GLP-3 10 мг

▎ GLP-3 структурасы

▎ GLP-3 изилдөө

GLP-3 изилдөө фон кандай?

Семирүү бүгүнкү күндө коомдук саламаттыкты сактоонун негизги көйгөйлөрүнүн бири болуп саналат. Семирүү 2-типтеги метаболизм, жүрөк-кан тамыр оорулары, гипертония, дислипидемия жана боордун алкоголсуз май оорусу сыяктуу ар кандай ден-соолук көйгөйлөрүнө алып келиши мүмкүн. Семирүүнүн тынымсыз өсүшү менен дене салмагын эффективдүү башкара турган жана ден соолук абалын жакшыртуучу жаңы терапияга суроо-талап өсүүдө ^[1] . Жашоо образын өзгөртүү, мисалы, физикалык активдүүлүктү жогорулатуу жана тамак-ашты азайтуу, салмакты башкаруунун негизги ыкмалары болуп саналат, бирок көп жабыр тарткан чоңдор үчүн арыктоону узак мөөнөттүү сактоо кыйынчылык бойдон калууда. GLP-3 глюкагон сыяктуу пептид-1 кабылдагычка (GLP-1R), глюкозага көз каранды инсулинотроптук полипептиддик рецепторго (GIPR) жана глюкагон рецепторуна (GCGR) таасир этүүчү жаңы үч рецептордун агонисти. Бул көп рецептордук иш-аракет механизми арыктоодо ага уникалдуу артыкчылыктарды берет. Бир рецепторго таасир этүүчү арыктоочу дарыларга салыштырмалуу GLP-3 организмдеги зат алмашуу процесстерин комплекстүү түрдө жөнгө сала алат ^[1] . GLP-3 бир нече гормондук рецепторлорду жөнгө салуу менен арыктоого жетишет. Ал гана эмес, олуттуу арыктоо таасири бар, ошондой эле салыштырмалуу жумшак ичеги-карын терс таасирлери бар. Мындан тышкары, башка жаңы арыктоо дарылары менен салыштырганда, GLP-3 үч эселенген рецептордук агонист катары арыктоо үчүн күчтүүрөөк таасирге ээ жана колдонулуучу калктын кеңири спектрине ээ.

GLP-3 аракетинин механизми кандай?

GLP-3 таасир механизми, негизинен, анын бир нече кабылдагычтарга агонисттик таасиринен келип чыгат. Биринчиден, анын глюкагон сымал пептид-1 рецепторуна (GLP-1R) агонисттик таасири инсулин секрециясын жогорулатат, глюкагондун секрециясын токтотот, кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт жана ошол эле учурда ашказандын бошушун кечеңдетет, токчулукту жогорулатат жана тамак-ашты азайтат ^[2] . Экинчиден, анын глюкозага көз каранды инсулинотроптук полипептиддик рецепторго (GIPR) агонисттик таасири инсулин секрециясына көмөктөшөт, глюкозаны колдонууну күчөтөт жана майдын метаболизмине таасир этет, липолизди басаңдатат жана май синтезин илгерилетет ^[2] . Андан тышкары, GLP-3тин глюкагон рецепторуна (GCGR) агонистик таасири адатта боордо гликогенолизге жана глюконеогенезге өбөлгө түзүп, кандагы глюкозанын деңгээлин жогорулатат, GLP-3 таасири астында кандагы глюкозаны жогорулатуунун бул таасири башка эки рецептордун таасири менен жабылат. Ошол эле учурда липолизге көмөктөшүп, майдын топтолушун азайтат ^[2] . Бул көп максаттуу иш-аракет режими бир рецептордук агонисттерге караганда семирүүнү дарылоодо натыйжалуураак болушу мүмкүн.

