|
1kit（10Vials）
| Kuantiti: | |
|---|---|
▎ Struktur GLP-3
Sumber: PubChem |
Jujukan: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Formula Molekul: C 221H 342N 46O68 Berat Molekul: 4731 g/mol Nombor CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonim：LY3437943 |
▎ Penyelidikan GLP-3
Apakah latar belakang penyelidikan GLP-3?
Obesiti adalah salah satu masalah kesihatan awam utama hari ini. Obesiti boleh membawa kepada pelbagai masalah kesihatan, seperti metabolisme jenis 2, penyakit kardiovaskular, hipertensi, dislipidemia, dan penyakit hati berlemak bukan alkohol. Dengan peningkatan berterusan dalam kejadian obesiti, terdapat permintaan yang semakin meningkat untuk terapi baharu yang boleh menguruskan berat badan secara berkesan dan meningkatkan status kesihatan [1] . Walaupun pengubahsuaian gaya hidup, seperti meningkatkan aktiviti fizikal dan mengurangkan pengambilan makanan, adalah kaedah utama untuk pengurusan berat badan, penyelenggaraan jangka panjang penurunan berat badan kekal sebagai cabaran bagi kebanyakan orang dewasa yang terjejas. GLP-3 ialah agonis reseptor triple novel yang bertindak pada reseptor peptida-1 seperti glukagon (GLP-1R), reseptor polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa (GIPR) dan reseptor glukagon (GCGR). Mekanisme tindakan multi-reseptor ini memberikan kelebihan unik dalam penurunan berat badan. Berbanding dengan ubat penurunan berat badan yang bertindak pada reseptor tunggal, GLP-3 boleh mengawal proses metabolik badan secara lebih menyeluruh [1] . GLP-3 mencapai penurunan berat badan dengan mengawal selia pelbagai reseptor hormon. Ia bukan sahaja mempunyai kesan penurunan berat badan yang ketara tetapi juga mempunyai kesan sampingan gastrousus yang agak ringan. Di samping itu, berbanding dengan ubat penurunan berat badan baharu yang lain, GLP-3, sebagai agonis reseptor tiga kali ganda, mempunyai kesan penurunan berat badan yang lebih kuat dan julat populasi yang lebih luas.
Apakah mekanisme tindakan GLP-3?
Mekanisme tindakan GLP-3 terutamanya berpunca daripada kesan agonisnya pada pelbagai reseptor. Pertama, kesan agonistiknya pada reseptor peptida-1 seperti glukagon (GLP-1R) meningkatkan rembesan insulin, menghalang rembesan glukagon, mengurangkan tahap glukosa darah, dan pada masa yang sama melambatkan pengosongan gastrik, meningkatkan rasa kenyang, dan mengurangkan pengambilan makanan [2] . Kedua, kesan agonistiknya pada reseptor polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa (GIPR) boleh menggalakkan rembesan insulin, meningkatkan penggunaan glukosa, dan mempunyai kesan ke atas metabolisme lemak, menghalang lipolisis dan menggalakkan sintesis lemak [2] . Selain itu, walaupun kesan agonis GLP-3 pada reseptor glukagon (GCGR) biasanya menggalakkan glikogenolisis dan glukoneogenesis dalam hati, meningkatkan tahap glukosa darah, di bawah tindakan GLP-3, kesan peningkatan glukosa darah ini diimbangi oleh kesan dua reseptor yang lain. Pada masa yang sama, ia menggalakkan lipolisis dan mengurangkan pengumpulan lemak [2] . Mod tindakan berbilang sasaran ini mungkin lebih berkesan dalam merawat obesiti daripada agonis reseptor tunggal.
