GLP-3 10 mg

▎ GLP-3 struktūra

▎ GLP-3 tyrimas

Koks yra GLP-3 tyrimo pagrindas?

Nutukimas šiandien yra viena iš pagrindinių visuomenės sveikatos problemų. Nutukimas gali sukelti įvairių sveikatos problemų, tokių kaip 2 tipo metabolizmas, širdies ir kraujagyslių ligos, hipertenzija, dislipidemija ir nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga. Nuolat didėjant nutukimo dažniui, didėja naujų gydymo būdų, kurie gali veiksmingai valdyti kūno svorį ir pagerinti sveikatos būklę, paklausa ^[1] . Nors gyvenimo būdo keitimas, pvz., fizinio aktyvumo didinimas ir suvartojamo maisto mažinimas, yra pagrindiniai svorio valdymo metodai, ilgalaikis svorio metimo palaikymas išlieka iššūkiu daugeliui nukentėjusių suaugusiųjų. GLP-3 yra naujas trigubo receptoriaus agonistas, veikiantis į gliukagoną panašų peptido-1 receptorių (GLP-1R), nuo gliukozės priklausomą insulinotropinio polipeptido receptorių (GIPR) ir gliukagono receptorių (GCGR). Šis kelių receptorių veikimo mechanizmas suteikia unikalių pranašumų mažinant svorį. Palyginti su svorio mažinimo vaistais, veikiančiais vieną receptorių, GLP-3 gali visapusiškiau reguliuoti organizmo medžiagų apykaitos procesus ^[1] . GLP-3 padeda numesti svorio reguliuodamas daugybę hormonų receptorių. Jis turi ne tik didelį svorio metimo efektą, bet ir gana nedidelį šalutinį poveikį virškinimo traktui. Be to, lyginant su kitais naujais svorio mažinimo vaistais, GLP-3, kaip trigubo receptorių agonistas, turi stipresnį svorio metimo efektą ir platesnį taikomų populiacijų spektrą.

Koks yra GLP-3 veikimo mechanizmas?

GLP-3 veikimo mechanizmas daugiausia kyla dėl jo agonistinio poveikio daugeliui receptorių. Pirma, jo agonistinis poveikis gliukagono tipo peptido-1 receptoriui (GLP-1R) padidina insulino sekreciją, slopina gliukagono sekreciją, mažina gliukozės kiekį kraujyje ir tuo pačiu lėtina skrandžio ištuštinimą, didina sotumo jausmą ir sumažina suvartojamo maisto kiekį ^[2] . Antra, jo agonistinis poveikis nuo gliukozės priklausomam insulinotropiniam polipeptido receptoriui (GIPR) gali skatinti insulino sekreciją, padidinti gliukozės panaudojimą ir turėti įtakos riebalų metabolizmui, slopindamas lipolizę ir skatindamas riebalų sintezę ^[2] . Be to, nors GLP-3 agonistinis poveikis gliukagono receptoriui (GCGR) paprastai skatina glikogenolizę ir gliukoneogenezę kepenyse, padidindamas gliukozės kiekį kraujyje, veikiant GLP-3, šį gliukozės kiekio kraujyje padidėjimo poveikį kompensuoja kitų dviejų receptorių poveikis. Kartu skatina lipolizę ir mažina riebalų kaupimąsi ^[2] . Šis daugelio taikinių veikimo būdas gali būti veiksmingesnis gydant nutukimą nei vieno receptoriaus agonistai.

Vienu metu aktyvuodamas šiuos tris receptorius, GLP-3 gali turėti įvairių medžiagų apykaitos reguliavimo efektų ir terapinį poveikį nutukimui ir susijusioms ligoms. Kalbant apie gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą, dėl GLP-1R ir GIPR aktyvinimo, skatinančio insulino sekreciją ir slopinančio gliukagono sekreciją, o GCGR aktyvaciją kompensuojant kitų dviejų receptorių poveikiui, GLP-3 gali veiksmingai reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje, o tai labai svarbu gydant 2 tipo metabolizmą ^[1 . Kalbant apie riebalų kaupimosi mažinimą, GCGR aktyvinimas skatina lipolizę ir sumažina riebalų kaupimąsi. Tuo pačiu metu GLP-1R aktyvinimas padidina sotumo jausmą ir sumažina maisto suvartojimą, dar labiau sumažinant riebalų sintezę ^{[1, 2]} . Be to, GLP-3 taip pat turi teigiamą poveikį nealkoholinei suriebėjusiai kepenų ligai. Jis gali sumažinti riebalų kiekį kepenyse ir pagerinti kepenų funkciją. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas parodė, kad vidutinis santykinis kepenų riebalų pokytis GLP-3 gydymo grupėje po 24 savaičių buvo žymiai mažesnis nei placebo grupėje ^[3]..

