GLP-3 10 mg

▎ GLP-3 struktuur

▎ GLP-3 uuring

Mis on GLP-3 uurimistöö taust?

Rasvumine on tänapäeval üks suuremaid rahvatervise probleeme. Rasvumine võib põhjustada mitmesuguseid terviseprobleeme, nagu 2. tüüpi ainevahetus, südame-veresoonkonna haigused, hüpertensioon, düslipideemia ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus. Rasvumise esinemissageduse pideva suurenemisega kasvab nõudlus uute ravimeetodite järele, mis suudavad tõhusalt hallata kehakaalu ja parandada tervislikku seisundit ^[1] . Kuigi elustiili muutmine, nagu kehalise aktiivsuse suurendamine ja toidutarbimise vähendamine, on peamised kaalujälgimise meetodid, jääb kaalulanguse pikaajaline säilitamine paljudele mõjutatud täiskasvanutele väljakutseks. GLP-3 on uudne kolmikretseptori agonist, mis toimib glükagoonilaadse peptiid-1 retseptoril (GLP-1R), glükoosist sõltuval insulinotroopse polüpeptiidi retseptoril (GIPR) ja glükagooni retseptoril (GCGR). See mitme retseptoriga toimemehhanism annab sellele ainulaadsed eelised kehakaalu langetamisel. Võrreldes ühele retseptorile mõjuvate kaalulangetusravimitega suudab GLP-3 ulatuslikumalt reguleerida organismi ainevahetusprotsesse ^[1] . GLP-3 saavutab kaalulanguse, reguleerides mitmeid hormoonretseptoreid. Sellel ei ole mitte ainult oluline kaalulangusefekt, vaid sellel on ka suhteliselt kerged seedetrakti kõrvaltoimed. Lisaks on GLP-3 kolmekordse retseptori agonistina võrreldes teiste uute kaalulangetavate ravimitega võimsam kaalulangusefekt ja laiem kohaldatav populatsioon.

Mis on GLP-3 toimemehhanism?

GLP-3 toimemehhanism tuleneb peamiselt selle agonistlikust toimest mitmele retseptorile. Esiteks suurendab selle agonistlik toime glükagoonitaolisele peptiid-1 retseptorile (GLP-1R) insuliini sekretsiooni, pärsib glükagooni sekretsiooni, vähendab vere glükoosisisaldust ja samal ajal aeglustab mao tühjenemist, suurendab täiskõhutunnet ja vähendab toidutarbimist ^[2] . Teiseks võib selle agonistlik toime glükoosist sõltuvale insulinotroopsele polüpeptiidi retseptorile (GIPR) soodustada insuliini sekretsiooni, suurendada glükoosi kasutamist ja mõjutada rasvade metabolismi, pärssides lipolüüsi ja soodustades rasvade sünteesi ^[2] . Veelgi enam, kuigi GLP-3 agonistlik toime glükagooni retseptorile (GCGR) soodustab tavaliselt glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi maksas, suurendades GLP-3 toimel veresuhkru taset, kompenseeritakse see vere glükoosisisaldust suurendav toime kahe teise retseptori toimega. Samal ajal soodustab see lipolüüsi ja vähendab rasvade kogunemist ^[2] . See mitme sihtmärgiga toimeviis võib olla rasvumise ravimisel tõhusam kui ühe retseptori agonistid.

Nende kolme retseptori samaaegse aktiveerimisega võib GLP-3 avaldada mitmesuguseid metaboolseid reguleerivaid toimeid ja avaldada terapeutilist toimet rasvumise ja sellega seotud haiguste korral. Vere glükoositaseme reguleerimise seisukohalt, kuna GLP-1R ja GIPR aktiveerivad insuliini sekretsiooni ja inhibeerivad glükagooni sekretsiooni ning GCGR aktivatsiooni, mida kompenseerivad kahe teise retseptori toimed, saab GLP-3 tõhusalt reguleerida vere glükoosisisaldust, mis on väga oluline 2. tüüpi metabolismi ravis ^{[1, 2} . Seoses rasva kogunemise vähendamisega soodustab GCGR aktiveerimine lipolüüsi ja vähendab rasva kogunemist. Samal ajal suurendab GLP-1R aktiveerimine küllastustunnet ja vähendab toidutarbimist, vähendades veelgi rasvade sünteesi ^{[1, 2]} . Lisaks on GLP-3-l kasulik mõju ka mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral. See võib vähendada rasvasisaldust maksas ja parandada maksafunktsiooni. Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring näitas, et maksa rasvasisalduse keskmine suhteline muutus 24. nädalal oli GLP-3 ravirühmas oluliselt madalam kui platseeborühmas ^[3]..

