hemoglobin ng 1.64% kumpara sa placebo [4, 8] . Bilang karagdagan, sa isang randomized, double-blind, placebo, at active-controlled parallel-group phase 2 na pagsubok, ang mga modelo ng hayop na may type 2 na metabolismo ay nagpakita ng isang makabuluhang pagbawas sa mga antas ng glycated hemoglobin at isang pagbaba ng timbang na nakasalalay sa dosis pagkatapos matanggap ang paggamot sa GLP-3 [4] . Ito ay maaaring maiugnay sa komprehensibong epekto ng gamot sa GLP-1, GCGR, at GIPR, na nagpapabuti sa metabolismo ng glucose at balanse ng enerhiya.
Pagpapabuti ng cardiovascular risk factor:
Ang GLP-3 ay hindi lamang makakabawas sa timbang ng katawan ngunit mapahusay din ang mga kadahilanan ng panganib sa cardiovascular, tulad ng serum lipid profile at mga antas ng glycated hemoglobin. Ito ay nagpapahiwatig ng isang malapit na pathophysiological na koneksyon sa pagitan ng labis na katabaan at mga sakit sa cardiovascular, at maaaring mapabuti ng GLP-3 ang kalusugan ng cardiovascular ng mga pasyenteng napakataba sa pamamagitan ng maraming mga landas. Halimbawa, ang pagbabawas ng mga antas ng non-HDL-C, apoB, at LDLP ay maaaring mabawasan ang panganib ng atherosclerosis; Ang pagbabawas ng mga antas ng glycated hemoglobin ay maaaring mapabuti ang kontrol ng glucose sa dugo sa mga pasyente ng metabolismo, sa gayon ay binabawasan ang panganib ng mga komplikasyon sa cardiovascular [8-10] .
Paggamot ng non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD):
Ang GLP-3 ay isang nobelang triple receptor agonist peptide na nagta-target sa glucagon receptor (GCGR), glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR), at glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). Ipinakita ng mga pag-aaral na ang GLP-3 ay may potensyal sa paggamot ng non-alcoholic fatty liver disease. Sa isang pag-aaral, ang isang randomized, double-blind, placebo-controlled na pagsubok na tumatagal ng 48 linggo ay isinagawa sa mga kalahok na may metabolic dysfunction-associated fatty liver disease at isang liver fat content na ≥10%. Ang mga resulta ay nagpakita na sa 24 na linggo, ang average na pagbabago sa taba ng atay na may kaugnayan sa baseline sa mga kalahok na ginagamot sa iba't ibang dosis ng GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg, at 12mg) ay -42.9%, -57.0%, -81.4%, at -82.4%, ayon sa pagkakabanggit, habang ang nasa placebo group ay +0.3% [3] . Ipinapahiwatig nito na ang GLP-3 ay maaaring magkaroon ng makabuluhang therapeutic effect sa non-alcoholic fatty liver disease.
Sa konklusyon, bilang isang nobelang triple receptor agonist, ang GLP-3 ay nagpapakita ng malaking potensyal sa paggamot ng labis na katabaan at mga kaugnay na sakit. Maaari nitong i-activate ang glucagon receptor, glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, at glucagon-like peptide-1 receptor, komprehensibong kinokontrol ang metabolismo ng katawan mula sa maraming dimensyon, pagpapabuti ng blood glucose control, pagbabawas ng timbang ng katawan, at pag-regulate ng lipid metabolism. Ang paglitaw ng GLP-3 ay nagdadala ng mga bagong opsyon sa paggamot para sa mga pasyenteng may labis na katabaan, type 2 metabolism, at iba pang mga sakit. Inaasahan na malalampasan nito ang mga limitasyon ng tradisyonal na solong receptor agonist na gamot, magbigay ng mas makapangyarihang sandata para sa paglutas ng lalong malubhang problema ng labis na katabaan at metabolic na mga sakit, isulong ang karagdagang pag-unlad ng mga kaugnay na larangang medikal, pagbutihin ang kalidad ng buhay ng mga pasyente, at bawasan ang panlipunang medikal na pasanin.
Tungkol sa May-akda
Ang mga nabanggit na materyales ay lahat ay sinaliksik, na-edit at pinagsama-sama ng Cocer Peptides.
May-akda ng Scientific Journal
Si Rosenstock J ay isang mataas na maimpluwensyang iskolar sa larangan ng medikal, malapit na nakikipagtulungan sa mga institusyon tulad ng University of Texas Southwestern Medical Center at University of Texas Dallas. Nagsasagawa rin siya ng pananaliksik sa mga sentro tulad ng Canadian VIGOR Center at Veloc Clin Res Ctr Med City. Ang kanyang pananaliksik ay sumasaklaw sa endocrinology at metabolismo, cardiovascular system at cardiology, pharmacology, at pang-eksperimentong gamot, na may pagtuon sa metabolismo, labis na katabaan, at mga nauugnay na paggamot at pagbuo ng gamot. Nakamit ni J Rosenstock ang makabuluhang tagumpay sa klinikal na gamot, na pinangalanang Highly Cited Researcher mula 2017 hanggang 2024. Itinatampok nito ang mataas na epekto at malawak na pagkilala sa kanyang trabaho. Sa pamamagitan ng pakikipagtulungan sa maraming institusyon ng pananaliksik, matagumpay niyang naisalin ang mga pangunahing natuklasan sa pananaliksik sa mga klinikal na aplikasyon, na nakikinabang sa mga pasyenteng may metabolic at cardiovascular na sakit at pagsulong ng medikal na agham. Rosenstock J ay nakalista sa sanggunian ng pagsipi [4].
