|
1 komplete (10 shishe)
| Sasia: | |
|---|---|
▎ Struktura GLP-3
Burimi: PubChem |
Sekuenca: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Formula molekulare: C 221H 342N 46O68 Pesha molekulare: 4731 g/mol Numri CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimet: LY3437943 |
▎ Kërkim GLP-3
Cili është sfondi i kërkimit të GLP-3?
Obeziteti është një nga problemet kryesore të shëndetit publik sot. Obeziteti mund të çojë në një sërë problemesh shëndetësore, si metabolizmi i tipit 2, sëmundjet kardiovaskulare, hipertensioni, dislipidemia dhe sëmundja e mëlçisë yndyrore joalkoolike. Me rritjen e vazhdueshme të incidencës së obezitetit, ka një kërkesë në rritje për terapi të reja që mund të menaxhojnë në mënyrë efektive peshën trupore dhe të përmirësojnë gjendjen shëndetësore [1] . Megjithëse modifikimet e stilit të jetesës, si rritja e aktivitetit fizik dhe reduktimi i marrjes së ushqimit, janë metodat kryesore për menaxhimin e peshës, ruajtja afatgjatë e humbjes së peshës mbetet një sfidë për shumë të rritur të prekur. GLP-3 është një agonist i ri receptor i trefishtë që vepron në receptorin peptid-1 të ngjashëm me glukagonin (GLP-1R), receptorin polipeptid insulinotropik të varur nga glukoza (GIPR) dhe receptorin e glukagonit (GCGR). Ky mekanizëm veprimi me shumë receptorë i jep atij avantazhe unike në humbjen e peshës. Krahasuar me ilaçet për humbje peshe që veprojnë në një receptor të vetëm, GLP-3 mund të rregullojë në mënyrë më gjithëpërfshirëse proceset metabolike të trupit [1] . GLP-3 arrin humbje peshe duke rregulluar receptorët e shumtë të hormoneve. Ai jo vetëm që ka një efekt të rëndësishëm humbje peshe, por gjithashtu ka efekte anësore relativisht të lehta gastrointestinale. Përveç kësaj, krahasuar me ilaçet e tjera të reja për humbje peshe, GLP-3, si një agonist i receptorit të trefishtë, ka një efekt më të fuqishëm të humbjes së peshës dhe një gamë më të gjerë të popullatave të aplikueshme.
Cili është mekanizmi i veprimit të GLP-3?
Mekanizmi i veprimit të GLP-3 rrjedh kryesisht nga efektet e tij agoniste në receptorë të shumtë. Së pari, efekti i tij agonist në receptorin peptid-1 të ngjashëm me glukagonin (GLP-1R) rrit sekretimin e insulinës, pengon sekretimin e glukagonit, zvogëlon nivelin e glukozës në gjak dhe në të njëjtën kohë vonon zbrazjen e stomakut, rrit ngopjen dhe redukton marrjen e ushqimit [2] . Së dyti, efekti i tij agonist në receptorin polipeptid insulinotropik të varur nga glukoza (GIPR) mund të nxisë sekretimin e insulinës, të përmirësojë përdorimin e glukozës dhe të ketë një ndikim në metabolizmin e yndyrës, duke frenuar lipolizën dhe duke nxitur sintezën e yndyrës [2] . Për më tepër, megjithëse efekti agonist i GLP-3 në receptorin e glukagonit (GCGR) zakonisht nxit glikogjenolizën dhe glukoneogjenezën në mëlçi, duke rritur nivelet e glukozës në gjak, nën veprimin e GLP-3, ky efekt i rritjes së glukozës në gjak kompensohet nga efektet e dy receptorëve të tjerë. Në të njëjtën kohë, ai nxit lipolizën dhe redukton akumulimin e yndyrës [2] . Kjo mënyrë veprimi me shumë synime mund të jetë më efektive në trajtimin e obezitetit sesa agonistët e vetëm receptor.