HbA1c, kūno svoris, kraujospūdis ir lipidai Duomenys yra mažiausių kvadratų vidurkiai (su klaidų juostomis, rodančiomis SE) iš veiksmingumo analizės rinkinio, jei nenurodyta kitaip.

Šaltinis: PubMed ^[4]

Kaip tiksliai GLP-3 reguliuoja gliukozės metabolizmą, suaktyvinus tris receptorius?

GLP-3 reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje įvairiais mechanizmais, įskaitant GLP-1 ir GIP receptorių aktyvavimą, insulino sekrecijos stimuliavimą, gliukagono sekrecijos slopinimą, skrandžio ištuštinimo atitolinimą, riebalų apykaitos reguliavimą ir ANGPTL3/8 lygio mažinimą. Kalbant apie gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą, GLP-3 veikia GLP-1 ir GIP receptorius, skatindamas kasos β ląstelių jautrumą gliukozei, sintetindamas ir išskirdamas insuliną, o vėliau skatindamas gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą audiniuose, pasiekdamas reikšmingą gliukozės kiekio kraujyje mažinimo efektą ^{[4, 5} tyrime pacientams parodytas reikšmingas GLP 3 tipo poveikis. sumažina glikuoto hemoglobino kiekį (HbA1c), kuris labai naudingas dėl jo vaidmens stimuliuojant insulino sekreciją (Rosenstock J, 2023). Tuo pačiu metu GLP-1 receptorių aktyvinimas gali slopinti gliukagono sekreciją kasos α ląstelėse, todėl gliukozės kiekis kraujyje nėra per didelis. Klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta, kad GLP-3 vartojančių pacientų gliukagono kiekis sumažėjo, o tai savo ruožtu padeda palaikyti gliukozės kiekio kraujyje stabilumą ^{[4, 5]} . GLP-1 ir GIP receptorių aktyvinimas taip pat gali sulėtinti skrandžio ištuštinimo greitį, sulėtinti maisto virškinimą ir įsisavinimą bei staigų gliukozės kiekio kraujyje padidėjimą po valgio. Tyrimai parodė, kad GLP-3 gydomų pacientų skrandžio ištuštinimo laikas gerokai pailgėja po valgio, todėl sumažėja didžiausia gliukozės koncentracija kraujyje po valgio ^[4].

GLP-3 reguliuojamas riebalų metabolizmas taip pat netiesiogiai veikia gliukozės metabolizmą. Pavyzdžiui, tiriant nutukusius pacientus buvo nustatyta, kad GLP-3 gali sumažinti trigliceridų (TG), mažo tankio lipoproteinų (MTL) ir labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) cholesterolio kiekį ^{[2, 6]} . Šis lipidų apykaitos pagerėjimas gali būti susijęs su jautrumo insulinui pagerėjimu, taip prisidedant prie gliukozės kiekio kraujyje kontrolės. Konkrečiai, po gydymo GLP-3 padidėja 3-hidroksisviesto rūgšties (3-HB) koncentracija plazmoje, kartu padidėja 3-hidroksibutirilkarnitino (COH ₄), acetilkarnitino ir laisvojo karnitino (C ₂/C ₀) ir vidutinės grandinės acilkarnitino santykis, o tai rodo, kad padidės audinių oksidacijos ir riebalų priklausomybė nuo lipolizės.

GLP-3 taip pat gali sumažinti bendrą dihidrokeramidų (DhCers) kiekį, o šis pokytis yra susijęs su padidėjusiu jautrumu insulinui, sumažėjusia kepenų steatoze ir sisteminiu uždegimu ^[6] . Tuo pačiu metu GLP-3 taip pat gali sumažinti ANGPTL3/8 komplekso koncentraciją 2 tipo metabolizmu sergančių pacientų serume, reguliuojant gliukozės apykaitą ^[7] . ANGPTL3/8 yra efektyviausias cirkuliuojantis lipoproteinų lipazės (LPL) inhibitorius, o jo kiekis serume yra tiesiogiai susijęs su TG ir mažo tankio lipoproteinų cholesteroliu (MTL-C). GLP-3 sumažina ANGPTL3/8 lygį, kuris gali reguliuoti gliukozės metabolizmą sumažindamas lipoproteinų, kuriuose gausu trigliceridų, kiekį ^[7] .

Kokiais aspektais GLP-3 rodo savo poveikį?