Dengan mengaktifkan ketiga-tiga reseptor ini secara serentak, GLP-3 boleh memberikan pelbagai kesan pengawalseliaan metabolik dan menghasilkan kesan terapeutik terhadap obesiti dan penyakit berkaitan. Dari segi mengawal tahap glukosa darah, disebabkan oleh pengaktifan GLP-1R dan GIPR yang menggalakkan rembesan insulin dan menghalang rembesan glukagon, dan pengaktifan GCGR diimbangi oleh kesan dua reseptor yang lain, GLP-3 boleh mengawal tahap glukosa darah dengan berkesan, yang sangat penting untuk rawatan metabolisme jenis 2 [1, 2] . Dari segi mengurangkan pengumpulan lemak, pengaktifan GCGR menggalakkan lipolisis dan mengurangkan pengumpulan lemak. Pada masa yang sama, pengaktifan GLP-1R meningkatkan rasa kenyang dan mengurangkan pengambilan makanan, seterusnya mengurangkan sintesis lemak [1, 2] . Selain itu, GLP-3 juga mempunyai kesan yang baik terhadap penyakit hati berlemak bukan alkohol. Ia boleh mengurangkan kandungan lemak dalam hati dan meningkatkan fungsi hati. Percubaan rawak, dua buta, terkawal plasebo menunjukkan bahawa purata perubahan relatif dalam lemak hati dalam kumpulan rawatan GLP-3 pada 24 minggu adalah jauh lebih rendah daripada kumpulan plasebo [3].
HbA1c, berat badan, tekanan darah dan lipid Data ialah min kuasa dua terkecil (dengan bar ralat menunjukkan SE) daripada set analisis keberkesanan, melainkan dinyatakan sebaliknya.
Sumber:PubMed [4]
Bagaimanakah sebenarnya GLP-3 mengawal metabolisme glukosa selepas mengaktifkan tiga reseptor?
GLP-3 mengawal glukosa darah melalui pelbagai mekanisme, termasuk mengaktifkan reseptor GLP-1 dan GIP, merangsang rembesan insulin, menghalang rembesan glukagon, melambatkan pengosongan gastrik, mengawal metabolisme lemak dan mengurangkan tahap ANGPTL3/8. Dari segi pengawalseliaan glukosa darah, GLP-3 bertindak pada reseptor GLP-1 dan GIP, menggalakkan kepekaan sel β pankreas kepada glukosa, mensintesis dan melepaskan insulin, dan kemudian menggalakkan pengambilan dan penggunaan glukosa oleh tisu, mencapai kesan mengurangkan glukosa darah [4, 5] .Dalam kajian pesakit jenis gliserol gliserol yang ketara, GLP-23 menunjukkan kesan metabolisme redu. (HbA1c), yang sebahagian besarnya mendapat manfaat daripada peranannya dalam merangsang rembesan insulin (Rosenstock J, 2023). Pada masa yang sama, mengaktifkan reseptor GLP-1 boleh menghalang rembesan glukagon oleh sel α pankreas, menghalang glukosa darah daripada menjadi terlalu tinggi. Dalam kajian klinikal, telah diperhatikan bahawa paras glukagon pesakit yang menggunakan GLP-3 telah menurun, yang seterusnya membantu mengekalkan kestabilan glukosa darah [4, 5] . Mengaktifkan reseptor GLP-1 dan GIP juga boleh melambatkan kadar pengosongan gastrik, melambatkan penghadaman dan penyerapan makanan, dan mengurangkan peningkatan mendadak dalam glukosa darah selepas makan. Kajian telah menunjukkan bahawa masa pengosongan gastrik pesakit yang dirawat dengan GLP-3 adalah berpanjangan dengan ketara selepas makan, dengan itu mengurangkan nilai puncak glukosa darah selepas makan [4].
Peraturan metabolisme lemak oleh GLP-3 juga secara tidak langsung mempengaruhi metabolisme glukosa. Sebagai contoh, dalam kajian pesakit obes, didapati bahawa GLP-3 boleh mengurangkan tahap trigliserida (TG), lipoprotein berketumpatan rendah (LDL), dan kolesterol lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL) [2, 6] . Peningkatan metabolisme lipid ini mungkin berkaitan dengan peningkatan sensitiviti insulin, dengan itu menyumbang kepada kawalan glukosa darah. Khususnya, selepas rawatan GLP-3, asid 3-hydroxybutyric plasma (3-HB) meningkat, disertai dengan peningkatan dalam 3-hydroxybutyrylcarnitine (C 4OH), nisbah asetilkarnitin kepada karnitin bebas (C 2/C 0), dan acylcarnitine rantaian sederhana, menunjukkan peningkatan ketergantungan lipolisis pada tisu lipolisis.
