|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ GLP-3 uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Sameindaformúla: C 221H 342N 46O68 Mólþyngd: 4731 g/mól CAS númer: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Samheiti: LY3437943 |
▎ GLP-3 rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur GLP-3?
Offita er eitt helsta lýðheilsuvandamálið í dag. Offita getur leitt til margvíslegra heilsufarsvandamála, svo sem umbrota af tegund 2, hjarta- og æðasjúkdóma, háþrýstings, blóðfituhækkunar og óáfengra fitulifursjúkdóma. Með stöðugri aukningu á tíðni offitu er vaxandi eftirspurn eftir nýjum meðferðum sem geta á áhrifaríkan hátt stjórnað líkamsþyngd og bætt heilsufar [1] . Þrátt fyrir að breytingar á lífsstíl, eins og að auka hreyfingu og draga úr fæðuinntöku, séu aðalaðferðirnar til að stjórna þyngd, er langtímaviðhald þyngdartaps enn áskorun fyrir marga fullorðna sem verða fyrir áhrifum. GLP-3 er nýr þrefaldur viðtakaörvi sem verkar á glúkagonlíkan peptíð-1 viðtaka (GLP-1R), glúkósaháðan insúlínótrópískan fjölpeptíðviðtaka (GIPR) og glúkagonviðtaka (GCGR). Þessi verkunarháttur fjölviðtaka gefur honum einstaka kosti í þyngdartapi. Í samanburði við þyngdartapslyf sem verka á einn viðtaka getur GLP-3 stjórnað efnaskiptaferlum líkamans á víðtækari hátt [1] . GLP-3 nær þyngdartapi með því að stjórna mörgum hormónaviðtökum. Það hefur ekki aðeins veruleg þyngdartapsáhrif heldur hefur það einnig tiltölulega vægar aukaverkanir frá meltingarvegi. Að auki, samanborið við önnur ný þyngdartapslyf, hefur GLP-3, sem þrefaldur viðtakaörvi, öflugri þyngdartapsáhrif og breiðari svið viðeigandi hópa.
Hver er verkunarmáti GLP-3?
Verkunarháttur GLP-3 stafar aðallega af örvandi áhrifum þess á marga viðtaka. Í fyrsta lagi eykur örvandi áhrif þess á glúkagonlíka peptíð-1 viðtaka (GLP-1R) insúlínseytingu, hamlar seytingu glúkagons, dregur úr blóðsykursgildi og seinkar um leið magatæmingu, eykur mettun og dregur úr fæðuinntöku [2] . Í öðru lagi geta örvandi áhrif þess á glúkósaháða insúlínótrópíska fjölpeptíðviðtakann (GIPR) stuðlað að insúlínseytingu, aukið glúkósanýtingu og haft áhrif á fituefnaskipti, hamlað fitusundrun og stuðlað að fitumyndun [2] . Þar að auki, þrátt fyrir að örvandi áhrif GLP-3 á glúkagonviðtaka (GCGR) stuðli venjulega að glýkógenólýsu og glúkógenmyndun í lifur, sem eykur blóðsykursgildi, undir verkun GLP-3, eru þessi áhrif hækkunar blóðsykurs á móti áhrifum hinna tveggja viðtaka. Á sama tíma stuðlar það að fitusundrun og dregur úr fitusöfnun [2] . Þessi fjölmarka verkunarmáti gæti verið áhrifaríkari við offitu en einstaka viðtakaörvar.