Reikšmingas svorio metimo poveikis: 

Daugelio klinikinių tyrimų metu GLP-3 parodė reikšmingą svorio mažinimo poveikį. Pavyzdžiui, klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 338 suaugusieji ^[2] , pacientams, gydytiems skirtingomis GLP-3 dozėmis, 48 ​​savaites smarkiai sumažėjo svoris. Tarp jų 12 mg dozės grupės pacientai numetė 24,2 % svorio, o didelė dalis pacientų svorio sumažėjo įvairiais laipsniais. Pavyzdžiui, tarp pacientų, vartojusių 4 mg, 8 mg ir 12 mg dozes, atitinkamai 92 %, 100 % ir 100 % pacientų neteko 5 % ar daugiau savo kūno svorio. Kitame tyrime ^[8] , du atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai, kuriuose dalyvavo 353 2 tipo metabolizmo pacientai, parodė, kad, palyginti su placebu, GLP-3 gali žymiai sumažinti pacientų kūno svorį 11,89 kg ir sumažinti glikuoto hemoglobino (HbA1C) kiekį. Be to, tyrime, kuriame dalyvavo diabetu nesergantys nutukę suaugusieji, GLP-3 sukėlė 24,2% pacientų svorio netekimą, o 83% pacientų per 48 savaites neteko 15% ar daugiau savo kūno svorio. Šie rezultatai rodo, kad GLP-3 turi didelį svorio metimo potencialą.

2 tipo metabolizmo gydymas : 

GLP-3 taip pat rodo tam tikrą potencialą gydant 2 tipo metabolizmą. Kai kurių klinikinių tyrimų metu GLP-3 parodė glikuoto hemoglobino (HbA1c) sumažėjimą ir nuo dozės priklausomą svorio mažėjimą. Pavyzdžiui, viename tyrime, kuriame dalyvavo 2 tipo metabolizmo pacientai, GLP-3 parodė reikšmingą gliukozės kiekio kraujyje kontrolės poveikį, sumažindamas glikuoto hemoglobino kiekį 1,64%, palyginti su placebu ^{[4, 8]} . Be to, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu ir aktyviai kontroliuojamu lygiagrečių grupių 2 fazės tyrime, gyvūnų modeliai su 2 tipo metabolizmu parodė reikšmingą glikuoto hemoglobino kiekio sumažėjimą ir nuo dozės priklausomą svorio mažėjimą po gydymo GLP-3 ^[4] . Tai gali būti siejama su visapusišku vaisto poveikiu GLP-1, GCGR ir GIPR, kurie pagerina gliukozės metabolizmą ir energijos balansą.

Širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių gerinimas: 

GLP-3 gali ne tik sumažinti kūno svorį, bet ir pagerinti širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksnius, tokius kaip lipidų profilis serume ir glikuoto hemoglobino kiekis. Tai rodo glaudų patofiziologinį ryšį tarp nutukimo ir širdies ir kraujagyslių ligų, o GLP-3 gali pagerinti nutukusių pacientų širdies ir kraujagyslių sveikatą keliais būdais. Pavyzdžiui, sumažinus ne DTL-C, apoB ir LDLP kiekį, galima sumažinti aterosklerozės riziką; Glikuoto hemoglobino kiekio mažinimas gali pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę pacientams, sergantiems metabolizmu, taip sumažinant širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką ^[8-10] .

Nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos (NAFLD) gydymas: 

GLP-3 yra naujas trigubo receptoriaus agonistas peptidas, nukreiptas į gliukagono receptorių (GCGR), nuo gliukozės priklausomą insulinotropinio polipeptido receptorių (GIPR) ir į gliukagoną panašų peptido-1 receptorių (GLP-1R). Tyrimai parodė, kad GLP-3 gali gydyti nealkoholinę suriebėjusią kepenų ligą. Vieno tyrimo metu atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, trukęs 48 savaites, buvo atliktas su dalyviais, sergančiais su metaboline disfunkcija susijusia suriebėjusia kepenų liga ir kurių kepenų riebalų kiekis buvo ≥10%. Rezultatai parodė, kad 24 savaitę vidutiniai kepenų riebalų pokyčiai, palyginti su pradiniu lygiu, pacientams, gydytiems skirtingomis GLP-3 dozėmis (1 mg, 4 mg, 8 mg ir 12 mg), atitinkamai buvo -42,9%, -57,0%, -81,4% ir -82,4%, o placebo grupėje - ⁺⁰ . Tai rodo, kad GLP-3 gali turėti reikšmingą gydomąjį poveikį nealkoholinei suriebėjusiai kepenų ligai.

