|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ Estructura GLP-3
Font: PubChem |
Seqüència: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Fórmula molecular: 221CH 342N 46O68 Pes molecular: 4731 g/mol Número CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinònims: LY3437943 |
▎ Recerca GLP-3
Quins són els antecedents de recerca de GLP-3?
L'obesitat és un dels principals problemes de salut pública actual. L'obesitat pot provocar una varietat de problemes de salut, com el metabolisme tipus 2, malalties cardiovasculars, hipertensió, dislipèmia i malaltia hepàtica grasa no alcohòlica. Amb l'augment continu de la incidència de l'obesitat, hi ha una demanda creixent de noves teràpies que puguin controlar eficaçment el pes corporal i millorar l'estat de salut [1] . Tot i que les modificacions a l'estil de vida, com ara augmentar l'activitat física i reduir la ingesta d'aliments, són els mètodes principals per controlar el pes, el manteniment a llarg termini de la pèrdua de pes continua sent un repte per a molts adults afectats. El GLP-3 és un nou agonista del triple receptor que actua sobre el receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP-1R), el receptor del polipèptid insulinotròpic depenent de la glucosa (GIPR) i el receptor del glucagó (GCGR). Aquest mecanisme d'acció multireceptor li confereix avantatges únics en la pèrdua de pes. En comparació amb els fàrmacs per perdre pes que actuen sobre un sol receptor, el GLP-3 pot regular de manera més completa els processos metabòlics del cos [1] . GLP-3 aconsegueix la pèrdua de pes mitjançant la regulació de múltiples receptors hormonals. No només té un efecte significatiu de pèrdua de pes, sinó que també té efectes secundaris gastrointestinals relativament lleus. A més, en comparació amb altres fàrmacs nous per a la pèrdua de pes, el GLP-3, com a agonista del triple receptor, té un efecte de pèrdua de pes més potent i una gamma més àmplia de poblacions aplicables.
Quin és el mecanisme d'acció del GLP-3?
El mecanisme d'acció del GLP-3 prové principalment dels seus efectes agonistes sobre múltiples receptors. En primer lloc, el seu efecte agonista sobre el receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP-1R) augmenta la secreció d'insulina, inhibeix la secreció de glucagó, redueix els nivells de glucosa en sang i, al mateix temps, retarda el buidatge gàstric, augmenta la sacietat i redueix la ingesta d'aliments [2] . En segon lloc, el seu efecte agonístic sobre el receptor polipeptídic insulinotròpic depenent de la glucosa (GIPR) pot promoure la secreció d'insulina, millorar la utilització de la glucosa i tenir un impacte en el metabolisme dels greixos, inhibint la lipòlisi i afavorint la síntesi de greixos [2] . A més, tot i que l'efecte agonístic del GLP-3 sobre el receptor de glucagó (GCGR) acostuma a afavorir la glicogenòlisi i la gluconeogènesi al fetge, augmentant els nivells de glucosa en sang, sota l'acció del GLP-3, aquest efecte d'augment de la glucosa en sang es veu compensat pels efectes dels altres dos receptors. Al mateix temps, afavoreix la lipòlisi i redueix l'acumulació de greix [2] . Aquest mode d'acció multiobjectiu pot ser més eficaç per tractar l'obesitat que els agonistes d'un sol receptor.
En activar simultàniament aquests tres receptors, el GLP-3 pot exercir una varietat d'efectes reguladors metabòlics i produir efectes terapèutics sobre l'obesitat i malalties relacionades. Pel que fa a la regulació dels nivells de glucosa en sang, a causa de l'activació de GLP-1R i GIPR que promouen la secreció d'insulina i inhibint la secreció de glucagó, i l'activació de GCGR es compensa amb els efectes dels altres dos receptors, el GLP-3 pot regular eficaçment els nivells de glucosa en sang, la qual cosa és de gran importància per al tractament del metabolisme del tipus 2 [1, 2] . Pel que fa a la reducció de l'acumulació de greix, l'activació de GCGR afavoreix la lipòlisi i redueix l'acumulació de greix. Al mateix temps, l'activació de GLP-1R augmenta la sacietat i redueix la ingesta d'aliments, reduint encara més la síntesi de greixos [1, 2] . A més, el GLP-3 també té un efecte beneficiós sobre la malaltia del fetge gras no alcohòlic. Pot reduir el contingut de greix al fetge i millorar la funció hepàtica. Un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo va demostrar que el canvi relatiu mitjà del greix hepàtic en el grup de tractament GLP-3 a les 24 setmanes era significativament inferior al del grup placebo [3].
HbA1c, pes corporal, pressió arterial i lípids Les dades són mitjanes de mínims quadrats (amb barres d'error que mostren SE) del conjunt d'anàlisis d'eficàcia, tret que s'indiqui el contrari.
