GLP-3 10 мг

▎ GLP-3 құрылымы

▎ GLP-3 Research

GLP-3 зерттеуінің негізі қандай?

Семіздік қазіргі кездегі денсаулық сақтаудың басты мәселелерінің бірі болып табылады. Семіздік 2 типті метаболизм, жүрек-қан тамырлары аурулары, гипертония, дислипидемия және алкогольсіз майлы бауыр ауруы сияқты әртүрлі денсаулық проблемаларына әкелуі мүмкін. Семіздік ауруының үздіксіз өсуімен дене салмағын тиімді басқаратын және денсаулық жағдайын жақсартатын жаңа терапияға сұраныс артып келеді ^[1] . Дене белсенділігін арттыру және азық-түлікті тұтынуды азайту сияқты өмір салтын өзгерту салмақты басқарудың негізгі әдістері болғанымен, салмақ жоғалтуды ұзақ уақыт сақтау көптеген зардап шеккен ересектер үшін қиын мәселе болып қала береді. GLP-3 – глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларына (GLP-1R), глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептидтік рецепторларға (GIPR) және глюкагон рецепторларына (GCGR) әсер ететін жаңа үштік рецепторлардың агонисі. Бұл көп рецепторлы әсер ету механизмі оған салмақ жоғалтуда бірегей артықшылықтар береді. Бір рецепторға әсер ететін салмақ жоғалтуға арналған дәрілермен салыстырғанда, GLP-3 организмдегі метаболикалық процестерді жан-жақты реттей алады ^[1] . GLP-3 көптеген гормондық рецепторларды реттеу арқылы салмақ жоғалтуға қол жеткізеді. Бұл салмақ жоғалтуға айтарлықтай әсер етіп қана қоймайды, сонымен қатар салыстырмалы түрде жеңіл асқазан-ішек жанама әсерлері бар. Сонымен қатар, салмақ жоғалтудың басқа жаңа препараттарымен салыстырғанда, GLP-3 үш рецепторлы агонист ретінде салмақ жоғалтудың күшті әсері және қолданылатын популяциялардың кең ауқымы бар.

GLP-3 әсер ету механизмі қандай?

GLP-3 әсер ету механизмі негізінен оның көптеген рецепторларға агонистикалық әсерінен туындайды. Біріншіден, оның глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторына (GLP-1R) агонистік әсері инсулин секрециясын арттырады, глюкагон секрециясын тежейді, қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді және сонымен бірге асқазанның босатылуын кешіктіреді, қанықтыруды арттырады және тағамды тұтынуды азайтады ^[2] . Екіншіден, оның глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептидтік рецепторға (GIPR) агонистикалық әсері инсулин секрециясын дамытады, глюкозаны пайдалануды жақсартады және май алмасуына әсер етеді, липолизді тежейді және май синтезін ынталандырады ^[2] . Сонымен қатар, GLP-3-тің глюкагон рецепторына (GCGR) агонистикалық әсері әдетте бауырдағы гликогенолиз мен глюконеогенезге ықпал етеді, қандағы глюкоза деңгейін жоғарылатады, GLP-3 әсерінен қан глюкозасының жоғарылауының бұл әсері басқа екі рецепторлардың әсерімен өтеледі. Сонымен қатар, ол липолизге ықпал етеді және майдың жиналуын азайтады ^[2] . Бұл көп мақсатты әрекет әдісі семіздікті емдеуде жалғыз рецепторлы агонистерге қарағанда тиімдірек болуы мүмкін.

Осы үш рецепторды бір уақытта белсендіру арқылы GLP-3 әртүрлі метаболикалық реттеуші әсерлерді көрсете алады және семіздікке және онымен байланысты ауруларға емдік әсер ете алады. Қандағы глюкоза деңгейін реттеу тұрғысынан, инсулин секрециясын ынталандыратын және глюкагон секрециясын тежейтін GLP-1R және GIPR белсендірілуіне байланысты және GCGR белсендіру басқа екі рецепторлардың әсерінен өтеледі, GLP-3 қандағы глюкоза деңгейін тиімді реттей алады, бұл метаболизм түрін емдеу үшін үлкен мәнге ие ^[1,2] . Майдың жиналуын азайту тұрғысынан GCGR белсендіру липолизге ықпал етеді және майдың жиналуын азайтады. Сонымен қатар, GLP-1R активтенуі қанықтыруды арттырады және тағамды тұтынуды азайтады, май синтезін одан әрі төмендетеді ^{[1, 2]} . Сонымен қатар, GLP-3 бауырдың алкогольсіз майлы ауруларына да жақсы әсер етеді. Ол бауырдағы майдың мөлшерін азайтып, бауыр қызметін жақсартады. Рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын сынақ 24 аптада GLP-3 емдеу тобындағы бауыр майының орташа салыстырмалы өзгерісі плацебо тобындағыға қарағанда айтарлықтай төмен екенін көрсетті ^[3].