Duke aktivizuar njëkohësisht këta tre receptorë, GLP-3 mund të ushtrojë një sërë efektesh rregullatore metabolike dhe të prodhojë efekte terapeutike mbi obezitetin dhe sëmundjet e lidhura me to. Për sa i përket rregullimit të niveleve të glukozës në gjak, për shkak të aktivizimit të GLP-1R dhe GIPR që promovon sekretimin e insulinës dhe frenon sekretimin e glukagonit, dhe aktivizimi i GCGR që kompensohet nga efektet e dy receptorëve të tjerë, GLP-3 mund të rregullojë në mënyrë efektive nivelet e glukozës në gjak, i cili është i një lloji të rëndësishëm të trajtimit [1] të madh të glukozës në gjak . Për sa i përket reduktimit të akumulimit të yndyrës, aktivizimi i GCGR nxit lipolizën dhe redukton akumulimin e yndyrës. Në të njëjtën kohë, aktivizimi i GLP-1R rrit ngopjen dhe redukton marrjen e ushqimit, duke reduktuar më tej sintezën e yndyrës [1, 2] . Përveç kësaj, GLP-3 gjithashtu ka një efekt të dobishëm në sëmundjen e mëlçisë yndyrore jo-alkoolike. Mund të zvogëlojë përmbajtjen e yndyrës në mëlçi dhe të përmirësojë funksionin e mëlçisë. Një studim i rastësishëm, dyfish i verbër, i kontrolluar nga placebo tregoi se ndryshimi mesatar relativ në yndyrën e mëlçisë në grupin e trajtimit GLP-3 në 24 javë ishte dukshëm më i ulët se ai në grupin placebo [3].
HbA1c, pesha trupore, presioni i gjakut dhe lipidet Të dhënat janë mesataret më të vogla (me shiritat e gabimit që tregojnë SE) nga grupi i analizave të efikasitetit, përveç rasteve kur shënohet ndryshe.
Burimi:PubMed [4]
Si rregullon saktësisht GLP-3 metabolizmin e glukozës pas aktivizimit të tre receptorëve?
GLP-3 rregullon glukozën në gjak përmes mekanizmave të shumtë, duke përfshirë aktivizimin e receptorëve GLP-1 dhe GIP, stimulimin e sekretimit të insulinës, frenimin e sekretimit të glukagonit, vonimin e zbrazjes së stomakut, rregullimin e metabolizmit të yndyrës dhe uljen e niveleve të ANGPTL3/8. Për sa i përket rregullimit të glukozës në gjak, GLP-3 vepron në receptorët GLP-1 dhe GIP, duke nxitur ndjeshmërinë e qelizave β të pankreasit ndaj glukozës, duke sintetizuar dhe çliruar insulinën, dhe më pas duke nxitur marrjen dhe përdorimin e glukozës nga indet, duke arritur efektin e reduktimit të glukozës në gjak . pacientët, GLP-3 tregoi një efekt të rëndësishëm të reduktimit të hemoglobinës së glikuar (HbA1c), e cila përfiton kryesisht nga roli i saj në stimulimin e sekretimit të insulinës (Rosenstock J, 2023). Në të njëjtën kohë, aktivizimi i receptorit GLP-1 mund të pengojë sekretimin e glukagonit nga qelizat α pankreatike, duke parandaluar që glukoza në gjak të jetë shumë e lartë. Në studimet klinike, është vërejtur se nivelet e glukagonit te pacientët që përdorin GLP-3 janë ulur, gjë që nga ana tjetër ndihmon në ruajtjen e stabilitetit të glukozës në gjak [4, 5] . Aktivizimi i receptorëve GLP-1 dhe GIP mund të vonojë gjithashtu shkallën e zbrazjes së stomakut, të ngadalësojë tretjen dhe përthithjen e ushqimit dhe të zvogëlojë rritjen e mprehtë të glukozës në gjak pas ngrënies. Studimet kanë treguar se koha e zbrazjes së stomakut të pacientëve të trajtuar me GLP-3 zgjatet ndjeshëm pas ngrënies, duke ulur kështu vlerën maksimale të glukozës në gjak pas ngrënies [4].
Rregullimi i metabolizmit të yndyrës nga GLP-3 gjithashtu ndikon në mënyrë indirekte në metabolizmin e glukozës. Për shembull, në studimet e pacientëve obezë, është gjetur se GLP-3 mund të zvogëlojë nivelet e triglicerideve (TG), lipoproteinave me densitet të ulët (LDL) dhe lipoproteinave me densitet shumë të ulët (VLDL) kolesterolit [2, 6] . Ky përmirësim në metabolizmin e lipideve mund të lidhet me përmirësimin e ndjeshmërisë ndaj insulinës, duke kontribuar kështu në kontrollin e glukozës në gjak. Në mënyrë të veçantë, pas trajtimit me GLP-3, acidi 3-hidroksibutirik (3-HB) i plazmës rritet, i shoqëruar me një rritje të 3-hidroksibutirilkarnitinës (C 4OH), raportit të acetilkarnitinës me karnitinën e lirë (C 2/C 0) dhe acilkarnitinës me zinxhir të mesëm, duke treguar një rritje të acilkarnitinës në lipinozë dhe rritje të varësisë ndaj indeve. oksidimi.