Með því að virkja þessa þrjá viðtaka samtímis getur GLP-3 haft margvísleg efnaskiptastjórnunaráhrif og framkallað lækningaáhrif á offitu og skylda sjúkdóma. Hvað varðar stjórnun blóðsykurs, vegna virkjunar GLP-1R og GIPR sem stuðlar að insúlínseytingu og hindrar seytingu glúkagons, og virkjun GCGR á móti áhrifum hinna tveggja viðtaka, getur GLP-3 í raun stjórnað blóðsykursgildi, sem hefur mikla þýðingu fyrir meðhöndlun efnaskipta [1,22] . Hvað varðar að draga úr fitusöfnun, þá stuðlar virkjun GCGR að fitusundrun og dregur úr fitusöfnun. Á sama tíma eykur virkjun GLP-1R mettun og dregur úr fæðuinntöku, sem dregur enn frekar úr fitumyndun [1, 2] . Að auki hefur GLP-3 einnig jákvæð áhrif á óáfengan fitulifur. Það getur dregið úr fituinnihaldi í lifur og bætt lifrarstarfsemi. Slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu sýndi að meðalhlutfallsleg breyting á lifrarfitu í GLP-3 meðferðarhópnum eftir 24 vikur var marktækt minni en í lyfleysuhópnum [3].
HbA1c, líkamsþyngd, blóðþrýstingur og lípíð Gögnin eru meðaltal með minnstu ferningum (með villusúlum sem sýna SE) úr verkunargreiningarsettinu, nema annað sé tekið fram.
Heimild:PubMed [4]
Hvernig nákvæmlega stjórnar GLP-3 efnaskiptum glúkósa eftir að hafa virkjað viðtakana þrjá?
GLP-3 stjórnar blóðsykri með margvíslegum aðferðum, þar á meðal að virkja GLP-1 og GIP viðtaka, örva insúlínseytingu, hindra seytingu glúkagons, seinka magatæmingu, stjórna fituefnaskiptum og lækka magn ANGPTL3/8. Hvað varðar blóðsykursstjórnun, þá verkar GLP-3 á GLP-1 og GIP viðtaka, ýtir undir næmni β-frumna í brisi fyrir glúkósa, myndar og losar insúlín, og ýtir síðan undir upptöku og nýtingu glúkósa í vefjum, sem nær áhrifum lækkunar á blóðsykri í glúkósarannsókn, 23-5 . sýndi marktæk áhrif á að lækka glýkrað hemóglóbín (HbA1c), sem nýtur að mestu góðs af hlutverki sínu við að örva insúlínseytingu (Rosenstock J, 2023). Á sama tíma getur virkjun GLP-1 viðtakans hamlað seytingu glúkagons í α-frumum í brisi og komið í veg fyrir að blóðsykur verði of hár. Í klínískum rannsóknum hefur komið fram að glúkagonmagn sjúklinga sem nota GLP-3 hefur lækkað, sem aftur hjálpar til við að viðhalda stöðugleika blóðsykurs [4, 5] . Virkjun GLP-1 og GIP viðtaka getur einnig seinkað hraða magatæmingar, hægja á meltingu og frásogi fæðu og dregið úr mikilli hækkun á blóðsykri eftir máltíð. Rannsóknir hafa sýnt að magatæmingartími sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með GLP-3 lengist verulega eftir að hafa borðað og dregur þar með úr hámarksgildi blóðsykurs eftir máltíð [4].
Stjórnun fituefnaskipta með GLP-3 hefur einnig óbeint áhrif á umbrot glúkósa. Til dæmis, í rannsóknum á offitusjúklingum, hefur komið í ljós að GLP-3 getur dregið úr magni þríglýseríða (TG), lágþéttni lípópróteins (LDL) og mjög lágþéttni lípópróteins (VLDL) kólesteróls [2, 6] . Þessi framför á fituefnaskiptum gæti tengst bættri insúlínnæmi og stuðlað þannig að blóðsykursstjórnun. Nánar tiltekið, eftir GLP-3 meðferð, eykst plasma 3-hýdroxýsmjörsýran (3-HB) ásamt aukningu á 3-hýdroxýbútýrýlkarnitíni (C 4OH), hlutfalli acetýlkarnitíns og frís karnitíns (C 2/C 0) og miðlungs keðju asýlkarnitíns, sem gefur til kynna aukna fitusundrun í fituoxunarvef og aukinni fituoxunarvef.
