|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ GLP-3 структура
Източник: PubChem |
Последователност: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулна формула: C 221H 342N 46O68 Молекулно тегло: 4731 g/mol CAS номер: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синоними: LY3437943 |
▎ GLP-3 изследвания
Какъв е изследователският фон на GLP-3?
Затлъстяването е един от основните проблеми на общественото здраве днес. Затлъстяването може да доведе до различни здравословни проблеми, като метаболизъм тип 2, сърдечно-съдови заболявания, хипертония, дислипидемия и неалкохолно мастно чернодробно заболяване. С непрекъснатото нарастване на случаите на затлъстяване, има нарастващо търсене на нови терапии, които могат ефективно да управляват телесното тегло и да подобрят здравословното състояние [1] . Въпреки че промените в начина на живот, като увеличаване на физическата активност и намаляване на приема на храна, са основните методи за управление на теглото, дългосрочното поддържане на загуба на тегло остава предизвикателство за много засегнати възрастни. GLP-3 е нов троен рецепторен агонист, който действа върху глюкагоноподобния пептид-1 рецептор (GLP-1R), глюкозо-зависим инсулинотропен полипептиден рецептор (GIPR) и глюкагонов рецептор (GCGR). Този мултирецепторен механизъм на действие му дава уникални предимства при загуба на тегло. В сравнение с лекарствата за отслабване, които действат върху единичен рецептор, GLP-3 може по-цялостно да регулира метаболитните процеси на тялото [1] . GLP-3 постига загуба на тегло чрез регулиране на множество хормонални рецептори. Той не само има значителен ефект на загуба на тегло, но също така има относително леки стомашно-чревни странични ефекти. Освен това, в сравнение с други нови лекарства за отслабване, GLP-3, като троен рецепторен агонист, има по-мощен ефект за отслабване и по-широк диапазон от приложими популации.
Какъв е механизмът на действие на GLP-3?
Механизмът на действие на GLP-3 произтича главно от неговите агонистични ефекти върху множество рецептори. Първо, неговият агонистичен ефект върху глюкагоноподобния пептид-1 рецептор (GLP-1R) увеличава секрецията на инсулин, инхибира секрецията на глюкагон, намалява нивата на кръвната захар и в същото време забавя изпразването на стомаха, повишава усещането за ситост и намалява приема на храна [2] . Второ, неговият агонистичен ефект върху глюкозо-зависимия инсулинотропен полипептиден рецептор (GIPR) може да насърчи секрецията на инсулин, да подобри използването на глюкоза и да окаже влияние върху метаболизма на мазнините, като инхибира липолизата и насърчава синтеза на мазнини [2] . Освен това, въпреки че агонистичният ефект на GLP-3 върху глюкагоновия рецептор (GCGR) обикновено насърчава гликогенолизата и глюконеогенезата в черния дроб, повишавайки нивата на кръвната захар, под действието на GLP-3, този ефект на повишаване на кръвната глюкоза се компенсира от ефектите на другите два рецептора. В същото време насърчава липолизата и намалява натрупването на мазнини [2] . Този многоцелеви начин на действие може да бъде по-ефективен при лечение на затлъстяване, отколкото единични рецепторни агонисти.
Чрез едновременно активиране на тези три рецептора, GLP-3 може да упражнява различни метаболитни регулаторни ефекти и да произвежда терапевтични ефекти върху затлъстяването и свързаните с него заболявания. По отношение на регулирането на нивата на кръвната захар, поради активирането на GLP-1R и GIPR, насърчаващи секрецията на инсулин и инхибирайки секрецията на глюкагон, и активирането на GCGR, което се компенсира от ефектите на другите два рецептора, GLP-3 може ефективно да регулира нивата на кръвната захар, което е от голямо значение за лечението на тип 2 метаболизъм [1, 2] . По отношение на намаляване на натрупването на мазнини, активирането на GCGR насърчава липолизата и намалява натрупването на мазнини. В същото време активирането на GLP-1R повишава усещането за ситост и намалява приема на храна, като допълнително намалява синтеза на мазнини [1, 2] . Освен това GLP-3 има благоприятен ефект и върху неалкохолната мастна чернодробна болест. Може да намали съдържанието на мазнини в черния дроб и да подобри чернодробната функция. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване показа, че средната относителна промяна в чернодробните мазнини в групата на лечение с GLP-3 на 24-та седмица е значително по-ниска от тази в групата на плацебо [3].
HbA1c, телесно тегло, кръвно налягане и липиди Данните са средни на най-малките квадрати (с ленти за грешки, показващи SE) от набора за анализ на ефикасността, освен ако не е отбелязано друго.