HbA1c, дене салмағы, қан қысымы және липидтер Деректер, егер басқаша көрсетілмесе, тиімділік талдау жинағынан алынған ең кіші квадраттар (SE көрсетілген қате жолақтары бар) болып табылады.

Дереккөз: PubMed ^[4]

GLP-3 үш рецепторды белсендіргеннен кейін глюкоза метаболизмін қалай дәл реттейді?

GLP-3 қандағы глюкозаны көптеген механизмдер арқылы реттейді, соның ішінде GLP-1 және GIP рецепторларын белсендіру, инсулин секрециясын ынталандыру, глюкагон секрециясын тежеу, асқазанның босатылуын кешіктіру, май алмасуын реттеу және ANGPTL3/8 деңгейін төмендету. Қандағы глюкозаны реттеу тұрғысынан GLP-3 GLP-1 және GIP рецепторларына әсер етеді, ұйқы безінің β-жасушаларының глюкозаға сезімталдығын арттырады, инсулинді синтездейді және босатады, содан кейін глюкозаның тіндермен сіңірілуі мен пайдаланылуына ықпал етеді, метаболизм түрін төмендету әсеріне қол жеткізеді ^[4,25] . пациенттерде GLP-3 гликирленген гемоглобинді (HbA1c) төмендетудің маңызды әсерін көрсетті, бұл негізінен оның инсулин секрециясын ынталандырудағы рөлінен пайда көреді (Rosenstock J, 2023). Сонымен қатар, GLP-1 рецепторын белсендіру қандағы глюкозаның тым жоғары болуына жол бермей, ұйқы безінің α жасушаларының глюкагон секрециясын тежей алады. Клиникалық зерттеулерде GLP-3 қолданатын науқастарда глюкагон деңгейінің төмендегені байқалды, бұл өз кезегінде қандағы глюкозаның тұрақтылығын сақтауға көмектеседі ^{[4, 5]} . GLP-1 және GIP рецепторларын белсендіру сонымен қатар асқазанның босатылу жылдамдығын баяулатады, ас қорытуды және тағамның сіңуін баяулатады және тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның күрт өсуін азайтады. Зерттеулер көрсеткендей, GLP-3-пен емделген пациенттердің асқазанының босатылу уақыты тамақтанғаннан кейін айтарлықтай ұзарады, осылайша тамақтан кейінгі қан глюкозасының ең жоғары мәнін төмендетеді ^[4].

GLP-3 арқылы май алмасуының реттелуі глюкозаның метаболизміне де жанама әсер етеді. Мысалы, семіздікпен ауыратын науқастарды зерттеуде GLP-3 триглицеридтер (TG), төмен тығыздықтағы липопротеидтер (LDL) және өте төмен тығыздықтағы липопротеидтер (VLDL) холестерин деңгейін төмендете алатыны анықталды ^{[2, 6]} . Липидтер алмасуының бұл жақсаруы инсулинге сезімталдықты жақсартумен байланысты болуы мүмкін, осылайша қандағы глюкозаны бақылауға ықпал етеді. Атап айтқанда, GLP-3 өңдеуден кейін плазмадағы 3-гидроксибутирик қышқылы (3-HB) жоғарылайды, бұл 3-гидроксибутирилкарнитиннің (COH) жоғарылауымен , ацетилкарнитиннің бос карнитинге (C ₄қатынасы ₂/C ) ₀және орташа тізбекті ацилкарнитиннің тіндерге деполезділік пен индикацияның жоғарылауымен бірге жүреді. майдың тотығуы.

GLP-3 сонымен қатар жалпы дигидроцерамидтерді (DhCers) төмендете алады және бұл өзгеріс инсулинге сезімталдықтың жоғарылауымен, бауыр стеатозының төмендеуімен және жүйелі қабынумен байланысты ^[6] .Сонымен бірге GLP-3 сонымен қатар 2 типті метаболизмді реттейтін пациенттердің сарысуындағы ANGPTL3/8 кешенінің концентрациясын төмендетуі мүмкін ^{[7] метаболизмді реттейтін науқастар} . ANGPTL3/8 липопротеинді липазаның (LPL) ең тиімді айналымдағы тежегіші болып табылады және оның қан сарысуындағы деңгейі TG және төмен тығыздықтағы липопротеидтер холестериніне (ТТЛП-С) тікелей байланысты. GLP-3 триглицеридтерге бай липопротеиндерді азайту арқылы глюкоза метаболизмін реттей алатын ANGPTL3/8 деңгейін төмендетеді ^[7] .

GLP-3 өзінің әсерін қандай аспектілерде көрсетеді?