Apibendrinant, kaip naujas trigubo receptorių agonistas, GLP-3 turi didelį potencialą gydant nutukimą ir susijusias ligas. Jis gali suaktyvinti gliukagono receptorius, nuo gliukozės priklausomus insulinotropinio polipeptido receptorius ir į gliukagoną panašų peptido-1 receptorių, visapusiškai reguliuoti organizmo metabolizmą iš kelių dimensijų, pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, mažinti kūno svorį ir reguliuoti lipidų apykaitą. GLP-3 atsiradimas suteikia naujų gydymo galimybių pacientams, sergantiems nutukimu, 2 tipo metabolizmu ir kitomis ligomis. Tikimasi, kad jis peržengs tradicinių vieno receptoriaus agonistų vaistų apribojimus, taps galingesniu ginklu sprendžiant vis rimtesnes nutukimo ir medžiagų apykaitos ligų problemas, paskatins tolesnę susijusių medicinos sričių plėtrą, pagerins pacientų gyvenimo kokybę, sumažins socialinę medicinos naštą.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Rosenstock J yra labai įtakingas medicinos srities mokslininkas, glaudžiai bendradarbiaujantis su tokiomis institucijomis kaip Teksaso universiteto Pietvakarių medicinos centras ir Teksaso Dalaso universitetas. Jis taip pat atlieka tyrimus tokiuose centruose kaip Kanados VIGOR centras ir Veloc Clin Res Ctr Med City. Jo tyrimai apima endokrinologiją ir metabolizmą, širdies ir kraujagyslių sistemą bei kardiologiją, farmakologiją ir eksperimentinę mediciną, daugiausia dėmesio skiriant medžiagų apykaitai, nutukimui ir susijusiems gydymo būdams bei vaistų kūrimui. J. Rosenstockas pasiekė didelę sėkmę klinikinėje medicinoje ir 2017–2024 m. buvo pavadintas labai cituojamu tyrėju. Tai pabrėžia didelį jo darbo poveikį ir platų pripažinimą. Bendradarbiaudamas su keliomis mokslinių tyrimų institucijomis, jis sėkmingai panaudojo pagrindinius tyrimų rezultatus klinikiniais tikslais, naudodamas pacientams, sergantiems medžiagų apykaitos ir širdies ir kraujagyslių ligomis, bei pažangią medicinos mokslo pažangą. Rosenstock J yra nurodytas citatos nuorodoje [4].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Kaur M, Misra S. Tiriamo vaisto GLP-3, naujo trigubo agonisto, skirto nutukimui gydyti, apžvalga [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP ir kt. Trijų hormonų receptorių agonistas GLP-3, skirtas nutukimui, 2 fazės tyrimas[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP ir kt. Trijų hormonų receptorių agonistas GLP-3, skirtas su metaboline disfunkcija susijusiai steatotinei kepenų ligai: atsitiktinių imčių 2a fazės tyrimas [J]. Gamtos medicina, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM ir kt. GLP-3, GIP, GLP-1 ir gliukagono receptorių agonistas, skirtas žmonėms su 2 tipo metabolizmu: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu ir aktyviai kontroliuojamas, lygiagrečių grupių, 2 fazės tyrimas, atliktas JAV[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B ir kt. GLP-3 – revoliucinis neseniai sukurtas GLP agonistas – literatūros apžvalga[J]. Kokybė sporte, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Pirro V, Pearson MJ, Lin Y ir kt. Trijų hormonų receptorių agonisto GLP-3 poveikis nutukusių dalyvių lipidų profiliavimui [J]. Diabetas, 2024,73.DOI:10.2337/db24-117-OR.

[7] Wen Y, Lemen D, Chen Y ir kt. Trigliceridų turinčių lipoproteinų su GLP-3 sumažėjimas 2 tipo metabolizme gali būti paaiškintas tuo pačiu metu vykstančiu ANGPTL3/8 lygio sumažėjimu [J]. Europos širdies žurnalas, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milano MD ir kt. 7792 GLP-3 veiksmingumas mažinant svorį ir jo kardiometabolinis poveikis suaugusiems: sisteminė apžvalga ir metaanalizė[J]. Endokrininės sistemos žurnalas, 2024, 8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y ir kt. Trijų hormonų receptorių agonistas GLP-3 žymiai pagerina lipoproteinų ir apolipoproteinų profilius nutukusių ar antsvorio turinčių dalyvių [J]. Europos širdies žurnalas, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: trigubo inkretino receptorių agonistas, skirtas nutukimui gydyti[J]. Ekspertų nuomonė dėl tiriamųjų narkotikų, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.