GLP-3 juga boleh mengurangkan jumlah dihydroceramides (DhCers), dan perubahan ini dikaitkan dengan kepekaan insulin yang lebih baik, pengurangan steatosis hepatik, dan keradangan sistemik [6] .Pada masa yang sama, GLP-3 juga boleh mengurangkan kepekatan kompleks ANGPTL3/8 dalam serum pesakit metabolisme jenis 2, mengawal metabolisme glukosa [7] . ANGPTL3/8 ialah perencat peredaran lipoprotein lipase (LPL) yang paling berkesan, dan paras serumnya berkaitan secara langsung dengan TG dan kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C). GLP-3 mengurangkan tahap ANGPTL3/8, yang boleh mengawal metabolisme glukosa dengan mengurangkan lipoprotein yang kaya dengan trigliserida [7] .
Dalam aspek apakah GLP-3 menunjukkan kesannya?
Kesan penurunan berat badan yang ketara:
GLP-3 telah menunjukkan kesan penurunan berat badan yang ketara dalam pelbagai ujian klinikal. Sebagai contoh, dalam kajian klinikal yang melibatkan 338 orang dewasa [2] , pesakit yang dirawat dengan dos berbeza GLP-3 mengalami penurunan berat badan yang ketara pada 48 minggu. Antaranya, pesakit dalam kumpulan dos 12mg mengalami penurunan berat badan sebanyak 24.2%, dan sebahagian besar pesakit mencapai penurunan berat badan kepada tahap yang berbeza-beza. Contohnya, dalam kalangan pesakit yang menerima dos 4mg, 8mg, dan 12mg, 92%, 100%, dan 100% pesakit masing-masing kehilangan 5% atau lebih berat badan mereka. Dalam kajian lain [8] , dua ujian terkawal rawak yang melibatkan 353 pesakit metabolisme jenis 2 menunjukkan bahawa berbanding dengan plasebo, GLP-3 boleh mengurangkan berat badan pesakit dengan ketara sebanyak 11.89kg dan mengurangkan hemoglobin terglikasi (HbA1C). Di samping itu, dalam percubaan pesakit dewasa obes bukan diabetes, GLP-3 menyebabkan penurunan berat badan sebanyak 24.2% pada pesakit, dan 83% pesakit kehilangan 15% atau lebih berat badan mereka pada 48 minggu. Keputusan ini menunjukkan bahawa GLP-3 mempunyai potensi besar dalam penurunan berat badan.
Rawatan metabolisme jenis 2 :
GLP-3 juga menunjukkan potensi tertentu dalam rawatan metabolisme jenis 2. Dalam beberapa ujian klinikal, GLP-3 telah menunjukkan pengurangan hemoglobin terglikasi (HbA1c) dan penurunan berat badan yang bergantung kepada dos. Sebagai contoh, dalam satu kajian, dalam pesakit metabolisme jenis 2, GLP-3 menunjukkan kesan kawalan glukosa darah yang ketara, mengurangkan hemoglobin terglikasi sebanyak 1.64% berbanding dengan plasebo [4, 8] . Di samping itu, dalam percubaan fasa 2 kumpulan selari rawak, dua buta, plasebo, dan terkawal aktif, model haiwan dengan metabolisme jenis 2 menunjukkan pengurangan ketara dalam tahap hemoglobin terglikasi dan penurunan berat badan yang bergantung kepada dos selepas menerima rawatan GLP-3 [4] . Ini boleh dikaitkan dengan kesan komprehensif ubat pada GLP-1, GCGR, dan GIPR, yang meningkatkan metabolisme glukosa dan keseimbangan tenaga.
