|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura GLP-3
Vir: PubChem |
Zaporedje: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulska formula: C 221H 342N 46O68 Molekulska masa: 4731 g/mol Številka CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimi: LY3437943 |
▎ GLP-3 raziskave
Kakšno je raziskovalno ozadje GLP-3?
Debelost je danes eden večjih javnozdravstvenih problemov. Debelost lahko povzroči različne zdravstvene težave, kot so metabolizem tipa 2, bolezni srca in ožilja, hipertenzija, dislipidemija in nealkoholna maščobna bolezen jeter. Z nenehnim naraščanjem pojavnosti debelosti narašča povpraševanje po novih terapijah, ki lahko učinkovito uravnavajo telesno težo in izboljšajo zdravstveno stanje [1] . Čeprav so spremembe življenjskega sloga, kot sta povečanje telesne dejavnosti in zmanjšanje vnosa hrane, glavne metode za uravnavanje telesne teže, ostaja dolgoročno vzdrževanje izgube teže izziv za mnoge prizadete odrasle. GLP-3 je nov agonist trojnega receptorja, ki deluje na receptor glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R), od glukoze odvisen inzulinotropni polipeptidni receptor (GIPR) in glukagonski receptor (GCGR). Ta večreceptorski mehanizem delovanja mu daje edinstvene prednosti pri hujšanju. V primerjavi z zdravili za hujšanje, ki delujejo na en sam receptor, lahko GLP-3 bolj celovito uravnava presnovne procese v telesu [1] . GLP-3 doseže izgubo teže z uravnavanjem več hormonskih receptorjev. Ne le, da ima pomemben učinek na izgubo teže, ampak ima tudi razmeroma blage stranske učinke na prebavila. Poleg tega ima GLP-3 kot agonist trojnega receptorja v primerjavi z drugimi novimi zdravili za hujšanje močnejši učinek hujšanja in širši obseg uporabnih populacij.
Kakšen je mehanizem delovanja GLP-3?
Mehanizem delovanja GLP-3 izhaja predvsem iz njegovih agonističnih učinkov na več receptorjev. Prvič, njegov agonistični učinek na receptor glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R) poveča izločanje insulina, zavira izločanje glukagona, zmanjša raven glukoze v krvi in hkrati upočasni praznjenje želodca, poveča občutek sitosti in zmanjša vnos hrane [2] . Drugič, njegov agonistični učinek na insulinotropni polipeptidni receptor, odvisen od glukoze (GIPR), lahko spodbuja izločanje inzulina, izboljša uporabo glukoze in vpliva na presnovo maščob, zavira lipolizo in spodbuja sintezo maščob [2] . Poleg tega, čeprav agonistični učinek GLP-3 na receptor glukagona (GCGR) običajno spodbuja glikogenolizo in glukoneogenezo v jetrih, zvišuje raven glukoze v krvi, pod delovanjem GLP-3 ta učinek povečanja glukoze v krvi izravnajo učinki drugih dveh receptorjev. Hkrati spodbuja lipolizo in zmanjšuje kopičenje maščob [2] . Ta večtarčni način delovanja je morda bolj učinkovit pri zdravljenju debelosti kot agonisti posameznega receptorja.
S hkratno aktivacijo teh treh receptorjev lahko GLP-3 izvaja različne presnovne regulativne učinke in povzroči terapevtske učinke na debelost in sorodne bolezni. Kar zadeva uravnavanje ravni glukoze v krvi, lahko GLP-3 zaradi aktivacije GLP-1R in GIPR, ki spodbujata izločanje inzulina in zavirata izločanje glukagona, ter aktivacijo GCGR, ki je izravnana z učinki drugih dveh receptorjev, učinkovito uravnava raven glukoze v krvi, kar je zelo pomembno za zdravljenje presnove tipa 2 [1, 2] . Kar zadeva zmanjšanje kopičenja maščobe, aktivacija GCGR spodbuja lipolizo in zmanjšuje kopičenje maščobe. Hkrati aktivacija GLP-1R poveča občutek sitosti in zmanjša vnos hrane, kar dodatno zmanjša sintezo maščob [1, 2] . Poleg tega GLP-3 ugodno vpliva tudi na nealkoholno zamaščenost jeter. Lahko zmanjša vsebnost maščobe v jetrih in izboljša delovanje jeter. Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje je pokazalo, da je bila povprečna relativna sprememba jetrne maščobe v skupini, zdravljeni z GLP-3, po 24 tednih znatno nižja kot v skupini, ki je prejemala placebo [3]..
HbA1c, telesna teža, krvni tlak in lipidi Podatki so povprečja najmanjših kvadratov (s stolpci napak, ki prikazujejo SE) iz nabora analize učinkovitosti, razen če ni drugače navedeno.
Vir: PubMed [4]
Kako natančno GLP-3 uravnava metabolizem glukoze po aktiviranju treh receptorjev?