Източник: PubMed [4]
Как точно GLP-3 регулира метаболизма на глюкозата след активиране на трите рецептора?
GLP-3 регулира кръвната глюкоза чрез множество механизми, включително активиране на GLP-1 и GIP рецептори, стимулиране на секрецията на инсулин, инхибиране на секрецията на глюкагон, забавяне на изпразването на стомаха, регулиране на метаболизма на мазнините и намаляване на нивата на ANGPTL3/8. По отношение на регулацията на кръвната захар, GLP-3 действа върху GLP-1 и GIP рецепторите, като повишава чувствителността на панкреатичните β клетки към глюкоза, синтезира и освобождава инсулин и след това насърчава усвояването и използването на глюкоза от тъканите, постигайки ефекта на намаляване на кръвната глюкоза [4, 5] . В проучване на пациенти с метаболизъм тип 2, GLP-3 показа, че значителен ефект от намаляването на гликирания хемоглобин (HbA1c), който до голяма степен се облагодетелства от ролята си в стимулирането на секрецията на инсулин (Rosenstock J, 2023). В същото време, активирането на GLP-1 рецептора може да инхибира секрецията на глюкагон от панкреатичните α клетки, предотвратявайки прекалено високото ниво на кръвната захар. В клинични проучвания е наблюдавано, че нивата на глюкагон при пациенти, използващи GLP-3, са намалели, което от своя страна помага да се поддържа стабилността на кръвната глюкоза [4, 5] . Активирането на GLP-1 и GIP рецепторите може също да забави скоростта на изпразване на стомаха, да забави храносмилането и усвояването на храната и да намали рязкото покачване на постпрандиалната кръвна глюкоза. Проучванията показват, че времето за изпразване на стомаха при пациенти, лекувани с GLP-3, е значително удължено след хранене, като по този начин се намалява пиковата стойност на постпрандиалната кръвна глюкоза [4].
Регулирането на метаболизма на мазнините от GLP-3 също влияе индиректно върху метаболизма на глюкозата. Например, при проучвания на пациенти със затлъстяване е установено, че GLP-3 може да намали нивата на триглицеридите (TG), липопротеините с ниска плътност (LDL) и липопротеините с много ниска плътност (VLDL) холестерол [2, 6] . Това подобрение на липидния метаболизъм може да е свързано с подобряването на инсулиновата чувствителност, като по този начин допринася за контрола на кръвната захар. По-конкретно, след лечение с GLP-3, плазмената 3-хидроксимаслена киселина (3-HB) се повишава, придружено от повишаване на 3-хидроксибутирилкарнитин (C 4OH), съотношението на ацетилкарнитин към свободен карнитин (C 2/C 0) и ацилкарнитин със средна верига, което показва повишена липолиза в мастната тъкан и повишена зависимост от окисляването на мазнините.
GLP-3 може също така да намали общите дихидроцерамиди (DhCers) и тази промяна е свързана с подобрена инсулинова чувствителност, намалена чернодробна стеатоза и системно възпаление [6] . В същото време GLP-3 може също да намали концентрацията на комплекса ANGPTL3/8 в серума на пациенти с метаболизъм тип 2, регулирайки метаболизма на глюкозата [7] . ANGPTL3/8 е най-ефективният циркулиращ инхибитор на липопротеин липаза (LPL) и неговото серумно ниво е пряко свързано с TG и липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C). GLP-3 намалява нивото на ANGPTL3/8, което може да регулира метаболизма на глюкозата чрез намаляване на богатите на триглицериди липопротеини [7] .
В какви аспекти GLP-3 показва своите ефекти?
Значителен ефект на загуба на тегло:
GLP-3 показва значителни ефекти на загуба на тегло в множество клинични проучвания. Например, в клинично проучване, включващо 338 възрастни [2] , пациенти, лекувани с различни дози GLP-3, са имали значителна загуба на тегло на 48 седмици. Сред тях пациентите в групата с доза от 12 mg са имали загуба на тегло от 24,2%, а голяма част от пациентите са постигнали загуба на тегло в различна степен. Например, сред пациентите, получаващи дози от 4 mg, 8 mg и 12 mg, 92%, 100% и 100% от пациентите са загубили съответно 5% или повече от телесното си тегло. В друго проучване [8] две рандомизирани контролирани проучвания, включващи 353 пациенти с метаболизъм тип 2, показват, че в сравнение с плацебо, GLP-3 може значително да намали телесното тегло на пациентите с 11,89 kg и да намали гликирания хемоглобин (HbA1C). В допълнение, в проучване на възрастни пациенти без диабет, GLP-3 причинява загуба на тегло от 24,2% при пациенти, а 83% от пациентите губят 15% или повече от телесното си тегло на 48-та седмица. Тези резултати показват, че GLP-3 има голям потенциал за загуба на тегло.