Бул үч кабылдагычтарды бир эле учурда активдештирүү менен, GLP-3 ар кандай зат алмашууну жөнгө салуучу эффекттерди көрсөтө алат жана семирүү жана аны менен байланышкан ооруларга терапиялык эффекттерди бере алат. Кандагы глюкозанын деңгээлин жөнгө салуу жагынан, инсулин секрециясына көмөктөшүүчү GLP-1R жана GIPRдын активдешүүсүнүн жана глюкагондун секрециясын токтотуунун жана GCGRдин активдешүүсүнүн башка эки рецепторлордун таасири менен ордун толтуруунун натыйжасында, GLP-3 кандагы глюкозанын деңгээлин эффективдүү жөнгө сала алат, бул метаболизмди дарылоо үчүн чоң мааниге ээ ^[2] . Майдын топтолушун азайтуу жагынан, GCGR активдештирүү липолизге өбөлгө түзөт жана майдын топтолушун азайтат. Ошол эле учурда, GLP-1R активдештирүү токчулукту жогорулатат жана тамак-ашты алууну азайтат, андан ары май синтезин азайтат ^{[1, 2]} . Мындан тышкары, GLP-3 алкоголсуз майлуу боор оорусуна да жакшы таасир этет. Ал боордогу майдын курамын азайтып, боордун иштешин жакшыртат. Рандомизацияланган, кош сокур, плацебо-контролдуу сыноо 24 жумада GLP-3 дарылоо тобунда боордун майынын орточо салыштырмалуу өзгөрүүсү плацебо тобуна караганда кыйла төмөн экенин көрсөттү ^[3].

HbA1c, дене салмагы, кан басымы жана липиддер Берилиштер, эгерде башкасы белгиленбесе, эффективдүүлүктү талдоо топтомундагы эң аз чарчы көрсөткүчтөр (SEлерди көрсөткөн ката тилкелери менен).

Булак:PubMed ^[4]

GLP-3 үч рецепторду активдештиргенден кийин глюкозанын метаболизмин кантип так жөнгө салат?

GLP-3 бир нече механизмдер аркылуу кандагы глюкозаны жөнгө салат, анын ичинде GLP-1 жана GIP рецепторлорун активдештирүү, инсулин секрециясын стимулдаштыруу, глюкагондун секрециясын токтотуу, ашказандын боштушун кечеңдетүү, майдын метаболизмин жөнгө салуу жана ANGPTL3/8 деңгээлин төмөндөтүү. Кандагы глюкозаны жөнгө салуу жагынан GLP-3 GLP-1 жана GIP рецепторлоруна таасир этет, уйку безинин β-клеткаларынын глюкозага сезгичтигин жогорулатат, инсулинди синтездейт жана бошотот, андан кийин глюкозаны кыртыштар тарабынан кабыл алуу жана колдонууга көмөктөшөт, метаболизмди төмөндөтүүчү эффектке жетишет ^{[4 a25]} . бейтаптар, GLP-3 гликацияланган гемоглобинди (HbA1c) азайтуунун олуттуу таасирин көрсөттү, ал инсулин секрециясын стимулдоодо анын ролунан чоң пайда көрсөттү (Rosenstock J, 2023). Ошол эле учурда, GLP-1 кабылдагычты активдештирүү панкреатикалык α клеткалары тарабынан глюкагондун секрециясын токтотуп, кандагы глюкозанын өтө жогору болушун алдын алат. Клиникалык изилдөөлөрдө GLP-3 колдонгон пациенттерде глюкагондун деңгээли азайганы байкалган, бул өз кезегинде кандагы глюкозанын туруктуулугун сактоого жардам берет ^{[4, 5]} . GLP-1 жана GIP рецепторлорун активдештирүү ошондой эле ашказандагы боштуунун ылдамдыгын кечеңдетип, тамак-аштын сиңирилишин жана сиңүүсүн жайлатат жана тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин өсүшүн азайтат. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, GLP-3 менен дарыланган бейтаптардын ашказанын бошотуу убактысы тамактангандан кийин кыйла узарып, ошону менен пострандиалдык кан глюкозасынын эң жогорку маанисин төмөндөтөт ^[4].