GLP-3 uravnava glukozo v krvi prek več mehanizmov, vključno z aktiviranjem receptorjev GLP-1 in GIP, spodbujanjem izločanja insulina, zaviranjem izločanja glukagona, zakasnitvijo praznjenja želodca, uravnavanjem presnove maščob in znižanjem ravni ANGPTL3/8. Kar zadeva regulacijo glukoze v krvi, GLP-3 deluje na receptorje GLP-1 in GIP, spodbuja občutljivost celic β trebušne slinavke na glukozo, sintetizira in sprošča insulin, nato pa spodbuja privzem in uporabo glukoze v tkivih, kar doseže učinek znižanja glukoze v krvi [4, 5] . V študiji bolnikov s presnovo tipa 2 je GLP-3 pokazal, da pomemben učinek znižanja glikiranega hemoglobina (HbA1c), ki ima veliko koristi od svoje vloge pri spodbujanju izločanja insulina (Rosenstock J, 2023). Hkrati lahko aktiviranje receptorja GLP-1 zavre izločanje glukagona v celicah α trebušne slinavke in prepreči previsok nivo glukoze v krvi. V kliničnih študijah so opazili, da so se ravni glukagona pri bolnikih, ki uporabljajo GLP-3, znižale, kar posledično pomaga ohranjati stabilnost glukoze v krvi [4, 5] . Aktiviranje receptorjev GLP-1 in GIP lahko tudi upočasni hitrost praznjenja želodca, upočasni prebavo in absorpcijo hrane ter zmanjša strm porast glukoze v krvi po obroku. Študije so pokazale, da se čas praznjenja želodca pri bolnikih, zdravljenih z GLP-3, znatno podaljša po jedi, s čimer se zmanjša najvišja vrednost postprandialne glukoze v krvi [4].
Regulacija presnove maščob z GLP-3 posredno vpliva tudi na presnovo glukoze. Na primer, v študijah debelih bolnikov je bilo ugotovljeno, da lahko GLP-3 zniža raven trigliceridov (TG), holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL) in holesterola lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL) [2, 6] . To izboljšanje metabolizma lipidov je lahko povezano z izboljšanjem občutljivosti za insulin, kar prispeva k nadzoru glukoze v krvi. Natančneje, po zdravljenju z GLP-3 se plazemska 3-hidroksibutirična kislina (3-HB) poveča, spremlja pa ga povečanje 3-hidroksibutirilkarnitina (C 4OH), razmerje med acetilkarnitinom in prostim karnitinom (C 2/C 0) in srednjeverižnim acilkarnitinom, kar kaže na povečano lipolizo v maščobnem tkivu in povečano odvisnost od oksidacije maščob.
GLP-3 lahko tudi zmanjša skupne dihidroceramide (DhCers) in ta sprememba je povezana z izboljšano občutljivostjo za inzulin, zmanjšano jetrno steatozo in sistemskim vnetjem [6] . Hkrati lahko GLP-3 zmanjša tudi koncentracijo kompleksa ANGPTL3/8 v serumu bolnikov s presnovo tipa 2, kar uravnava presnovo glukoze [7] . ANGPTL3/8 je najučinkovitejši zaviralec lipoproteinske lipaze (LPL) v obtoku, njegova serumska raven pa je neposredno povezana s TG in holesterolom lipoproteinov nizke gostote (LDL-C). GLP-3 zmanjša raven ANGPTL3/8, ki lahko uravnava presnovo glukoze z zmanjšanjem lipoproteinov, bogatih s trigliceridi [7] .
V katerih vidikih GLP-3 kaže svoje učinke?
Pomemben učinek izgube teže:
GLP-3 je v številnih kliničnih preskušanjih pokazal pomembne učinke na izgubo teže. Na primer, v klinični študiji, ki je vključevala 338 odraslih [2] , so bolniki, zdravljeni z različnimi odmerki GLP-3, občutno izgubili težo po 48 tednih. Med njimi so bolniki v skupini z odmerki 12 mg izgubili težo za 24,2 %, velik delež bolnikov pa je dosegel izgubo teže v različnih stopnjah. Na primer, med bolniki, ki so prejemali odmerke 4 mg, 8 mg in 12 mg, je 92 %, 100 % oziroma 100 % bolnikov izgubilo 5 % ali več svoje telesne teže. V drugi študiji [8] sta dve randomizirani kontrolirani preskušanji, ki sta vključevali 353 bolnikov s presnovo tipa 2, pokazali, da lahko GLP-3 v primerjavi s placebom znatno zmanjša telesno težo bolnikov za 11,89 kg in zmanjša glikirani hemoglobin (HbA1C). Poleg tega je v preskušanju z debelimi odraslimi bolniki brez sladkorne bolezni GLP-3 povzročil 24,2-odstotno izgubo teže pri bolnikih, 83 % bolnikov pa je v 48 tednih izgubilo 15 % ali več svoje telesne teže. Ti rezultati kažejo, da ima GLP-3 velik potencial pri izgubi teže.