Лечение на тип 2 метаболизъм :
GLP-3 също показва известен потенциал при лечението на тип 2 метаболизъм. В някои клинични проучвания GLP-3 показва намаляване на гликирания хемоглобин (HbA1c) и зависима от дозата загуба на тегло. Например, в едно проучване, при пациенти с метаболизъм тип 2, GLP-3 показва значителен ефект на контрол на кръвната захар, намалявайки гликирания хемоглобин с 1,64% в сравнение с плацебо [4, 8] . В допълнение, в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо и активно контролирано паралелно групово изпитване фаза 2, животински модели с тип 2 метаболизъм показват значително намаляване на нивата на гликирания хемоглобин и зависима от дозата загуба на тегло след лечение с GLP-3 [4] . Това може да се отдаде на всеобхватните ефекти на лекарството върху GLP-1, GCGR и GIPR, които подобряват метаболизма на глюкозата и енергийния баланс.
Подобряване на сърдечносъдовите рискови фактори:
GLP-3 може не само да намали телесното тегло, но и да подобри сърдечно-съдовите рискови фактори, като серумен липиден профил и нива на гликиран хемоглобин. Това показва тясна патофизиологична връзка между затлъстяването и сърдечно-съдовите заболявания и GLP-3 може да подобри сърдечно-съдовото здраве на пациенти със затлъстяване чрез множество пътища. Например, намаляването на нивата на non-HDL-C, apoB и LDLP може да намали риска от атеросклероза; намаляването на нивата на гликирания хемоглобин може да подобри контрола на кръвната захар при пациенти с метаболизъм, като по този начин намалява риска от сърдечно-съдови усложнения [8-10] .
Лечение на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD):
GLP-3 е нов пептид на троен рецепторен агонист, който е насочен към глюкагоновия рецептор (GCGR), глюкозо-зависимия инсулинотропен полипептиден рецептор (GIPR) и глюкагоноподобния пептид-1 рецептор (GLP-1R). Проучванията показват, че GLP-3 има потенциал при лечението на неалкохолно мастно чернодробно заболяване. В едно проучване е проведено рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 48 седмици върху участници с мастна чернодробна болест, свързана с метаболитна дисфункция и съдържание на мазнини в черния дроб ≥10%. Резултатите показват, че на 24-та седмица средните промени в чернодробната мазнина спрямо изходното ниво при участниците, лекувани с различни дози GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg и 12 mg) са съответно -42,9%, -57,0%, -81,4% и -82,4%, докато в групата на плацебо е +0,3% [3] . Това показва, че GLP-3 може да има значителен терапевтичен ефект върху неалкохолното мастно чернодробно заболяване.
В заключение, като нов троен рецепторен агонист, GLP-3 показва голям потенциал при лечението на затлъстяване и свързаните с него заболявания. Той може да активира глюкагоновия рецептор, глюкозо-зависимия инсулинотропен полипептиден рецептор и глюкагоноподобния пептид-1 рецептор, цялостно регулирайки метаболизма на тялото от множество измерения, подобрявайки контрола на кръвната захар, намалявайки телесното тегло и регулирайки липидния метаболизъм. Появата на GLP-3 носи нови възможности за лечение на пациенти със затлъстяване, тип 2 метаболизъм и други заболявания. Очаква се да преодолее ограниченията на традиционните лекарства за агонисти на единичен рецептор, да предостави по-мощно оръжие за решаване на все по-сериозните проблеми на затлъстяването и метаболитните заболявания, да насърчи по-нататъшното развитие на свързани медицински области, да подобри качеството на живот на пациентите и да намали социалната медицинска тежест.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Rosenstock J е силно влиятелен учен в областта на медицината, тясно си сътрудничи с институции като Югозападния медицински център на Тексаския университет и Тексаския университет в Далас. Той също така провежда изследвания в центрове като канадския център VIGOR и Veloc Clin Res Ctr Med City. Неговите изследвания обхващат ендокринология и метаболизъм, сърдечно-съдова система и кардиология, фармакология и експериментална медицина, с фокус върху метаболизма, затлъстяването и свързаните с тях лечения и разработването на лекарства. J Rosenstock постигна значителен успех в клиничната медицина, като беше обявен за Високо цитиран изследовател от 2017 г. до 2024 г. Това подчертава силното въздействие и широкото признание на работата му. Чрез сътрудничество с множество изследователски институции, той успешно е превърнал откритията на основните изследвания в клинични приложения, облагодетелствайки пациенти с метаболитни и сърдечно-съдови заболявания и напредвайки в медицинската наука. Rosenstock J е посочен в справката за цитиране [4].