GLP-3 менен майдын метаболизмин жөнгө салуу глюкозанын метаболизмине да кыйыр түрдө таасирин тийгизет. Мисалы, семиздик менен ооруган бейтаптарды изилдөөдө GLP-3 триглицериддердин (TG), тыгыздыгы аз липопротеиндердин (LDL) жана өтө төмөн тыгыздыктагы липопротеиндердин (VLDL) холестерин деңгээлин азайта алаары аныкталган ^{[2, 6]} . Бул липиддердин метаболизминин жакшырышы инсулин сезгичтигинин жакшырышына байланыштуу болушу мүмкүн, ошону менен кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө көмөктөшөт. Тактап айтканда, GLP-3 менен дарылоодон кийин плазмадагы 3-гидроксибутирик кислотасы (3-HB) көбөйөт, бул 3-гидроксибутилкарнитиндин (COH) көбөйүшү менен , ацетилкарнитиндин эркин карнитинге (C ₄катышы ₂/C ) ₀жана орто чынжырлуу ацилкарнитиндин ткандарга көз карандылыктын жогорулашы менен коштолот. майдын кычкылданышы.

GLP-3 ошондой эле жалпы дигидроцерамиддерди (DhCers) азайта алат жана бул өзгөрүү инсулин сезгичтигинин жакшырышы, боордун стеатозунун төмөндөшү жана системалуу сезгенүү менен байланышкан ^[6] .Ошол эле учурда, GLP-3 2-типтеги метаболизмди ооруткандардын сары суусунда ANGPTL3/8 комплексинин концентрациясын азайтышы мүмкүн ^{[7] метаболизмди жөнгө салуучу} . ANGPTL3/8 липопротеиндик липазанын (LPL) эң эффективдүү айлануучу ингибитору болуп саналат жана анын плазмадагы деңгээли ТГ жана тыгыздыгы аз липопротеиндик холестерол (LDL-C) менен түздөн-түз байланыштуу. GLP-3 триглицериддерге бай липопротеиндерди азайтуу аркылуу глюкозанын метаболизмин жөнгө салышы мүмкүн болгон ANGPTL3/8 деңгээлин төмөндөтөт ^[7] .

GLP-3 кандай аспектилерде анын таасирин көрсөтөт?

олуттуу салмак жоготуу таасири: 

GLP-3 бир нече клиникалык сыноолордо олуттуу салмак жоготуу таасирин көрсөттү. Мисалы, 338 чоң кишилер катышкан клиникалык изилдөөдө ^[2] , GLP-3 ар кандай дозалары менен дарыланган бейтаптар 48 жумада олуттуу салмак жоготууга учурашкан. Алардын арасында, 12mg дозасы топтогу бейтаптар 24,2% салмак жоготууга ээ болгон, ал эми бейтаптардын жогорку үлүшү ар кандай даражада салмак жоготууга жетишкен. Мисалы, 4mg, 8mg жана 12mg дозаларын алган бейтаптардын арасында 92%, 100% жана 100% бейтаптар дене салмагынын 5% же андан көп бөлүгүн жоготушкан. Башка изилдөөдө ^[8] , 353 түрү 2 метаболизм бейтаптарды камтыган эки рандомизацияланган көзөмөлгө алынган сыноо, плацебо менен салыштырганда, GLP-3 олуттуу 11.89kg менен бейтаптардын дене салмагын азайтууга жана glycated гемоглобин (HbA1C) азайтууга мүмкүн экенин көрсөттү. Мындан тышкары, кант диабети менен оорубаган бойго жеткен бейтаптарды сыноодо, GLP-3 бейтаптарда 24,2% салмак жоготууга алып келди, ал эми бейтаптардын 83% 48 жумада дене салмагынын 15% же андан көп бөлүгүн жоготту. Бул натыйжалар GLP-3 арыктоодо зор мүмкүнчүлүктөрү бар экенин көрсөтүп турат.