Zdravljenje metabolizma tipa 2 :
GLP-3 kaže tudi določen potencial pri zdravljenju metabolizma tipa 2. V nekaterih kliničnih preskušanjih je GLP-3 pokazal zmanjšanje glikiranega hemoglobina (HbA1c) in od odmerka odvisno zmanjšanje telesne mase. Na primer, v eni študiji je pri bolnikih s presnovo tipa 2 GLP-3 pokazal pomemben učinek nadzora glukoze v krvi, saj je znižal glikirani hemoglobin za 1,64 % v primerjavi s placebom [4, 8] . Poleg tega so v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom in aktivno nadzorovanem preskušanju faze 2 vzporednih skupin živalski modeli s presnovo tipa 2 pokazali znatno zmanjšanje ravni glikiranega hemoglobina in od odmerka odvisno izgubo teže po zdravljenju z GLP-3 [4] . To je mogoče pripisati celovitim učinkom zdravila na GLP-1, GCGR in GIPR, ki izboljšajo presnovo glukoze in energijsko ravnovesje.
Izboljšanje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni:
GLP-3 lahko ne samo zmanjša telesno težo, ampak tudi izboljša dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni, kot sta serumski lipidni profil in ravni glikiranega hemoglobina. To kaže na tesno patofiziološko povezavo med debelostjo in srčno-žilnimi boleznimi, GLP-3 pa lahko izboljša kardiovaskularno zdravje debelih bolnikov na več načinov. Na primer, zmanjšanje ravni ne-HDL-C, apoB in LDLP lahko zmanjša tveganje za aterosklerozo; znižanje ravni glikiranega hemoglobina lahko izboljša nadzor glukoze v krvi pri presnovnih bolnikih in s tem zmanjša tveganje za srčno-žilne zaplete [8-10] .
Zdravljenje nealkoholne maščobne bolezni jeter (NAFLD):
GLP-3 je nov peptid agonista trojnega receptorja, ki cilja na receptor glukagona (GCGR), od glukoze odvisen inzulinotropni polipeptidni receptor (GIPR) in receptor glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R). Študije so pokazale, da ima GLP-3 potencial pri zdravljenju nealkoholne maščobne bolezni jeter. V eni študiji je bilo izvedeno randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje, ki je trajalo 48 tednov, pri udeležencih z maščobno boleznijo jeter, povezano s presnovno disfunkcijo, in vsebnostjo jetrne maščobe ≥10 %. Rezultati so pokazali, da so bile po 24 tednih povprečne spremembe jetrne maščobe glede na izhodiščno vrednost pri udeležencih, zdravljenih z različnimi odmerki GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg in 12 mg), -42,9 %, -57,0 %, -81,4 % oziroma -82,4 %, medtem ko je bila v skupini s placebom +0,3 % [3] . To kaže, da ima lahko GLP-3 pomemben terapevtski učinek na nealkoholno maščobno bolezen jeter.
Skratka, kot nov agonist trojnega receptorja GLP-3 kaže velik potencial pri zdravljenju debelosti in z njo povezanih bolezni. Aktivira lahko receptor glukagona, od glukoze odvisen insulinotropni polipeptidni receptor in glukagonu podoben receptor peptida-1, s čimer celovito uravnava presnovo telesa iz več razsežnosti, izboljša nadzor glukoze v krvi, zmanjša telesno težo in uravna presnovo lipidov. Pojav GLP-3 prinaša nove možnosti zdravljenja za bolnike z debelostjo, metabolizmom tipa 2 in drugimi boleznimi. Prebil naj bi omejitve tradicionalnih agonistov posameznega receptorja, zagotovil močnejše orožje za reševanje vse resnejših problemov debelosti in presnovnih bolezni, spodbudil nadaljnji razvoj sorodnih medicinskih področij, izboljšal kakovost življenja bolnikov in zmanjšal socialno medicinsko breme.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Rosenstock J je zelo vpliven učenjak na medicinskem področju, ki tesno sodeluje z ustanovami, kot sta Southwestern Medical Center Univerze v Teksasu in Univerza v Teksasu v Dallasu. Raziskuje tudi v centrih, kot sta kanadski VIGOR Center in Veloc Clin Res Ctr Med City. Njegove raziskave obsegajo endokrinologijo in metabolizem, kardiovaskularni sistem in kardiologijo, farmakologijo in eksperimentalno medicino, s poudarkom na metabolizmu, debelosti in s tem povezanih zdravljenjih ter razvoju zdravil. J Rosenstock je dosegel pomemben uspeh v klinični medicini, saj je bil od leta 2017 do 2024 imenovan za visoko citiranega raziskovalca. To poudarja velik vpliv in široko priznanje njegovega dela. S sodelovanjem z več raziskovalnimi ustanovami je uspešno prenesel temeljne raziskovalne ugotovitve v klinične aplikacije, kar je koristilo bolnikom s presnovnimi in srčno-žilnimi boleznimi ter napredovalo medicinsko znanost. Rosenstock J je naveden v sklicu navedbe [4].