Penambahbaikan faktor risiko kardiovaskular:
GLP-3 bukan sahaja boleh mengurangkan berat badan tetapi juga meningkatkan faktor risiko kardiovaskular, seperti profil lipid serum dan paras hemoglobin terglikasi. Ini menunjukkan hubungan patofisiologi yang rapat antara obesiti dan penyakit kardiovaskular, dan GLP-3 boleh meningkatkan kesihatan kardiovaskular pesakit obes melalui pelbagai laluan. Contohnya, mengurangkan tahap bukan HDL-C, apoB dan LDLP boleh mengurangkan risiko aterosklerosis; mengurangkan tahap hemoglobin terglikasi boleh meningkatkan kawalan glukosa darah dalam pesakit metabolisme, dengan itu mengurangkan risiko komplikasi kardiovaskular [8-10] .
Rawatan penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD):
GLP-3 ialah peptida agonis reseptor triple novel yang menyasarkan reseptor glukagon (GCGR), reseptor polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa (GIPR), dan reseptor peptida-1 seperti glukagon (GLP-1R). Kajian telah menunjukkan bahawa GLP-3 mempunyai potensi dalam rawatan penyakit hati berlemak bukan alkohol. Dalam satu kajian, percubaan rawak, dua buta, terkawal plasebo selama 48 minggu telah dijalankan ke atas peserta dengan penyakit hati berlemak yang berkaitan dengan disfungsi metabolik dan kandungan lemak hati ≥10%. Keputusan menunjukkan bahawa pada 24 minggu, purata perubahan dalam lemak hati berbanding dengan garis dasar pada peserta yang dirawat dengan dos berbeza GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg, dan 12mg) masing-masing adalah -42.9%, -57.0%, -81.4%, dan -82.4%, manakala dalam kumpulan plasebo ialah +0.3 % . Ini menunjukkan bahawa GLP-3 mungkin mempunyai kesan terapeutik yang ketara terhadap penyakit hati berlemak bukan alkohol.
Kesimpulannya, sebagai agonis reseptor triple novel, GLP-3 menunjukkan potensi besar dalam rawatan obesiti dan penyakit berkaitan. Ia boleh mengaktifkan reseptor glukagon, reseptor polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa, dan reseptor peptida-1 seperti glukagon, mengawal selia metabolisme badan secara menyeluruh daripada pelbagai dimensi, meningkatkan kawalan glukosa darah, mengurangkan berat badan, dan mengawal metabolisme lipid. Kemunculan GLP-3 membawa pilihan rawatan baharu untuk pesakit obesiti, metabolisme jenis 2 dan penyakit lain. Ia dijangka menerobos batasan ubat agonis reseptor tunggal tradisional, menyediakan senjata yang lebih berkuasa untuk menyelesaikan masalah obesiti dan penyakit metabolik yang semakin serius, menggalakkan perkembangan lanjut bidang perubatan yang berkaitan, meningkatkan kualiti hidup pesakit, dan mengurangkan beban perubatan sosial.
Mengenai Pengarang
Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Rosenstock J ialah seorang sarjana yang sangat berpengaruh dalam bidang perubatan, bekerjasama rapat dengan institusi seperti Pusat Perubatan Barat Daya Universiti Texas dan Universiti Texas Dallas. Beliau juga menjalankan penyelidikan di pusat-pusat seperti Canadian VIGOR Centre dan Veloc Clin Res Ctr Med City. Penyelidikannya merangkumi endokrinologi dan metabolisme, sistem kardiovaskular dan kardiologi, farmakologi, dan perubatan eksperimen, dengan tumpuan pada metabolisme, obesiti, dan rawatan yang berkaitan dan pembangunan ubat. J Rosenstock telah mencapai kejayaan ketara dalam perubatan klinikal, dinobatkan sebagai Penyelidik yang Dipetik Tinggi dari 2017 hingga 2024. Ini menyerlahkan impak tinggi dan pengiktirafan luas terhadap kerjanya. Melalui kerjasama dengan pelbagai institusi penyelidikan, beliau telah berjaya menterjemahkan penemuan penyelidikan asas ke dalam aplikasi klinikal, memberi manfaat kepada pesakit dengan penyakit metabolik dan kardiovaskular serta memajukan sains perubatan. Rosenstock J disenaraikan dalam rujukan petikan [4].