HbA1c, kehakaal, vererõhk ja lipiidid Andmed on efektiivsusanalüüsi komplekti vähimruutude keskmised (vearibad näitavad SE-sid), kui pole märgitud teisiti.

Allikas: PubMed ^[4]

Kuidas täpselt reguleerib GLP-3 glükoosi metabolismi pärast kolme retseptori aktiveerimist?

GLP-3 reguleerib vere glükoosisisaldust mitme mehhanismi kaudu, sealhulgas GLP-1 ja GIP retseptorite aktiveerimine, insuliini sekretsiooni stimuleerimine, glükagooni sekretsiooni pärssimine, mao tühjenemise edasilükkamine, rasvade metabolismi reguleerimine ja ANGPTL3/8 taseme vähendamine. Vere glükoosisisalduse reguleerimise seisukohalt mõjutab GLP-3 GLP-1 ja GIP retseptoreid, suurendades pankrease β-rakkude tundlikkust glükoosi suhtes, sünteesides ja vabastades insuliini ning soodustades seejärel glükoosi omastamist ja kasutamist kudedes, saavutades vere glükoosisisaldust vähendava efekti ^{[4, 5} uuringus näitasid patsiendid GLP tüüpi olulist toimet. glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) vähendamine, mis suuresti saab kasu oma rollist insuliini sekretsiooni stimuleerimisel (Rosenstock J, 2023). Samal ajal võib GLP-1 retseptori aktiveerimine pärssida glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkude poolt, vältides vere glükoosisisalduse liiga kõrget tõusu. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et GLP-3 kasutavate patsientide glükagooni tase on langenud, mis omakorda aitab säilitada vere glükoosisisalduse stabiilsust ^{[4, 5]} . GLP-1 ja GIP retseptorite aktiveerimine võib samuti aeglustada mao tühjenemise kiirust, aeglustada toidu seedimist ja imendumist ning vähendada söögijärgset veresuhkru järsku tõusu. Uuringud on näidanud, et GLP-3-ga ravitud patsientide mao tühjenemise aeg pikeneb oluliselt pärast söömist, vähendades seeläbi söögijärgse veresuhkru tippväärtust ^[4].

Rasvade metabolismi reguleerimine GLP-3 poolt mõjutab kaudselt ka glükoosi metabolismi. Näiteks rasvunud patsientidega tehtud uuringutes on leitud, et GLP-3 võib vähendada triglütseriidide (TG), madala tihedusega lipoproteiini (LDL) ja väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) kolesterooli taset ^{[2, 6]} . See lipiidide metabolismi paranemine võib olla seotud insuliinitundlikkuse paranemisega, aidates seeläbi kaasa vere glükoosisisalduse kontrollile. Täpsemalt, pärast GLP-3-ga töötlemist suureneb plasma 3-hüdroksübutürüülkarnitiini (3-HB) sisaldus, millega kaasneb 3-hüdroksübutürüülkarnitiini (COH ), atsetüülkarnitiini ja vaba karnitiini (C ₄suhte suurenemine ₂/C ) ja keskmise ahelaga atsüülkarnitiini ₀, mis viitab suurenenud rasvkoe oksüdatsioonisõltuvusele ja lipolüüsi suurenemisele.

GLP-3 võib vähendada ka dihüdrotseramiidide (DhCers) koguhulka ning see muutus on seotud insuliinitundlikkuse paranemise, maksa steatoosi vähenemise ja süsteemse põletikuga ^[6] . Samal ajal võib GLP-3 vähendada ka ANGPTL3/8 kompleksi kontsentratsiooni II tüüpi ainevahetusega patsientide seerumis, reguleerides glükoosi metabolismi ^[7] . ANGPTL3/8 on kõige tõhusam lipoproteiinlipaasi (LPL) tsirkuleeriv inhibiitor ja selle seerumitase on otseselt seotud TG ja madala tihedusega lipoproteiini kolesterooliga (LDL-C). GLP-3 vähendab ANGPTL3/8 taset, mis võib reguleerida glükoosi metabolismi, vähendades triglütseriididerikkaid lipoproteiine ^[7] .