Салмақты жоғалтудың маңызды әсері: 

GLP-3 бірнеше клиникалық сынақтарда салмақ жоғалтудың маңызды әсерін көрсетті. Мысалы, 338 ересек адам қатысқан клиникалық зерттеуде ^[2] , GLP-3 әртүрлі дозаларын қабылдаған емделушілерде 48 аптада айтарлықтай салмақ жоғалту болды. Олардың ішінде 12 мг доза тобындағы емделушілерде 24,2% салмақ жоғалту болды, ал пациенттердің жоғары үлесі әртүрлі дәрежеде салмақ жоғалтуға қол жеткізді. Мысалы, 4 мг, 8 мг және 12 мг дозаларды қабылдаған емделушілер арасында сәйкесінше 92%, 100% және 100% пациенттер дене салмағының 5% немесе одан да көп бөлігін жоғалтқан. Басқа зерттеуде ^[8] 2 типті метаболизмі бар 353 пациентті қамтитын екі рандомизацияланған бақыланатын сынақ плацебомен салыстырғанда GLP-3 пациенттердің дене салмағын 11,89 кг-ға айтарлықтай төмендете алатынын және гликирленген гемоглобинді (HbA1C) төмендете алатынын көрсетті. Сонымен қатар, диабеттік емес семіздікке шалдыққан ересек емделушілерді сынауда GLP-3 пациенттерде 24,2% салмақ жоғалтуға әкелді, ал пациенттердің 83% 48 аптада дене салмағының 15% немесе одан да көп бөлігін жоғалтты. Бұл нәтижелер GLP-3 салмақ жоғалтуда үлкен әлеуетке ие екенін көрсетеді.

2 типті метаболизмді емдеу : 

GLP-3 сонымен қатар 2 типті метаболизмді емдеуде белгілі бір потенциалды көрсетеді. Кейбір клиникалық зерттеулерде GLP-3 гликирленген гемоглобиннің (HbA1c) төмендеуін және дозаға байланысты салмақ жоғалтуын көрсетті. Мысалы, бір зерттеуде 2 типті метаболизммен ауыратын науқастарда GLP-3 плацебомен салыстырғанда гликирленген гемоглобинді 1,64%-ға төмендете отырып, қандағы глюкозаны бақылаудың маңызды әсерін көрсетті ^{[4, 8]} . Сонымен қатар, рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо және белсенді бақыланатын параллельді топтық 2 фазалық сынақта 2 типті метаболизмі бар жануарлар үлгілері GLP-3 емін алғаннан кейін гликирленген гемоглобин деңгейінің айтарлықтай төмендеуін және дозаға тәуелді салмақ жоғалтуды көрсетті ^[4] . Бұл глюкозаның метаболизмі мен энергия балансын жақсартатын GLP-1, GCGR және GIPR-ға препараттың жан-жақты әсеріне жатқызуға болады.

Жүрек-қан тамырларының қауіп факторларын жақсарту: 

GLP-3 дене салмағын азайтып қана қоймайды, сонымен қатар қан сарысуындағы липидті профиль және гликирленген гемоглобин деңгейі сияқты жүрек-қан тамырлары қауіп факторларын жақсартады. Бұл семіздік пен жүрек-қан тамырлары аурулары арасындағы тығыз патофизиологиялық байланысты көрсетеді және GLP-3 семіздікпен ауыратын науқастардың жүрек-қан тамырлары денсаулығын көптеген жолдар арқылы жақсартуы мүмкін. Мысалы, HDL-C емес, apoB және LDLP деңгейлерін төмендету атеросклероз қаупін азайтуы мүмкін; гликирленген гемоглобин деңгейін төмендету метаболизмі бар науқастарда қандағы глюкозаны бақылауды жақсартады, осылайша жүрек-қан тамырлары асқынуларының қаупін азайтады ^[8-10] .

Бауырдың алкогольсіз майлы ауруын емдеу (NAFLD): 

GLP-3 – глюкагон рецепторына (GCGR), глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептидті рецепторларға (GIPR) және глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларына (GLP-1R) бағытталған жаңа үш рецепторлы агонистік пептид. Зерттеулер GLP-3 бауырдың алкогольсіз майлы ауруларын емдеуде потенциалы бар екенін көрсетті. Бір зерттеуде рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын, 48 аптаға созылатын сынақ бауырдың метаболикалық дисфункциясымен байланысты май ауруы және бауыр майының мөлшері ≥10% болатын қатысушыларға жүргізілді. Нәтижелер 24 аптада GLP-3 әртүрлі дозаларын (1мг, 4мг, 8мг және 12мг) қабылдаған қатысушылардағы бауыр майының бастапқы деңгейге қатысты орташа өзгерістері тиісінше -42.9%, -57.0%, -81.4% және -82.4% болды, ал бұл топта +3% ^болды . Бұл GLP-3 бауырдың алкогольсіз майлы ауруларына айтарлықтай емдік әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді.