GLP-3 getur einnig dregið úr heildardíhýdróceramíðum (DhCers), og þessi breyting tengist bættu insúlínnæmi, minni fituhrörnun í lifur og almennri bólgu [6] . Á sama tíma getur GLP-3 einnig dregið úr styrk ANGPTL3/8 flókins í sermi sjúklinga með efnaskipti af tegund 2, sem stjórnar umbrotum glúkósa [7] . ANGPTL3/8 er áhrifaríkasti hemill lípópróteins lípasa (LPL) í blóðrásinni og styrkur þess í sermi er í beinu sambandi við TG og lágþéttni lípóprótein kólesteról (LDL-C). GLP-3 dregur úr magni ANGPTL3/8, sem getur stjórnað efnaskiptum glúkósa með því að draga úr þríglýseríðríkum lípópróteinum [7] .
Í hvaða þáttum sýnir GLP-3 áhrif sín?
Veruleg þyngdartapáhrif:
GLP-3 hefur sýnt marktæk áhrif á þyngdartap í mörgum klínískum rannsóknum. Til dæmis, í klínískri rannsókn þar sem 338 fullorðnir [2] tóku þátt , höfðu sjúklingar sem fengu mismunandi skammta af GLP-3 verulegt þyngdartap eftir 48 vikur. Meðal þeirra voru sjúklingar í 12 mg skammtahópnum með þyngdartap upp á 24,2% og hátt hlutfall sjúklinga náði þyngdartapi í mismiklum mæli. Til dæmis, meðal sjúklinga sem fengu 4 mg, 8 mg og 12 mg skammta, misstu 92%, 100% og 100% sjúklinga 5% eða meira af líkamsþyngd sinni, í sömu röð. Í annarri rannsókn [8] sýndu tvær slembiraðaðar samanburðarrannsóknir sem tóku þátt í 353 sjúklingum með efnaskipti af tegund 2 að samanborið við lyfleysu gæti GLP-3 dregið verulega úr líkamsþyngd sjúklinga um 11,89 kg og minnkað glýkerað hemóglóbín (HbA1C). Að auki olli GLP-3 þyngdartapi upp á 24,2% hjá sjúklingum í rannsókn á offitusjúklingum sem ekki voru með sykursýki, og 83% sjúklinga misstu 15% eða meira af líkamsþyngd sinni eftir 48 vikur. Þessar niðurstöður benda til þess að GLP-3 hafi mikla möguleika í þyngdartapi.
Meðferð við umbrotum af tegund 2 :
GLP-3 sýnir einnig ákveðna möguleika í meðhöndlun á umbrotum af tegund 2. Í sumum klínískum rannsóknum hefur GLP-3 sýnt lækkun á glýkuðu hemóglóbíni (HbA1c) og skammtaháð þyngdartap. Til dæmis, í einni rannsókn, hjá sjúklingum með efnaskipti af tegund 2, sýndi GLP-3 marktæk blóðsykursstjórnunaráhrif, sem lækkaði glýkrað blóðrauða um 1,64% samanborið við lyfleysu [4, 8] . Að auki sýndu dýralíkön með umbrot af tegund 2 marktæka lækkun á blóðrauða blóðrauðagildum og skammtaháð þyngdartap eftir að hafa fengið GLP-3 meðferð í slembiraðaðri, tvíblindri, lyfleysu og virkum samanburðarrannsókn með samhliða hópi 2. stigs rannsókn . Þetta má rekja til alhliða áhrifa lyfsins á GLP-1, GCGR og GIPR, sem bæta glúkósaefnaskipti og orkujafnvægi.