2 типтеги метаболизмди дарылоо : 

GLP-3 ошондой эле 2-типтеги метаболизмди дарылоодо белгилүү бир потенциалды көрсөтөт. Кээ бир клиникалык сыноолордо GLP-3 гликацияланган гемоглобиндин (HbA1c) төмөндөшүн жана дозага көз каранды салмак жоготуусун көрсөткөн. Мисалы, бир изилдөөдө, 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда GLP-3 кандагы глюкозаны контролдоочу олуттуу таасирин көрсөтүп, гликацияланган гемоглобинди плацебо менен салыштырганда 1,64% га азайткан ^{[4, 8]} . Мындан тышкары, рандомизацияланган, кош сокур, плацебо жана активдүү көзөмөлгө алынган параллелдүү топтун 2-этабы сынагында 2-типтеги метаболизми менен жаныбарлардын моделдери GLP-3 дарылоону алгандан кийин glycated гемоглобиндин деңгээлинин олуттуу төмөндөшүн жана дозага көз каранды салмак жоготуусун көрсөттү ^[4] . Бул глюкоза зат алмашууну жана энергетикалык балансты жакшыртат GLP-1, GCGR жана GIPR боюнча дары комплекстүү таасири менен түшүндүрсө болот.

Жүрөк-кан тамыр тобокелдик факторлорун жакшыртуу: 

GLP-3 дене салмагын гана азайтпастан, ошондой эле жүрөк-кан тамыр тобокелдик факторлорун жакшыртат, мисалы, плазмадагы липиддердин профили жана гликацияланган гемоглобиндин деңгээли. Бул семирүү менен жүрөк-кан тамыр оорулары менен тыгыз патофизиологиялык байланышты көрсөтүп турат жана GLP-3 бир нече жолдор аркылуу семиздик менен ооругандардын жүрөк-кан тамыр ден соолугун жакшыртышы мүмкүн. Мисалы, HDL-C эмес, apoB жана LDLP деңгээлин азайтуу атеросклероздун рискин азайтышы мүмкүн; гликацияланган гемоглобиндин деңгээлин төмөндөтүү метаболизм менен ооруган бейтаптарда кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртат, ошону менен жүрөк-кан тамыр оорулары коркунучун азайтат ^[8-10] .

Боордун алкоголсуз майлуу оорусун (NAFLD) дарылоо: 

GLP-3 - бул глюкагон рецепторуна (GCGR), глюкозага көз каранды инсулинотроптук полипептиддик рецепторго (GIPR) жана глюкагон сымал пептид-1 рецепторуна (GLP-1R) багытталган жаңы үч рецептордун агонистик пептид. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, GLP-3 алкоголсуз майлуу боор оорусун дарылоодо потенциалга ээ. Бир изилдөөдө, 48 жумага созулган рандомизацияланган, кош сокур, плацебо-контролдуу сыноо метаболизмдик дисфункция менен байланышкан боордун майлуу оорусу жана боордун майынын ≥10% болгон катышуучуларга жүргүзүлгөн. Натыйжалар көрсөткөндөй, 24 жумада GLP-3 (1мг, 4мг, 8мг жана 12мг) ар кандай дозалары менен мамиле кылган катышуучулардын боордун майынын орточо деңгээлге салыштырмалуу орточо өзгөрүүлөрү -42.9%, -57.0%, -81.4% жана -82.4%, тиешелүүлүгүнө жараша, ошол эле учурда + ^{3 % тобунда болгон} . Бул GLP-3 алкоголсуз майлуу боор оорусуна олуттуу терапиялык таасир этиши мүмкүн экенин көрсөтүп турат.

Жыйынтыктап айтканда, жаңы үч рецептордук агонист катары GLP-3 семирүүнү жана ага байланыштуу ооруларды дарылоодо чоң мүмкүнчүлүктөрдү көрсөтөт. Ал глюкагон кабылдагычын, глюкозага көз каранды инсулинотроптук полипептиддик рецепторду жана глюкагон сыяктуу пептид-1 рецепторун активдештире алат, организмдеги зат алмашууну ар тараптуу жөнгө салат, кандагы глюкозаны көзөмөлдөөнү жакшыртат, дене салмагын азайтат жана липиддердин метаболизмин жөнгө салат. GLP-3 пайда болушу семирүү, 2-типтеги зат алмашуу жана башка оорулар менен ооруган бейтаптарды дарылоонун жаңы варианттарын алып келет. Бул салттуу бир рецептордук агонистик дары-дармектердин чектөөлөрүн бузуп, семирүү жана метаболизм оорулары боюнча барган сайын олуттуу көйгөйлөрдү чечүү үчүн күчтүү курал менен камсыз кылуу, тиешелүү медициналык тармактардын андан ары өнүгүшүнө көмөктөшүү, бейтаптардын жашоо сапатын жакшыртуу жана социалдык медициналык жүктү азайтуу күтүлүүдө.