Millistes aspektides näitab GLP-3 oma mõju?

Oluline kaalulangusefekt: 

GLP-3 on mitmetes kliinilistes uuringutes näidanud märkimisväärset kehakaalu langust. Näiteks ühes kliinilises uuringus, milles osales 338 täiskasvanut ^[2] , langes erinevate GLP-3 annustega ravitud patsientidel 48. nädala pärast oluline kaalulangus. Nende hulgas oli 12 mg annuse rühma patsientide kehakaalu langus 24,2% ja suur osa patsientidest saavutas kaalulanguse erineval määral. Näiteks 4 mg, 8 mg ja 12 mg annuseid saanud patsientide hulgas kaotasid 92%, 100% ja 100% patsientidest vastavalt 5% või rohkem oma kehakaalust. Teises uuringus ^[8] näitasid kaks randomiseeritud kontrollitud uuringut, milles osales 353 2. tüüpi ainevahetusega patsienti, et võrreldes platseeboga võib GLP-3 oluliselt vähendada patsientide kehakaalu 11,89 kg võrra ja vähendada glükeeritud hemoglobiini (HbA1C). Lisaks põhjustas GLP-3 mittediabeetiliste rasvunud täiskasvanud patsientidega tehtud uuringus patsientidel 24,2% kaalukaotust ja 83% patsientidest kaotas 48 nädalaga 15% või rohkem oma kehakaalust. Need tulemused näitavad, et GLP-3-l on suur potentsiaal kaalu langetamisel.

II tüüpi ainevahetuse ravi : 

GLP-3 näitab ka teatud potentsiaali 2. tüüpi metabolismi ravis. Mõnedes kliinilistes uuringutes on GLP-3 näidanud glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) vähenemist ja annusest sõltuvat kehakaalu langust. Näiteks ühes uuringus näitas GLP-3 2. tüüpi ainevahetusega patsientidel olulist vere glükoosisisaldust kontrollivat toimet, vähendades glükeeritud hemoglobiini 1,64% võrreldes platseeboga ^{[4, 8]} . Lisaks näitasid randomiseeritud topeltpimedas, platseebo- ja aktiivse kontrolliga paralleelrühma 2. faasi uuringus 2. tüüpi metabolismiga loommudelid glükeeritud hemoglobiini taseme olulist langust ja annusest sõltuvat kehakaalu langust pärast GLP-3-ravi ^[4] . Selle põhjuseks võib olla ravimi igakülgne mõju GLP-1-le, GCGR-ile ja GIPR-ile, mis parandavad glükoosi metabolismi ja energia tasakaalu.

Kardiovaskulaarsete riskifaktorite parandamine: 

GLP-3 ei saa mitte ainult vähendada kehakaalu, vaid ka parandada kardiovaskulaarseid riskitegureid, nagu seerumi lipiidide profiil ja glükeeritud hemoglobiini tase. See näitab tihedat patofüsioloogilist seost rasvumise ja südame-veresoonkonna haiguste vahel ning GLP-3 võib mitmel viisil parandada rasvunud patsientide kardiovaskulaarset tervist. Näiteks mitte-HDL-C, apoB ja LDLP taseme vähendamine võib vähendada ateroskleroosi riski; glükeeritud hemoglobiini taseme vähendamine võib parandada veresuhkru kontrolli ainevahetusega patsientidel, vähendades seeläbi kardiovaskulaarsete tüsistuste riski ^[8-10] .

Mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) ravi: 

GLP-3 on uudne kolmekordse retseptori agonist peptiid, mis on suunatud glükagooni retseptorile (GCGR), glükoosist sõltuvale insulinotroopsele polüpeptiidi retseptorile (GIPR) ja glükagoonitaolisele peptiid-1 retseptorile (GLP-1R). Uuringud on näidanud, et GLP-3-l on potentsiaali mittealkohoolse rasvmaksahaiguse ravis. Ühes uuringus viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, mis kestis 48 nädalat metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaigusega ja ≥10% maksa rasvasisaldusega osalejatega. Tulemused näitasid, et 24. nädalal olid maksarasva keskmised muutused võrreldes algtasemega osalejatel, keda raviti erinevate GLP-3 annustega (1 mg, 4 mg, 8 mg ja 12 mg), vastavalt -42,9%, -57,0%, -81,4% ja -82,4%, platseeborühmas aga +03 ^% . See näitab, et GLP-3 võib avaldada märkimisväärset terapeutilist toimet mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral.