Endurbætur á áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma:
GLP-3 getur ekki aðeins dregið úr líkamsþyngd heldur einnig bætt áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma, eins og blóðfitupróf í sermi og blóðrauðagildi. Þetta gefur til kynna náin meinalífeðlisfræðileg tengsl milli offitu og hjarta- og æðasjúkdóma og GLP-3 getur bætt hjarta- og æðaheilbrigði offitusjúklinga í gegnum margar leiðir. Til dæmis getur minnkun non-HDL-C, apoB og LDLP gildi dregið úr hættu á æðakölkun; lækkun sykursýkaðs blóðrauða getur bætt blóðsykursstjórnun hjá efnaskiptasjúklingum og þar með dregið úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum [8-10] .
Meðferð við óáfengum fitulifur (NAFLD):
GLP-3 er nýtt þrefaldur viðtakaörvandi peptíð sem miðar á glúkagonviðtaka (GCGR), glúkósaháðan insúlínótrópískan fjölpeptíðviðtaka (GIPR) og glúkagonlíkan peptíð-1 viðtaka (GLP-1R). Rannsóknir hafa sýnt að GLP-3 hefur möguleika í meðferð á óáfengum fitulifursjúkdómum. Í einni rannsókn var gerð slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 48 vikur á þátttakendum með efnaskiptatruflanir tengdar fitulifur og lifrarfituinnihald ≥10%. Niðurstöðurnar sýndu að eftir 24 vikur voru meðalbreytingar á lifrarfitu miðað við upphafsgildi hjá þátttakendum sem fengu mismunandi skammta af GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg og 12mg) -42,9%, -57,0%, -81,4% og -82,4%, í sömu röð, á meðan að +0% var í lyfleysuhópnum [3] . Þetta bendir til þess að GLP-3 geti haft marktæk meðferðaráhrif á óáfengan fitulifur.
Að lokum, sem nýr þrefaldur viðtakaörvi, sýnir GLP-3 mikla möguleika í meðhöndlun offitu og skyldra sjúkdóma. Það getur virkjað glúkagonviðtakann, glúkósaháðan insúlínótrópískan fjölpeptíðviðtaka og glúkagonlíkan peptíð-1 viðtaka, stjórnað efnaskiptum líkamans í heild sinni úr mörgum víddum, bætt blóðsykursstjórnun, dregið úr líkamsþyngd og stjórnað fituefnaskiptum. Tilkoma GLP-3 færir nýja meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með offitu, tegund 2 umbrot og aðra sjúkdóma. Gert er ráð fyrir að það muni brjótast í gegnum takmarkanir hefðbundinna lyfja með einum viðtaka örva, veita öflugra vopn til að leysa sífellt alvarlegri vandamál offitu og efnaskiptasjúkdóma, stuðla að frekari þróun skyldra lækningasviða, bæta lífsgæði sjúklinga og draga úr félagslegri læknisbyrði.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Rosenstock J er mjög áhrifamikill fræðimaður á læknasviði, í nánu samstarfi við stofnanir eins og University of Texas Southwestern Medical Center og University of Texas Dallas. Hann stundar einnig rannsóknir á miðstöðvum eins og kanadíska VIGOR Center og Veloc Clin Res Ctr Med City. Rannsóknir hans spanna innkirtlafræði og efnaskipti, hjarta- og æðakerfi og hjartalækningar, lyfjafræði og tilraunalækningar, með áherslu á efnaskipti, offitu og tengda meðferð og lyfjaþróun. J Rosenstock hefur náð umtalsverðum árangri í klínískri læknisfræði, en hann var útnefndur Highly Cited Researcher frá 2017 til 2024. Þetta undirstrikar mikil áhrif og víðtæka viðurkenningu á starfi hans. Með samstarfi við margar rannsóknarstofnanir hefur hann þýtt grunnrannsóknarniðurstöður með góðum árangri í klíníska notkun, gagnast sjúklingum með efnaskipta- og hjarta- og æðasjúkdóma og efla læknavísindi. Rosenstock J er skráð í tilvísun í tilvitnun [4].