Font: PubMed [4]
Com regula exactament el GLP-3 el metabolisme de la glucosa després d'activar els tres receptors?
El GLP-3 regula la glucosa a la sang mitjançant múltiples mecanismes, com l'activació dels receptors GLP-1 i GIP, estimulant la secreció d'insulina, inhibint la secreció de glucagó, retardant el buidatge gàstric, regulant el metabolisme dels greixos i reduint els nivells d'ANGPTL3/8. Pel que fa a la regulació de la glucosa en sang, el GLP-3 actua sobre els receptors GLP-1 i GIP, afavorint la sensibilitat de les cèl·lules β pancreàtiques a la glucosa, sintetitzant i alliberant insulina, i després afavorint la captació i utilització de la glucosa pels teixits, aconseguint l'efecte de reduir la glucosa en sang [4, 5 , estudi de pacients amb efectes significatius de GLP-2]. reduint l'hemoglobina glicada (HbA1c), que es beneficia en gran mesura del seu paper en l'estimulació de la secreció d'insulina (Rosenstock J, 2023). Al mateix temps, l'activació del receptor GLP-1 pot inhibir la secreció de glucagó per part de les cèl·lules α pancreàtiques, evitant que la glucosa en sang sigui massa alta. En estudis clínics, s'ha observat que els nivells de glucagó dels pacients que utilitzen GLP-3 han disminuït, cosa que al seu torn ajuda a mantenir l'estabilitat de la glucosa en sang [4, 5] . L'activació dels receptors GLP-1 i GIP també pot retardar la velocitat de buidatge gàstric, alentir la digestió i l'absorció dels aliments i reduir el fort augment de la glucosa en sang postprandial. Els estudis han demostrat que el temps de buidatge gàstric dels pacients tractats amb GLP-3 s'allarga significativament després de menjar, reduint així el valor màxim de la glucosa en sang postprandial [4].
La regulació del metabolisme dels greixos per GLP-3 també afecta indirectament el metabolisme de la glucosa. Per exemple, en estudis de pacients obesos, s'ha trobat que el GLP-3 pot reduir els nivells de triglicèrids (TG), lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) i colesterol de lipoproteïnes de molt baixa densitat (VLDL) [2, 6] . Aquesta millora en el metabolisme dels lípids pot estar relacionada amb la millora de la sensibilitat a la insulina, contribuint així al control de la glucosa en sang. Concretament, després del tractament amb GLP-3, l'àcid 3-hidroxibutíric (3-HB) plasmàtic augmenta, acompanyat d'un augment de la 3-hidroxibutirilcarnitina (C 4OH), la proporció d'acetilcarnitina a carnitina lliure (C 2/ C 0) i acilcarnitina de cadena mitjana, cosa que indica una lipòlisi millorada i un augment de la dependència del teixit adipós.
El GLP-3 també pot reduir les dihidroceramides totals (DhCers), i aquest canvi s'associa amb una millor sensibilitat a la insulina, una esteatosi hepàtica reduïda i una inflamació sistèmica [6] . Al mateix temps, el GLP-3 també pot reduir la concentració del complex ANGPTL3/8 en el sèrum dels pacients amb metabolisme de tipus 2, regulant el metabolisme de la glucosa [7] . ANGPTL3/8 és l'inhibidor circulant més eficaç de la lipoproteïna lipasa (LPL), i el seu nivell sèric està directament relacionat amb el TG i el colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL-C). GLP-3 redueix el nivell d'ANGPTL3/8, que pot regular el metabolisme de la glucosa reduint les lipoproteïnes riques en triglicèrids [7] .
En quins aspectes el GLP-3 mostra els seus efectes?
Efecte significatiu de pèrdua de pes:
GLP-3 ha demostrat efectes significatius de pèrdua de pes en múltiples assaigs clínics. Per exemple, en un estudi clínic amb 338 adults [2] , els pacients tractats amb diferents dosis de GLP-3 van tenir una pèrdua de pes important a les 48 setmanes. Entre ells, els pacients del grup de dosis de 12 mg van tenir una pèrdua de pes del 24,2% i una alta proporció de pacients va aconseguir una pèrdua de pes en diferents graus. Per exemple, entre els pacients que van rebre dosis de 4 mg, 8 mg i 12 mg, el 92%, 100% i 100% dels pacients van perdre el 5% o més del seu pes corporal, respectivament. En un altre estudi [8] , dos assaigs controlats aleatoris que van incloure 353 pacients amb metabolisme tipus 2 van demostrar que, en comparació amb el placebo, el GLP-3 podria reduir significativament el pes corporal dels pacients en 11,89 kg i reduir l'hemoglobina glicada (HbA1C). A més, en un assaig de pacients adults obesos no diabètics, el GLP-3 va provocar una pèrdua de pes del 24,2% en pacients i el 83% dels pacients va perdre el 15% o més del seu pes corporal a les 48 setmanes. Aquests resultats indiquen que el GLP-3 té un gran potencial en la pèrdua de pes.