GLP-3 gjithashtu mund të zvogëlojë dihidroceramidet totale (DhCers), dhe ky ndryshim shoqërohet me përmirësim të ndjeshmërisë ndaj insulinës, reduktim të steatozës hepatike dhe inflamacionit sistemik [6] .Në të njëjtën kohë, GLP-3 mund të zvogëlojë gjithashtu përqendrimin e kompleksit ANGPTL3/8 në serumin e pacientëve me metabolizëm të tipit 2, duke rregulluar metabolizmin [7] . ANGPTL3/8 është frenuesi më efektiv qarkullues i lipoprotein lipazës (LPL), dhe niveli i tij në serum lidhet drejtpërdrejt me TG dhe kolesterolin lipoprotein me densitet të ulët (LDL-C). GLP-3 ul nivelin e ANGPTL3/8, i cili mund të rregullojë metabolizmin e glukozës duke reduktuar lipoproteinat e pasura me trigliceride [7] .
Në cilat aspekte GLP-3 i shfaq efektet e tij?
Efekt i rëndësishëm i humbjes së peshës:
GLP-3 ka treguar efekte të rëndësishme të humbjes së peshës në prova të shumta klinike. Për shembull, në një studim klinik që përfshin 338 të rritur [2] , pacientët e trajtuar me doza të ndryshme të GLP-3 patën një humbje të konsiderueshme në peshë në 48 javë. Midis tyre, pacientët në grupin e dozës 12 mg patën një humbje peshe prej 24.2%, dhe një përqindje e lartë e pacientëve arritën humbje peshe në shkallë të ndryshme. Për shembull, në mesin e pacientëve që marrin doza 4mg, 8mg dhe 12mg, 92%, 100% dhe 100% e pacientëve humbën përkatësisht 5% ose më shumë të peshës së tyre trupore. Në një studim tjetër [8] , dy prova të kontrolluara të rastësishme që përfshinin 353 pacientë me metabolizëm të tipit 2 treguan se krahasuar me placebo, GLP-3 mund të zvogëlojë ndjeshëm peshën trupore të pacientëve me 11.89 kg dhe të reduktojë hemoglobinën e glikuar (HbA1C). Përveç kësaj, në një provë të pacientëve të rritur jo diabetikë obezë, GLP-3 shkaktoi një humbje peshe prej 24.2% te pacientët dhe 83% e pacientëve humbën 15% ose më shumë të peshës së tyre trupore në 48 javë. Këto rezultate tregojnë se GLP-3 ka potencial të madh në humbjen e peshës.
Trajtimi i metabolizmit të tipit 2 :
GLP-3 gjithashtu tregon një potencial të caktuar në trajtimin e metabolizmit të tipit 2. Në disa prova klinike, GLP-3 ka treguar një reduktim të hemoglobinës së glikuar (HbA1c) dhe humbje peshe të varur nga doza. Për shembull, në një studim, në pacientët me metabolizëm të tipit 2, GLP-3 tregoi një efekt të rëndësishëm të kontrollit të glukozës në gjak, duke reduktuar hemoglobinën e glikuar me 1.64% krahasuar me placebo [4, 8] . Përveç kësaj, në një provë të rastësishme, të dyfishtë të verbër, me placebo dhe të kontrolluar me grupin paralel të fazës 2, modelet e kafshëve me metabolizëm të tipit 2 treguan një reduktim të ndjeshëm të niveleve të hemoglobinës së glikuar dhe një humbje peshe të varur nga doza pas marrjes së trajtimit GLP-3 [4] . Kjo mund t'i atribuohet efekteve gjithëpërfshirëse të ilaçit në GLP-1, GCGR dhe GIPR, të cilat përmirësojnë metabolizmin e glukozës dhe ekuilibrin e energjisë.
Përmirësimi i faktorëve të rrezikut kardiovaskular:
GLP-3 jo vetëm që mund të zvogëlojë peshën trupore, por edhe të përmirësojë faktorët e rrezikut kardiovaskular, si profili i lipideve në serum dhe nivelet e hemoglobinës së glikuar. Kjo tregon një lidhje të ngushtë patofiziologjike midis obezitetit dhe sëmundjeve kardiovaskulare, dhe GLP-3 mund të përmirësojë shëndetin kardiovaskular të pacientëve obezë përmes rrugëve të shumta. Për shembull, ulja e niveleve jo-HDL-C, apoB dhe LDLP mund të zvogëlojë rrezikun e aterosklerozës; ulja e niveleve të hemoglobinës së glikuar mund të përmirësojë kontrollin e glukozës në gjak te pacientët me metabolizëm, duke reduktuar kështu rrezikun e komplikimeve kardiovaskulare [8-10] .