Қорытындылай келе, үштік рецепторлардың жаңа агонисті ретінде GLP-3 семіздік пен онымен байланысты ауруларды емдеуде үлкен әлеуетті көрсетеді. Ол глюкагон рецепторын, глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептидті рецепторды және глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторын белсендіреді, дененің метаболизмін көптеген өлшемдерден кешенді түрде реттейді, қандағы глюкозаның бақылауын жақсартады, дене салмағын азайтады және липидтер алмасуын реттейді. GLP-3 пайда болуы семіздік, 2 типті метаболизм және басқа да аурулары бар науқастарды емдеудің жаңа нұсқаларын ұсынады. Ол дәстүрлі жалғыз рецепторлы агонисттік препараттардың шектеулерін бұзып, семіздік пен метаболикалық аурулардың барған сайын күрделі мәселелерін шешу үшін неғұрлым қуатты қаруды қамтамасыз етеді, байланысты медицина салаларының одан әрі дамуына ықпал етеді, пациенттердің өмір сүру сапасын жақсартады және әлеуметтік медициналық жүктемені азайтады деп күтілуде.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Розенсток Дж - Техас университетінің Оңтүстік-Батыс медициналық орталығы және Техас Даллас университеті сияқты мекемелермен тығыз жұмыс істейтін медицина саласындағы өте ықпалды ғалым. Ол сонымен қатар канадалық VIGOR орталығы және Veloc Clin Res Ctr Med City сияқты орталықтарда зерттеу жүргізеді. Оның зерттеулері эндокринология мен метаболизмді, жүрек-қантамыр жүйесі мен кардиологияны, фармакологияны және тәжірибелік медицинаны қамтиды, метаболизмге, семіздікке және онымен байланысты емдеуге және дәрілік препараттарды жасауға бағытталған. Дж Розенсток 2017 жылдан 2024 жылға дейін Жоғары сілтеме жасалған зерттеуші атағына ие болып, клиникалық медицинада айтарлықтай табысқа жетті. Бұл оның жұмысының жоғары әсерін және кеңінен танылуын көрсетеді. Көптеген ғылыми мекемелермен ынтымақтаса отырып, ол негізгі зерттеулердің нәтижелерін клиникалық қолданбаларға сәтті аударып, метаболикалық және жүрек-қан тамырлары аурулары бар науқастарға және медицина ғылымын ілгерілетуге көмектесті. Rosenstock J дәйексөз [4] сілтемесінде келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Каур М, Мисра С. Зерттеуге арналған GLP-3 препаратына шолу, семіздікті емдеуге арналған жаңа үштік агонист агенті[J]. Еуропалық клиникалық фармакология журналы, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, т.б. Семіздікке арналған GLP-3 үштік гормон-рецепторлы агонист-А фазасының 2 сынағы[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, т.б. Метаболикалық дисфункциямен байланысты бауырдың стеатоздық ауруы үшін үштік гормон рецепторларының агонисі GLP-3: рандомизацияланған фаза 2a сынағы [J]. Табиғат медицинасы, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, т.б. GLP-3, GIP, GLP-1 және глюкагон рецепторларының агонисі, 2 типті метаболизмі бар адамдарға арналған: АҚШ-та жүргізілген рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо және белсенді бақыланатын, параллельді топтық, 2 фазалық сынақ[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Брзозовска П, Франчук А, Новинска Б, т.б. GLP-3 - жақында жасалған революциялық GLP агонисті - әдебиеттерге шолу[J]. Спорттағы сапа, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Пирро В, Пирсон МДж, Лин Ю, т.б. Үш гормондық рецепторлық GLP-3 агонистінің семіздікке шалдыққан қатысушылардағы липидті профильге әсері[J]. Қант диабеті, 2024,73.DOI: 10.2337/db24-117-OR.

[7] Вэн Ю, Лемен Д, Чен Ы, т.б. 2 типті метаболизмдегі GLP-3 бар триглицеридтерге бай липопротеидтердің төмендеуі ANGPTL3/8 деңгейлерінің [J] бір мезгілде төмендеуімен түсіндірілуі мүмкін. Еуропалық жүрек журналы, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, т.б. 7792 Салмақ азайту үшін GLP-3 тиімділігі және оның ересектер арасындағы кардиометаболикалық әсерлері: жүйелі шолу және мета-талдау[J]. Эндокриндік қоғам журналы, 2024,8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y және т.б. Үш гормондық рецепторлардың агонисі GLP-3 семіздік немесе артық салмақ [J] бар қатысушыларда липопротеин мен аполипопротеин профилін айтарлықтай жақсартады. Еуропалық жүрек журналы, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: семіздікті басқаруға арналған үш еселенген инкретин рецепторларының агонисі[J]. Тергеу есірткілері туралы сарапшының пікірі, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.