Tractament del metabolisme tipus 2 :
El GLP-3 també mostra un cert potencial en el tractament del metabolisme tipus 2. En alguns assaigs clínics, el GLP-3 ha demostrat una reducció de l'hemoglobina glicada (HbA1c) i una pèrdua de pes dependent de la dosi. Per exemple, en un estudi, en pacients amb metabolisme tipus 2, el GLP-3 va mostrar un efecte significatiu de control de la glucosa en sang, reduint l'hemoglobina glicada en un 1,64% en comparació amb el placebo [4, 8] . A més, en un assaig de fase 2 aleatoritzat, doble cec, placebo i control actiu de grups paral·lels, els models animals amb metabolisme tipus 2 van mostrar una reducció significativa dels nivells d'hemoglobina glicada i una pèrdua de pes depenent de la dosi després de rebre tractament amb GLP-3 [4] . Això es pot atribuir als efectes integrals del fàrmac sobre GLP-1, GCGR i GIPR, que milloren el metabolisme de la glucosa i l'equilibri energètic.
Millora dels factors de risc cardiovascular:
El GLP-3 no només pot reduir el pes corporal sinó que també pot millorar els factors de risc cardiovascular, com ara el perfil de lípids sèrics i els nivells d'hemoglobina glicada. Això indica una estreta connexió fisiopatològica entre l'obesitat i les malalties cardiovasculars, i el GLP-3 pot millorar la salut cardiovascular dels pacients obesos a través de múltiples vies. Per exemple, reduir els nivells de no-HDL-C, apoB i LDLP pot reduir el risc d'aterosclerosi; reduir els nivells d'hemoglobina glicada pot millorar el control de la glucosa en sang en pacients amb metabolisme, reduint així el risc de complicacions cardiovasculars [8-10] .
Tractament de la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD):
El GLP-3 és un pèptid nou agonista de triple receptor que s'adreça al receptor del glucagó (GCGR), al receptor polipeptídic insulinotròpic depenent de la glucosa (GIPR) i al receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP-1R). Els estudis han demostrat que el GLP-3 té potencial en el tractament de la malaltia del fetge gras no alcohòlic. En un estudi, es va realitzar un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo de 48 setmanes de durada en participants amb malaltia hepàtica grassa associada a disfunció metabòlica i un contingut de greix hepàtic ≥10%. Els resultats van mostrar que a les 24 setmanes, els canvis mitjans en el greix hepàtic respecte a la línia de base en els participants tractats amb diferents dosis de GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg i 12mg) eren -42,9%, -57,0%, -81,4% i -82,4%, respectivament, mentre que el grup placebo era +3.03 % . Això indica que el GLP-3 pot tenir un efecte terapèutic important sobre la malaltia del fetge gras no alcohòlic.
En conclusió, com a nou agonista del triple receptor, el GLP-3 mostra un gran potencial en el tractament de l'obesitat i malalties relacionades. Pot activar el receptor de glucagó, el receptor del polipèptid insulinotròpic depenent de la glucosa i el receptor del pèptid-1 semblant al glucagó, regulant de manera integral el metabolisme del cos des de múltiples dimensions, millorant el control de la glucosa en sang, reduint el pes corporal i regulant el metabolisme dels lípids. L'aparició del GLP-3 aporta noves opcions de tractament per als pacients amb obesitat, metabolisme tipus 2 i altres malalties. S'espera que superi les limitacions dels fàrmacs tradicionals agonistes d'un sol receptor, proporcioni una arma més poderosa per resoldre els problemes cada cop més greus de l'obesitat i les malalties metabòliques, promogui el desenvolupament dels camps mèdics relacionats, millori la qualitat de vida dels pacients i redueixi la càrrega mèdica social.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Rosenstock J és un erudit molt influent en l'àmbit mèdic, que col·labora estretament amb institucions com la University of Texas Southwestern Medical Center i la University of Texas Dallas. També realitza investigacions en centres com el Canadian VIGOR Center i Veloc Clin Res Ctr Med City. La seva recerca abasta l'endocrinologia i el metabolisme, el sistema cardiovascular i la cardiologia, la farmacologia i la medicina experimental, amb un enfocament en el metabolisme, l'obesitat i els tractaments relacionats i el desenvolupament de fàrmacs. J Rosenstock ha aconseguit un èxit significatiu en medicina clínica, sent nomenat investigador altament citat del 2017 al 2024. Això posa de manifest l'alt impacte i l'ampli reconeixement del seu treball. Mitjançant la col·laboració amb múltiples institucions de recerca, ha traduït amb èxit els resultats de la investigació bàsica en aplicacions clíniques, beneficiant pacients amb malalties metabòliques i cardiovasculars i avançant en la ciència mèdica. Rosenstock J apareix a la referència de la citació [4].