Trajtimi i sëmundjes së mëlçisë yndyrore jo-alkoolike (NAFLD):
GLP-3 është një peptid i ri agonist i receptorit të trefishtë që synon receptorin e glukagonit (GCGR), receptorin polipeptid insulinotropik të varur nga glukoza (GIPR) dhe receptorin peptid-1 të ngjashëm me glukagonin (GLP-1R). Studimet kanë treguar se GLP-3 ka potencial në trajtimin e sëmundjes së mëlçisë yndyrore jo-alkoolike. Në një studim, një provë e rastësishme, e dyfishtë e verbër, e kontrolluar me placebo, që zgjati 48 javë, u krye me pjesëmarrësit me sëmundje të mëlçisë yndyrore të lidhur me mosfunksionimin metabolik dhe një përmbajtje yndyre të mëlçisë prej ≥10%. Rezultatet treguan se në javën e 24-të, ndryshimet mesatare në yndyrën e mëlçisë në krahasim me nivelin bazë në pjesëmarrësit e trajtuar me doza të ndryshme të GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg dhe 12 mg) ishin përkatësisht -42.9%, -57.0%, -81.4% dhe -82.4%, ndërsa në grupin placebo ishte .3% +0 . Kjo tregon se GLP-3 mund të ketë një efekt të rëndësishëm terapeutik në sëmundjen e mëlçisë yndyrore jo-alkoolike.
Si përfundim, si një agonist i ri i receptorëve të trefishtë, GLP-3 tregon potencial të madh në trajtimin e obezitetit dhe sëmundjeve të lidhura me to. Mund të aktivizojë receptorin e glukagonit, receptorin polipeptid insulinotropik të varur nga glukoza dhe receptorin peptid-1 të ngjashëm me glukagonin, duke rregulluar plotësisht metabolizmin e trupit nga dimensione të shumta, duke përmirësuar kontrollin e glukozës në gjak, duke reduktuar peshën trupore dhe duke rregulluar metabolizmin e lipideve. Shfaqja e GLP-3 sjell opsione të reja trajtimi për pacientët me obezitet, metabolizëm të tipit 2 dhe sëmundje të tjera. Pritet të thyejë kufizimet e barnave tradicionale të agonistëve të receptorit të vetëm, të sigurojë një armë më të fuqishme për zgjidhjen e problemeve gjithnjë e më serioze të obezitetit dhe sëmundjeve metabolike, të promovojë zhvillimin e mëtejshëm të fushave mjekësore të lidhura, të përmirësojë cilësinë e jetës së pacientëve dhe të zvogëlojë barrën sociale mjekësore.
Rreth Autorit
Materialet e sipërpërmendura janë të gjitha të hulumtuara, redaktuar dhe përpiluar nga Cocer Peptides.
Autor i Revistës Shkencore
Rosenstock J është një studiues shumë me ndikim në fushën mjekësore, duke bashkëpunuar ngushtë me institucione të tilla si Qendra Mjekësore Jugperëndimore e Universitetit të Teksasit dhe Universiteti i Teksasit Dallas. Ai gjithashtu kryen kërkime në qendra si Qendra Kanadeze VIGOR dhe Veloc Clin Res Ctr Med City. Hulumtimi i tij përfshin endokrinologjinë dhe metabolizmin, sistemin kardiovaskular dhe kardiologjinë, farmakologjinë dhe mjekësinë eksperimentale, me fokus në metabolizmin, obezitetin dhe trajtimet e lidhura dhe zhvillimin e ilaçeve. J Rosenstock ka arritur sukses të rëndësishëm në mjekësinë klinike, duke u emëruar si një studiues shumë i cituar nga 2017 deri në 2024. Kjo nxjerr në pah ndikimin e lartë dhe njohjen e gjerë të punës së tij. Nëpërmjet bashkëpunimit me institucione të shumta kërkimore, ai ka përkthyer me sukses gjetjet e kërkimit bazë në aplikime klinike, duke përfituar pacientët me sëmundje metabolike dhe kardiovaskulare dhe duke avancuar shkencën mjekësore. Rosenstock J është renditur në referencën e citimit [4].