Kokkuvõtteks võib öelda, et uudse kolmekordse retseptori agonistina näitab GLP-3 suurt potentsiaali rasvumise ja sellega seotud haiguste ravis. See võib aktiveerida glükagooni retseptori, glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi retseptori ja glükagoonilaadse peptiid-1 retseptori, reguleerides igakülgselt organismi ainevahetust mitmest dimensioonist, parandades veresuhkru kontrolli, vähendades kehakaalu ja reguleerides lipiidide ainevahetust. GLP-3 ilmumine toob uusi ravivõimalusi rasvumise, 2. tüüpi ainevahetuse ja muude haigustega patsientidele. Eeldatakse, et see murrab läbi traditsiooniliste ühe retseptori agonistide ravimite piirangud, annab võimsama relva ülekaalulisuse ja ainevahetushaiguste üha tõsisemaks lahendamiseks, soodustab sellega seotud meditsiinivaldkondade edasist arengut, parandab patsientide elukvaliteeti ja vähendab sotsiaalset meditsiinilist koormust.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Rosenstock J on meditsiinivaldkonnas väga mõjukas teadlane, kes teeb tihedat koostööd selliste institutsioonidega nagu Texase ülikooli Southwesterni meditsiinikeskus ja Texas Dallase ülikool. Ta viib läbi ka uuringuid sellistes keskustes nagu Kanada VIGORi keskus ja Veloc Clin Res Ctr Med City. Tema uurimistöö hõlmab endokrinoloogiat ja ainevahetust, kardiovaskulaarsüsteemi ja kardioloogiat, farmakoloogiat ja eksperimentaalmeditsiini, keskendudes ainevahetusele, rasvumisele ning sellega seotud ravidele ja ravimite väljatöötamisele. J Rosenstock on saavutanud märkimisväärset edu kliinilises meditsiinis, olles aastatel 2017–2024 kõrgelt tsiteeritud teadlaseks. See rõhutab tema töö suurt mõju ja laialdast tunnustust. Koostöös mitme uurimisasutusega on ta edukalt rakendanud põhiuuringute tulemusi kliinilistes rakendustes, mis on kasulikud metaboolsete ja südame-veresoonkonna haigustega patsientidele ning edendab meditsiiniteadust. Rosenstock J on loetletud tsitaadi viites [4].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Kaur M, Misra S. Ülevaade uuritavast ravimist GLP-3, mis on uudne rasvumise raviks mõeldud kolmekordne agonist[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP jt. Kolmikhormooni retseptori agonisti GLP-3 rasvumise A 2. faasi katse[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP jt. Kolmikhormooni retseptori agonist GLP-3 metaboolse düsfunktsiooniga seotud steatootilise maksahaiguse jaoks: randomiseeritud faasi 2a uuring [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM jt. GLP-3, GIP, GLP-1 ja glükagooni retseptori agonist, 2. tüüpi metabolismiga inimestele: randomiseeritud, topeltpime, platseebo- ja aktiivse kontrolliga paralleelrühma 2. faasi uuring USA-s[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B jt. GLP-3 – revolutsiooniline hiljuti välja töötatud GLP agonist – kirjanduse ülevaade[J]. Kvaliteet spordis, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Pirro V, Pearson MJ, Lin Y jt. Kolmikhormooni retseptori agonisti GLP-3 mõju rasvumisega osalejate lipiidide profileerimisele [J]. Diabeet, 2024,73.DOI:10.2337/db24-117-OR.

[7] Wen Y, Lemen D, Chen Y jt. Triglütseriididerikaste lipoproteiinide vähenemist GLP-3-ga 2. tüüpi metabolismis võib seletada ANGPTL3/8 tasemete samaaegse vähenemisega [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milano MD jt. 7792 GLP-3 tõhusus kehakaalu langetamisel ja selle kardiometaboolsed mõjud täiskasvanutel: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs[J]. Journal of the Endokrine Society, 2024, 8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y jt. Kolmikhormooni retseptori agonist GLP-3 parandab märkimisväärselt rasvunud või ülekaaluliste osalejate lipoproteiinide ja apolipoproteiinide profiile [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: kolmekordse inkretiini retseptori agonist rasvumise raviks[J]. Eksperdiarvamus uuritavate uimastite kohta, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks või ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.