Автор жөнүндө

Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.

Илимий журналдын автору

Rosenstock J медициналык тармагында абдан таасирдүү окумуштуу болуп саналат, мисалы, Техас Түштүк-Батыш Медициналык борбору жана Техас Даллас университети сыяктуу институттар менен тыгыз кызматташат. Ал ошондой эле канадалык VIGOR борбору жана Veloc Clin Res Ctr Med City сыяктуу борборлордо изилдөө жүргүзөт. Анын изилдөөлөрү эндокринологияны жана метаболизмди, жүрөк-кан тамыр системасын жана кардиологияны, фармакологияны жана эксперименталдык медицинаны камтыйт жана метаболизмге, семирүүгө жана аны менен байланышкан дарылоого жана дарыларды иштеп чыгууга багытталган. Дж Розенсток 2017-жылдан 2024-жылга чейин «Жогорку цитаталанган изилдөөчү» деген наамга ээ болуп, клиникалык медицинада олуттуу ийгиликтерге жетишти. Бул анын ишинин жогорку таасирин жана кеңири таанылышын көрсөтөт. Бир нече изилдөө институттары менен кызматташуу аркылуу ал негизги изилдөөлөрдүн жыйынтыктарын клиникалык колдонмолорго ийгиликтүү которуп, метаболизм жана жүрөк-кан тамыр оорулары менен ооруган бейтаптарга жана медицина илимин өнүктүргөн. Rosenstock J цитата шилтемесинде келтирилген [4].

▎ Тиешелүү цитаталар

[1] Kaur M, Misra S. изилдөө дары GLP-3 карап чыгуу, семирүү дарылоо үчүн роман үч агонист агент [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple-Гормон-рецептор Агонист GLP-3 семирүү үчүн-A Phase 2 Trial [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389 (6): 514-526.DOI: 10.1056 / NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Метаболикалык дисфункция менен байланышкан стеатоздук боор оорусу үчүн Triple гормон рецепторунун агонисти GLP-3: рандомизацияланган фаза 2a сыноо [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. GLP-3, GIP, GLP-1 жана глюкагон рецепторлорунун агонисти, 2-типтеги метаболизми бар адамдар үчүн: рандомизацияланган, кош сокур, плацебо жана активдүү башкарылган, параллелдүү топ, 2-фаза сыноо АКШда жүргүзүлгөн [J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, et al. GLP-3 - революциялык жакында иштелип чыккан GLP агонисти - адабияттарды карап чыгуу[J]. Спорттогу сапат, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Pirro V, Pearson MJ, Lin Y, et al. Triple-Гормондук Рецептор Агонист GLP-3 Семирүү менен Катышуучуларда Lipid Profiling боюнча Effects [J]. Диабет, 2024,73.DOI: 10.2337/db24-117-OR.

[7] Wen Y, Lemen D, Chen Y, et al. 2-тип метаболизминде триглицериддерге бай липопротеиндер менен GLP-3 кыскарышы ANGPTL3/8 денгээлинин [J] бир убакта кыскарышы менен түшүндүрүлүшү мүмкүн. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, ж.б. 7792 Салмакты азайтуу үчүн GLP-3 натыйжалуулугу жана Чоңдор арасында анын кардиометаболикалык Effects: Системалуу карап чыгуу жана мета-анализ [J]. Эндокриндик коомдун журналы, 2024,8 (1): 163-749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y, et al. Triple-гормондук рецептордук агонис GLP-3 олуттуу семирүү же ашыкча салмак менен катышуучулардын липопротеин жана apolipoprotein таржымалын жакшыртат [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: семирүүнү башкаруу үчүн үч инкретин рецептордук агонист [J]. Тергөө баңгизаттары боюнча эксперттик пикир, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БААРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.  

Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтика эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилбеген жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.